DESCRIPCION

El ticagrelor es un fármaco que pertenece a la clase química de la ciclopentiltriazolopirimidinas (CPTP), que es un antagonista selectivo de los receptores del adenosín difosfato (ADP) y actúa como inhibidor de la activación y agregación plaquetarias. Se utiliza en la prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con Síndromes Coronarios Agudos

Mecanismo de acción: el ticagrelor y su metabolito más importante actúan sobre el receptor P2Y del ADP que puede prevenir la transducción de señales y la activación y agregación de las plaquetas mediada por ADP. El ticagrelor es activo por vía oral y se une de forma reversible al receptor P2Y

Farmacocinética: El ticagrelor presenta una farmacocinética lineal y la exposición a ticagrelor y a su metabolito activo es aproximadamente proporcional a la dosis hasta 1.260 mg. Después de una dosis oral, el ticagrelor se absorbe rápidamente, consiguiéndose las máximas concentraciones plasmáticas en unas 1,5 horas. La formación del principal metabolito activo del ticagrelor también es rápida, alcanzándose las máximas concentraciones en unas 2.5 horas. Cuando se administra en ayunas una dosis de 90 mg, las Cmax son de 529 ng/ml y el área bajo la curva (AUC) de 3.451 ng*h/ml. Las ratios entre el ticagrelor y su metabolito activo son de 0,28 para la C máx y 0,42 para el AUC.

La biodisponibilidad absoluta media del ticagrelor es del 36%. La ingestión de una comida rica en grasas aumentó en un 21% el AUC del ticagrelor y redujo en un 22% la Cmáx del metabolito activo pero no tuvo efecto alguno en la C
máx del ticagrelor ni en el AUC del metabolito activo. El ticagrelor así como su metabolito activo son sustratos de la P-gp.

El volumen de distribución en estado de equilibrio del ticagrelor es de 87,5 l. El ticagrelor y el metabolito activo se unen extensamente las proteínas plasmáticas humanas (> 99,0%).

La CYP3A4 es el principal enzima responsable del metabolismo del ticagrelor y de la formación del metabolito activo, y sus interacciones con otros sustratos del CYP3A van desde la activación hasta la inhibición. La exposición sistémica al metabolito activo es aproximadamente un 30-40% de la obtenida con ticagrelor.

La principal vía de eliminación del ticagrelor es por metabolismo hepático. Cuando se administra ticagrelor marcado con carbono-14, la recuperación media de la radiactividad es de aproximadamente el 84% (57,8% en las heces, 26,5% en orina). La recuperación de ticagrelor y del metabolito activo en la orina es inferior al 1% de la dosis. La principal vía de eliminación del metabolito activo probablemente sea por secreción biliar. La semi-vida de eliminación es de unas 7 horas para ticagrelor y de 8,5 horas para el metabolito activo.

Toxicidad: El ticagrelor no fue carcinogénico en el ratón con dosis de hasta 250 mg/kg/día o en las ratas macho a dosis de hasta 120 mg/ kg/día. En las en ratas hembra se detectaron carcinomas y adenocarcinomas uterinos y adenomas hepatocelulares con las dosis de 180 mg/kg/día mientras que las dosis de 60 mg/kg/día ( equivalente a 8 veces la dosis máxima humana recomendada) no tuvo ningún efecto carcinogénico en las ratas hembras. Las dosis de 300 mg/kg/día ocasionaron efectos adversos en las crías, incluyendo lóbulos hepáticos supernumerarios, osificación incompleta del esternón, y articulación de la pelvis desplazada. En las conejas tratadas con 63 mg/kg durante el período de organogénesis los fetos mostraron un desarrollo incompleto de la vesícula biliar y osificación incompleta del pubis y esternón.

Ticagrelor no mostró genotoxicidad en las pruebas en el ensayo de mutagenicidad bacteriana, ensayo de linfoma de ratón Ames y la prueba de micronúcleo de rata. El metabolito activo O-desmetilado no demostró genotoxicidad en el ensayo de Ames y el ensayo de linfoma de ratón.

Ticagrelor no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad masculina a dosis de hasta 180 mg/kg/ día o en la fertilidad femenina a dosis de hasta 200 mg/kg/día. Las dosis > 10 mg/kg/día, administradas a las ratas hembras causaron un aumento de la incidencia de duración irregulares ciclos del estro.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Prevención de acontecimientos aterotrombóticos en pacientes adultos con síndromes coronarios agudos

Administración oral:

• Adultos: el tratamiento con ticagrelor debe iniciarse con una única dosis de carga de 180 mg (dos comprimidos de
  90 mg), para continuar con 90 mg dos veces al día. Los pacientes tratados con ticagrelor deben tomar también ácido acetil-salicilico (AAS) diariamente, a menos que esté expresamente contraindicado. La dosis de mantenimiento de AAS es de 75-150 mg. Se recomienda continuar con el tratamiento hasta 12 meses a menos que la interrupción del ticagrelor esté clínicamente indicada.
  En los pacientes con síndrome coronario agudo (angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST o infarto de miocardio con elevación del segmento ST, incluidos los pacientes controlados con tratamiento médico y los
  sometidos a una intervención coronaria percutánea o a un injerto de derivación de arteria coronaria) , la interrupción prematura de cualquier antiagregante plaquetario, incluyendo Brilique, puede aumentar el riesgo de muerte cardiovascular o infarto de miocardio debido a la enfermedad subyacente del paciente. Por lo tanto, debe evitarse la interrupción prematura del tratamiento.

Deben evitarse también faltas en el tratamiento. El paciente que se olvide de tomar una dosis de Brilique,
debe tomar sólo un comprimido de 90 mg (su siguiente dosis) a su hora habitual.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ticagrelor está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación. También está contraindicado en casos de hemorragia patológica activa, historial de hemorragia intracraneal o insuficiencia hepática moderada a grave.

La administración concomitante de ticagrelor con inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir y atazanavir) está contraindicada, debido a que la co-administración puede llevar a un aumento considerable en la exposición a ticagrelor.

El ticagrelor se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos sobre el uso de ticagrelor en mujeres embarazadas o son limitados. Los estudios realizados en animales han mostrado una cierta toxicidad para la reproducción. Las mujeres en edad fértil deben tomar métodos anticonceptivos adecuados para evitar el embarazo con ticagrelor.

El ticagrelor y su metabolito activo se excreta en la leche de los animales de laboratorio. Como no se puede excluir el riesgo para neonatos/lactantes se debe decidirse si interrumpir la lactancia o interrumpir del tratamiento con ticagrelor, teniendo en consideración el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la mujer.

INTERACCIONES

El ticagrelor es predominantemente metabolizado por la isoenzima CYP3A4 y en menor medida por la CYP3A5. Por lo tanto, los inhibidores potentes del CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, claritromicina, nefazodona, ritonavir, saquinavir, nelfinavir, indinavir, atazanavir y telitromicina) aumentan el aclaramiento del fármaco y pueden aumentar su toxicidad o sus efectos secundarios. Por el contrario los potentes inductores de CYP3A (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina y fenobarbital) al aumentar el metabolismo del ticagrelor pueden reducir su eficacia.

El uso del ticagrelor con dosis de mantenimiento superiores a 100 mg de aspirina reduce su eficacia.

El ticagrelor es un inhibidor de CYP3A4/5 y el transportador de la P-glicoproteína. Los fármacos que se metabolizan por esta vía (p.ej. simvastatina y lovastatina) originan concentraciones séricas más elevadas

Debido a la inhibición del transportador de la glicoproteína P, los niveles de digoxina deben monitorizarse al inicio de cualquier cambio en la terapia. La administración concomitante de ticargrelor aumentó la Cmáx de la digoxina en un 75% y el AUC en un 28%. Los niveles mínimos medios de digoxina aumentaron aproximadamente un 30% con la
administración concomitante de ticagrelor con algunos aumentos máximos individuales de 2 veces.

El ticagrelor puede administrarse con heparina no fraccionada o de bajo peso molecular, inhibidores de la glicoproteína IIb IIIa, inhibidores de la bomba de protones, bloqueadores beta, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y los bloqueadores de los receptores de angiotensina.

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad del ticagrelor en pacientes con síndrome coronario agudo ha sido evaluada en un único estudio pivotal de fase 3 que incluyó 18.624, en el que se comparó a pacientes tratados con ticagrelor (dosis de carga de 180 mg seguida de 90 mg dos veces al día como dosis de mantenimiento) frente a pacientes tratados con clopidogrel (dosis de carga de 300-600 mg seguida de 75 mg una vez al día como dosis de mantenimiento) en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) y con otros tratamientos convencionales.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia durante el tratamiento con ticagrelor fueron disnea, contusión y epistaxis, y estos acontecimientos ocurrieron con unas tasas más altas que en el grupo que recibió tratamiento con clopidogrel.

PRESENTACION

BRILIQUE, comp 90 mg ASTRA-ZENECA

BRILINTA. comp. 90 mg

REFERENCIAS

• Goel D. Ticagrelor: The first approved reversible oral antiplatelet agent.Int J Appl Basic Med Res. 2013 Jan;3(1):19-21.
  Juneja S, Gupta K, Kaushal S. Ticagrelor: An emerging oral antiplatelet agent.J Pharmacol Pharmacother. 2013 Jan;4(1):78-80
• Davis EM, Knezevich JT, Teply RM. Advances in antiplatelet technologies to improve cardiovascular disease morbidity and mortality: a review of ticagrelor.Clin Pharmacol. 2013 Apr 19;5:67-83.
• Fuller R, Chavez B. Ticagrelor (brilinta), an antiplatelet drug for acute coronary syndrome. P T. 2012 Oct;37(10):562-8.
• Husted S, James S, Becker RC, Horrow J, Katus H, Storey RF, Cannon CP, Heras M, Lopes RD, Morais J, Mahaffey KW, Bach RG, Wojdyla D, Wallentin L; PLATO study group.Ticagrelor versus clopidogrel in elderly patients with acute coronary syndromes: a substudy from the prospective randomized PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012 Sep 1;5(5):680-8.
• James SK, Storey RF, Khurmi NS, Husted S, Keltai M, Mahaffey KW, Maya J, Morais J, Lopes RD, Nicolau JC, Pais P, Raev D, Lopez-Sendon JL, Stevens SR, Becker RC; PLATO Study Group.Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and a history of stroke or transient ischemic attack. Circulation. 2012 Jun 12;125(23):2914-21
• Nawarskas JJ, Snowden SS. Critical appraisal of ticagrelor in the management of acute coronary syndrome. Ther Clin Risk Manag. 2011;7:473-88
• Ji X, Hou M. Novel agents for anti-platelet therapy.J Hematol Oncol. 2011 Nov 4;4:44. doi: 10.1186/1756-8722-4-44. Review.
• Kirkby NS, Leadbeater PD, Chan MV, Nylander S, Mitchell JA, Warner TD. Antiplatelet effects of aspirin vary with level of P2Y12 receptor blockade supplied by either ticagrelor or prasugrel. J Thromb Haemost. 2011 Oct;9(10):2103-5.
• James SK, Roe MT, Cannon CP, Cornel JH, Horrow J, Husted S, Katus H, Morais J, Steg PG, Storey RF, Stevens S, Wallentin L, Harrington RA; PLATO Study Group. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non-invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. BMJ. 2011 Jun 17;342:d3527. doi: 10.1136/bmj.d3527.
• Berger JS, Katona BG, Jones WS, Patel MR, Norgren L, Baumgartner I, Blomster J, Mahaffey KW, Held P, Millegård M, Heizer G, Reist C, Fowkes FG, Hiatt WR. Design and rationale for the Effects of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients with Peripheral Artery Disease (EUCLID) trial. Am Heart J . 2016 May;175:86-93.