DESCRIPCION

El tazaroteno es un profármaco retinoide que se convierte en su forma activa, el ácido carboxílico ("ácido tazaroténico") derivado del tazaroteno por desesterificación rápida. Este se une a los tres miembros del receptor de ácido retinoico de la familia (RAR) RARa, RARb, y RARg, pero muestra una selectividad relativa hacia los RARa y RARb, pudiendo modificar la expresión génica. La importancia clínica de estos hallazgos es desconocida.

Mecanismo de acción: El mecanismo de acción por el cual el tazaroteno mejora las arrugas finas, las manchas faciales por hipo e hiperpigmentación y los lentigos faciales benignos es desconocido. El estudio histológico de sujetos con piel con arrugas finas y hiperpigmentación moteada pero por lo demás normal en los que se aplicó durante 24 semanas la crema de tazaroteno al 0,1% mostró que la crema estaba asociada con una proporción significativamente mayor de pacientes con un aumento en el número de capas de células granulares y en el edema epidérmico. La importancia clínica de estos cambios es desconocida.

Farmacocinética: Después de la aplicación tópica, el tazaroteno sufre una hidrólisis mediada por una esterasa para formar su metabolito ácido activo, el ácido tazaroténico. Prácticamente no se puede detectar en el plasma el fármaco sin alterar.

El acido tazaroténico se une extensamente a las proteínas plasmáticas (> 99%). Tanto el ácido tazaroténico como su precursor se metabolizan a sulfóxidos, sulfonas, y otros metabolitos polares que son eliminados a través de las vías urinarias y fecales. La semi-vida media del ácido tazaroténico es de aproximadamente 18 horas.

Cuando se aplica el tazaroteno al 0.1% en la cara o en el 15% de la superficie corporal durante 4 semanas, las concentraciones plasmáticas máximas se obtienen el día 15 con unos valores de 0,236 ± 0,255 ng/mL de ácido tazaroténico.

Las concentraciones de ácido tazaroténico medias en plasma después del tratamiento tópico con crema de tazaroteno al 0,1% durante 52 semanas oscilaron entre 0.092 ± 0.073 ng/ml y 0.127 ± 0.142 ng/ml. La disponibilidad sistémica de ácido tazaroténico fue mínima y se mantuvo estable después de la aplicación una vez al día de crema de tazaroteno al 0,1% en la cara de los pacientes.

Toxicidad: administrado por vía tópica durante 6 días de gestación en dosis de 17 mg a 0,25 mg/kg/día el tarazoteno ocasionó la reducción de peso corporal y de la osificación del esqueleto de los fetos de las ratas. En los conejos que recibieron dosis tópicas de 0,25 mg/kg/día de tazaroteno día durante 6 días de gestación se observaron incidencias individuales de malformaciones similares a las que producen otros retinoides, incluyendo espina bífida, hidrocefalia, y anomalías del corazón. La exposición sistémica a ácido tazaroténico con dosis tópicas de 0,25 mg/kg/día de tazaroteno en una formulación de gel en ratas y conejos representada 2,4 y 26 veces, respectivamente, la máxima AUC0-24h en los pacientes tratados con 2 mg/cm ² de crema de tazaroteno al 0,1% sobre el 15% de superficie corporal en el tratamiento de las arrugas finas y la hiperpigmentación moteada.

Al igual que con otros retinoides, cuando tazaroteno se administra por vía oral a los animales de experimentación, produces en el desarrollo en ratas y en conejos.

En un estudio del efecto de tazaroteno oral sobre la fertilidad y el desarrollo embrionario temprano en ratas, se observó disminución del número de sitios de implantación, disminución del tamaño de la camada, disminución del número de fetos vivos, y disminución del peso corporal fetal, todos ellos clásicos efectos de los retinoides, sobre el desarrollo cuando se administraron a ratas hembras 2 mg/kg/ día a partir de 15 días antes del apareamiento hasta el día 7 de la gestación.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Agente coadyuvante para su uso en la mitigación de arrugas finas y manchas faciales de hiper e hipopigmentación y lentigos faciales benignos:

Administración tópica:

• Adultos: aplicar una cantidad pequeña una vez al día al acostarse para cubrir ligeramente la cara entera incluyendo los párpados.

  Las cremas hidratantes faciales pueden ser utilizadas tan frecuentemente como se desee. Si cualquier maquillaje está presente, debe ser removido antes de aplicar la crema de tazaroteno al 0,1% a la cara. Si la cara se lava o se toma un baño o una ducha antes de la aplicación, la piel debe estar seca antes de aplicar la crema. Si se utilizan emolientes o humectantes, que pueden ser aplicados antes o después de la aplicación de la crema de tazaroteno asegurar que la primera crema o loción ha absorbido en la piel y se ha secado por completo. La frecuencia de aplicación debe ser supervisada de cerca por la observación cuidadosa de la respuesta terapéutica clínica y la tolerancia de la piel. La duración de los efectos de la mitigación en las arrugas finas faciales, manchas y lentigos faciales benignos después de la interrupción de la crema de tazaroteno 0.1% no se ha determinada.

El tazaroteno crema al 0.1% no tiene un efecto mitigador en los signos significativos de la exposición solar crónica, como las arrugas gruesas o profundas, la aspereza táctil, telangiectasia, laxitud de la piel, queratinocítico atipia, melanocíticos atipia o elastosis dérmica.

El tazaroteno al 0,1% debe utilizarse bajo supervisión médica. Debe evitarse la luz solar y utilizar filtros solares eficaces (SPF mínimo de 15) y ropa protectora.

No se han establecido la seguridad y eficacia del tazaroteno 0,1% para la prevención o el tratamiento de las queratosis actínicas, las neoplasias, la piel o lentigo maligno. Tampoco se han establecido la seguridad y la eficacia de la utilización del tazaroteno 0,1% diario durante más de 52 semanas

Tratamiento tópico de la psoriasis en placas de leve a moderada, que afectan hasta un 10% de la superficie corporal.

Administración tópica (gel acuoso)

• Adultos: se han utilizado geles acuosos tópìcos al 0.05% y 0.1%. una aplicación diaria durante 12 a 24 semanas

Tratamiento del acné vulgaris:

Administración tópica:

• Adultos; se han utilizado geles acuosos de tarazoteno al 0,05% y 0,01% frente a placebo. Los resultados mostraron una reducción en el número de comedones del 47% para la concentración del 0,05, del28% para la concentración del 0,01 y del 19% para el placebo.Otro estudio similar trató 446 pacientes con tazaroteno gel al 0,1 y 0,05 comparando con placebo una vez al día. La mayor eficacia se encontró en la concentración más alta (0,1%).

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La aplicación puede causar una irritación excesiva en la piel de ciertos individuos sensibles. En los casos en que ha sido necesario interrumpir temporalmente el tratamiento, o la dosificación se haya reducido a un intervalo que el paciente puede tolerar, la terapia se puede reanudar, o la frecuencia de aplicación se puede aumentar. La frecuencia de aplicación debe ser supervisada de cerca por la observación cuidadosa de la respuesta terapéutica clínica y de la tolerancia de la piel.

Los retinoides no deben usarse en la piel eczematosa, ya que pueden causar irritación severa. Debido a la susceptibilidad puede ser mayor, la exposición a la luz solar (incluyendo las lámparas solares) debe evitarse a menos que se considere médicamente necesaria, y en tales casos, la exposición debe reducirse al mínimo. Los pacientes deben ser advertidos para que usen protectores solares (mínimo SPF 15) y ropa de protección cuando utilicen el tazaroteno. Los pacientes con quemaduras deben ser advertidos de no utilizar el tazaroteno) hasta que estén completamente recuperados.

El tazaroteno se debe administrar con precaución en pacientes también tratados con medicamentos que se sabe que son fotosensibilizantes (por ejemplo, tiazidas, tetraciclinas, fluoroquinolonas, fenotiacinas, sulfonamidas) debido a una mayor posibilidad de fotosensibilidad aumentada.

Algunas personas pueden experimentar prurito excesivo, ardor, enrojecimiento o descamación. Si se producen estos efectos, la medicación o bien debe interrumpirse hasta que se restablezca la integridad de la piel, o la dosificación se debe reducir a un intervalo que el paciente puede tolerar. Sin embargo, no se ha establecido la eficacia en la reducción de la frecuencia de aplicación. Los fenómenos meteorológicos extremos, tales como el viento o el frío, pueden causar más irritación a los pacientes que usan el tazaroteno.

Algunas lesiones pigmentadas faciales pueden no ser lentigos, sino más bien lentigos malignos, un tipo de melanoma. Las lesiones pigmentadas faciales de interés deben ser evaluados cuidadosamente por un dermatólogo calificado. Los lentigos malignos no deben ser tratados con tazaroteno.

La exposición sistémica al ácido tazaroténico depende de la extensión de la superficie corporal tratada. En los pacientes tratados tópicamente sobre una suficiente área de superficie corporal, la exposición podría ser en el mismo orden de magnitud que en estos animales tratados oralmente. Como cualquier retinoide, el tazaroteno es una sustancia teratogénica, y no se sabe qué nivel de exposición se requiere para la teratogenicidad en los seres humanos.

El tarazoteno se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidos del riesgo potencial y el uso de medidas anticonceptivas adecuadas cuando se use crema de tazaroteno. Debe considerarse la posibilidad de que una mujer de edad fértil está embarazada en el momento de iniciar el tratamiento. La exposición sistémica al ácido tazaroténico depende de la extensión de la superficie corporal tratada. En los pacientes tratados tópicamente sobre un área de superficie corporal suficiente, la exposición podría ser del mismo orden de magnitud que en los animales tratados oralmente. Como todos los retinoides, el tazaroteno es una sustancia teratogénica, y no se sabe qué nivel de exposición se requiere para la teratogenicidad en los seres humanos.

INTERACCIONES

Se debe evitar el uso concomitante de tarazoteno com medicamentos dermatológicos y cosméticos que tienen un fuerte efecto desecante sobre la piel. También es recomendable dejar "descansar" piel de un paciente hasta que los efectos de tales preparaciones desaparezcan antes de usar tazaroteno.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los ensayos clínicos con tazaroteno 0,1% en el tratamiento de las arrugas finas faciales, manchas hipo e hiperpigmentación y lentigos faciales benignos se limitaron a la piel. Las que se produjeron en > 10%, de los pacientes incluyen: descamación, eritema, quemazón y piel seca.

Las reacciones adversas observada en > 1% y < 10% fueron: irritación de la piel, prurito, dermatitis de contacto irritante, escozor, acné, erupción o queilitis.

PRESENTACION

ZORAC (0,05 y 0,1% gel 15 y 60 g.)

REFERENCIAS

• Tzaneva S, Seeber A, Hönigsmann H, Tanew A. A comparison of psoralen plus ultraviolet A (PUVA) monotherapy, tacalcitol plus PUVA and tazarotene plus PUVA in patients with chronic plaque-type psoriasis. British Journal of Dermatology, Oct2002, Vol. 147 Issue 4, p748-754 (ref.1)
• Kaidbey K. Kopper SC, Sefton J, Gibson JR.A pilot study to determine the effect of tazarotene gel 0.1% on steroid-induced epidermal atrophy. International Journal of Dermatology, Jul2001, Vol. 40 Issue 7, p468-72 (ref.
• Schiener R, Behrens-Williams SC, Pillekamp H, Kaskel P, Peter, RU, Kerscher M.Calcipotriol vs. tazarotene as combination therapy with narrowband ultraviolet B (311 nm): efficacy in patients with severe psoriasis. British Journal of Dermatology, Dec2000, Vol. 143 Issue 6, p1275-79 (ref.3)
• Tang-Liu DS, Matsumoto, RM, Usansky JI.Clinical Pharmacokinetics and Drug Metabolism of Tazarotene: A Novel Topical Treatment for Acne and Psoriasis. Clinical Pharmacokinetics, 1999, Vol. 37 Issue 4, p273- 89 (ref.4)
• Peris K, Ferrari A, Fargnoli MC, Piccolo, D, Cimenti S. Dermoscopic Monitoring of Tazarotene Treatment of Superficial Basal Cell Carcinoma. By: Dermatologic Surgery, (2005), Vol. 31 Issue 2, p217-222 (ref.5)
• Weinstein GD. Tazarotene gel: efficacy and safety in plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 1997;37:S33-S8.
• Krueger GG, Drake LA, Elias PM, Lowe NJ, Guzzo C, Weinstein GD y cols. The safety and efficacy of tazarotene gel,
  a topical acetylenic retinoid in the treatment of psoriasis.Arch Dermatol 1998;134:57-60.
• Sefton J, Lew-Kaya DA, Mierzwa M. Tazarotene 0.1% gelplus corticosteroid cream in the treatment of plaque pso-
  riasis. JEADV 1997;9(Supp. 1):S124.
• Marks R. Early clinical development of tazarotene. Br JDermatol 1996;135(Suppl. 49):26-31.
• McClelland PB. New treatment options for psoriasis. Dermatol Nurs 1997;9:295-304.
• Greaves MW, Weinstein GD. Psoriasis Treatment. New Engl J Med 1995;332:581-8.
• .Shalita A, Chalker D, Griffith R: Double blind study ofAGN 190168, a new retinoid gel, in the topical treatment
  of acne vulgaris. J Invest Dermatol 1993;100:542