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DESCRIPCION
El trióxido
de arsénico es un derivado inorgánico de arsénico
identificado en una medicina china tradicional utilizada contra la eucemia,
que una vez formulado adecuadamente ha mostrado ser eficaz en el tratamiento
de la leucemia promielocítica aguda. El trióxido de arsénico
se utiliza en infusión intravenosa formulado en una solución
conteniendo 10 mg/10 ml.
Mecanismo
de acción: aunque el mecanismo por el cual el trióxido
de arsénico destruye selectivamente las células promielocíticas
no es conocido por completo, se han identificado al menos cuatro mecanismos:
inducción de la apoptosis, degradación de una proteína
anormal que bloquea la maduración mieloide en el estadio de promielocito
y inhibición de la transcripción de la misma, acción
antiproliferativa a través de la interrupción del ciclo
celular en las fases G1 o G2M y de la inhibición de la telomerasa
y finalmente, alterando las condiciones medioambientales, inhibiendo factores
de crecimiento como el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF).
Farmacocinética:
después de su administración oral en el hombre, aproximadamente
el 90% de la dosis es absorbida rápidamente por el tracto digestivo.
La administración en infusión intravenosa de 10 mg a lo
largo de 4 horas durante varios días, ocasionó unas concentraciones
plasmáticas máximas de 5.54-7.3 mmol/l
(0.40 - 0.54 mg/ml) con una semi-vida de la
fase a de 0.89 + 0.29 horas y una semi-vida
de la fase b de 12.13 + 3.31 h . En
algunos de estos sujetos, se determinaron nuevamente las concentraciones
plasmáticas al cabo de 30 días de tratamiento, obteniéndose
unos resultados similares que sugieren que no hay acumulación.
Aunque los niveles de arsénico en las uñas y cabellos aumentaron
gradualmente, se mantuvieron por debajo de los 3 mg/g
que se consideran dentro de la normalidad. Además, después
de la interrupción del tratamiento, estos niveles fueron disminuyendo
lentamente.
El arsénico
se distribuye rápidamente alcanzándose las máximas
concentraciones en el hígado, bazo y riñones. En los animales
de laboratorio, el arsénico atraviesa la barrera placentaria después
de su administración oral o i.v. distribuyéndose en los
fetos a término de la misma manera que en los animales adultos.
El arsénico
trivalente es metabolizado por metilación a ácido metilarsónico
que es, a su vez metilado a ácido cacodílico (dimetilarsónico).
Esta metilación, que se lleva a cabo mediante metiltransferasas,
tiene lugar preferentemente en el hígado, pero también en
la sangre y en los riñones.
La eliminación
de los compuestos arsénicos ha sido estudiado en los animales de
laboratorio, pero no en el hombre. La mayor parte del arsénico
es eliminado en la orina en forma metilada, siendo la eliminación
fecal < 10%.
No se conocen
los efectos de la disfunción renal o hepática sobre el metabolismo
y eliminación del trióxido de arsénico, ni se ha
estudiado su farmacocinética según el género, la
edad o la raza.
Toxicidad:
No se han realizado estudios de carcinogénesis con el trióxido
de arsénico intravenoso. Sin embargo, se sabe que este compuesto
es un carcinógeno humano.
INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
 El
trióxido de arsénico está indicado para la inducción
de la remisión y para la consolidación de la misma en pacientes
con leucemia promielocítica aguda que sea refractarios a la quimioterapia
con retinoides y antraciclinas o hayan recaído después de
la misma. También está indicado en el tratamiento de la
leucemia promielocítica aguda caracterizada por la presencia de
una translocación t(15;17) o por la expresión del gen fusionado
PML/RARa..
Se desconoce
la eficacia del trióxido de arsénico en otros subtipos de
la leucemia mieloide aguda.
Administración intravenosa:
- Adultos: el trióxido
de arsénico (10 mg/10 ml) debe ser diluído con 100 a 250
ml de dextrosa al 5% o suero salino 0.9%. La solución resultante
se debe administrar por infusión i.v. a lo largo de 1-2 horas que
pueden ser aumentadas hasta 4 horas si se observan respuestas vasomotoras.
No es necesario el posicionamiento de un catéter venoso central.
- Tratamiento
de inducción: se recomienda la administración de 0.15
mg/kg/día hasta la normalización de la médula ósea.
No se deben sobrepasar las 60 dosis durante este período de inducción
- Tratamiento
de consolidación: este tratamiento se debe iniciar a las 3-6
semanas después del tratamiento de inducción. El fármaco
se administra por infusión i.v. en dosis de 0.15 mg/kg/dia (hasta
25 dosis en un plazo de 5 semanas)
Existen
datos limitados sobre el uso pediátrico del trióxido de
arsénico. De los 5 casos de pacientes de edad inferior a 18 años
tratados con la dosis recomendada de 0.15 mg/kg/día, tres obtuvieron
una respuesta completa.
Se desconocen
la eficacia y la efectividad del trióxido de arsenico en pacientes
con disfunciones hepática o renal. Se recomienda precaución
en los pacientes con disfunción renal debido a que la principal
vía de eliminación del fármaco es la renal.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
Algunos pacientes con leucemia promielocítica aguda tratados con
trióxido de arsénico pueden experimentar el síndrome
de diferenciación de la APL (también llamado síndrome
RA-APL - ácido retinoico-leucemia promielocítica aguda -
) caracterizado por fiebre, disnea, aumento de peso, infiltrados pulmonares
y efusiones pericardíacas o pleurales con o sin leucocitosis. Este
síndrome puede ser fatal. En el caso de aparición de síntomas
sospechosos que puedan sugerir este síndrome, se deben administrar
grandes dosis de corticoides (dexametasona 10 mg i.v. dos veces al día)
continuando este tratamiento por los menos 3 días después
de que hayan desaparecido los síntomas.
El trióxido de arsénico puede ocasionar una prolongación
del intervalo QT y un bloqueo atrioventricular total. La prolongación
del QT puede ocasionar torsades de pointes con arritmia ventricular que
puede ser fatal. El riesgo de torsades de pointes es mayor en pacientes
tratados con otros fármacos que prolongan el intervalo QT, en pacientes
con insuficiencia cardíaca y en presencia de condiciones que resultan
en hipokaliemia o hipomagnesemia. Antes de iniciar un tratamiento, se
recomienda la realización de un electrocardiograma de 12 derivaciones
así como la determinación de los electrolitos séricos
(potasio, calcio y magnesio) y de la creatinina. Cualquier anormalidad
en alguno de estos parámetros debe ser corregida y, si el paciente
está tratado con algún fármaco susceptible de prolongar
el intervalo QT (p.ej. la tioridazina), este debe ser discontinuado. Si
el QT fuese > 500 mseg. se tomarán medidas correctivas debiendose
realizar una reevaluación elecrocardiográfica al paciente
antes de iniciar un tratamiento con trióxido de arsénico.
En casos de síncope o arritmia, el paciente debe ser inmediatamente
hospitalizado para la determinación de los electrolitos, discontinuándose
las infusiones de trióxido de arsénico hasta que el QT se
encuentre por debajo de los 460 mseg. No se conocen los efectos de la
infusión de As2O3
sobre el intervalo QT.
El trióxido
de arsénico está contraindicado en pacientes qua hayan mostrado
hipersensibilidad del arsénico
Este fármaco
debe ser administrado bajo la supervisión de un médico experimentado
en el tratamiento de pacientes con leucemia aguda.
El tratamiento
con trióxido de arsénico ha sido asociado a hiperleucocitosis
(> 10 x 103 mg/ml) en el 50% de los pacientes. No
existe una relación entre los recuentos basales de leucocitos y
la leucocitosis o el pico de leucocitos. Durante la fase de consolidación,
los recuentos de leucocitos no fueron tan altas como durante la fase de
inducción. No es necesaria quimioterapia para corregir esta anormalidad.
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