TENECTEPLASA

DESCRIPCION

La tenecteplasa es un activador del plasminógeno tisular (tPA) producido por tecnología de ADN recombinante utilizando una línea celular establecida de mamífero (células ováricas de hámster chino). La tenecteplasa es una glicoproteína de 527 aminoácidos desarrollada por la introducción de las siguientes modificaciones en el ADN complementario (ADNc) del tPA humano natural: una sustitución de treonina 103 con asparagina y sustitución de asparagina 117 con glutamina, ambas dentro del dominio kringle, y una sustitución tetra-alanina en los aminoácidos 296-299 en el dominio de la proteasa. El cultivo celular se lleva a cabo en un medio nutriente que contiene el antibiótico gentamicina (65 mg / L). Sin embargo, la presencia del antibiótico no es detectable en el producto final (límite de detección es de 0,67 g / vial). La tenecteplasa se utiliza como trombolíco para reducir la mortalidad en el infarto agudo del miocardio.

Mecanismo de acción: la tenecteplasa es una forma modificada del activador de plasminógeno de tejido humano (tPA) que se une a la fibrina y convierte el plasminógeno en plasmina. En presencia de fibrina, los estudios in vitro demuestran que la conversión de plasminógeno a plasmina por la tenecteplasase incrementa con respecto a su conversión en ausencia de fibrina. Esta especificidad por la fibrina disminuye la activación sistémica de plasminógeno y la degradación resultante de fibrinógeno de la circulación en comparación con una molécula que carecen de esta propiedad. Tras la administración de 30, 40, o 50 mg de TNKase, hay disminución en fibrinógeno (4% -15%) y plasminógeno (11% -24%) circulante. La importancia clínica de la especificidad de la fibrinaen materia de seguridad (por ejemplo, sangrado) o la eficacia no ha sido establecida. La potencia biológica se determina mediante un ensayo de lisis de coágulos in vitro y se expresa en unidades específicas de tenecteplasa. La actividad específica de tenecteplasa se ha definido como 200 unidades/mg.

Farmacocinética: en pacientes con infarto agudo de miocardio, la tenecteplasa administrada como un solo bolo exhibe una disposición bifásica en el plasma. La tenecteplasa se elimina del plasma con una semi-vida inicial de 20 a 24 minutos. La semi-vida de la fase terminal de tenecteplasa es 90 a 130 minutos. El aclaramiento plasmático oscila entre 99 hasta 119 ml / min. El volumen inicial de distribución está relacionada con el peso y se aproxima al volumen de plasma. El metabolismo hepático es el principal mecanismo de aclaramiento de tenecteplasa.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios en animales para evaluar el potencial carcinogénico, mutagénico, o el efecto sobre la fertilidad. La tenecteplasa se ha mostrado inducir toxicidad materna y embrionaria en los conejos que recibieron múltiples administraciones IV. En conejos tratados con 0.5, 1.5 y 5.0 mg/kg/día, las hemorragias vaginales ocasionaron muertes maternas. Las muertes embrionarias posteriores fueron secundarias a hemorragias maternas y no se observaron anomalías en el feto. La tenecteplasa no provoca toxicidad materna y embrionaria en conejos después de una única administración intravenosa.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Reducción de la mortalidad asociada con el infarto agudo de miocardio (IAM).

Administración intravenosa.

• Adultos: La dosis total recomendada no debe exceder de 50 mg y se basa en el peso del paciente. Una sola dosis de bolo debe administrarse durante 5 segundos. El tratamiento debe iniciarse tan pronto como sea posible después de la aparición de los síntomas del infarto

Seguir las instrucciones adjuntas en el envase para reconstituir la solución.

El tratamiento con tenecteplasa está contraindicado en pacientes con infarto agudo de miocardio que se encuentran en las siguientes las siguientes situaciones debido a un aumento del riesgo de hemorragia : sangrado activo, historia interna de accidente cerebrovascular, cirugía intracraneal o intramedular o trauma en los 2 meses anteriores, neoplasia intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma, diátesis hemorrágica conocida, hipertensión grave no controlada.

La complicación más frecuente durante el tratamiento con tenecteplasa es el sangrando. El tipo de sangrado asociado con la terapia trombolítica se puede dividir en dos grandes categorías: hemorragias internas, que implican sitios intracraneales y retroperitoneales, gastrointestinales, genitourinarias o respiratorio y sangrado superficial o de superficie, que se observa principalmente en los sitios de punción vascular y de acceso (por ejemplo, vías venosas, punciones arteriales) o en los sitios de intervención quirúrgica reciente. En caso de hemorragia grave (no controlado por la presión local) la heparina concomitante y agentes antiplaquetarios concomitantes deben interrumpir inmediatamente.

En estudios clínicos realizados con tenecteplasa, los pacientes fueron tratados con aspirina y heparina. La heparina puede contribuir a los riesgos de sangrado asociados con la tenecteplasa. La seguridad del uso de TNKase con otros agentes antiplaquetarios no se ha estudiado adecuadamente.

Las inyecciones intramusculares y la manipulación no esencial del paciente deben evitarse durante las primeras horas después del tratamiento con TNKase. Las punciones venosas se deben realizar y vigilar cuidadosamente. En caso de ser necesario durante las primeras horas después de la terapia TNKase una punción arterial, es preferible emplear un vaso de una extremidad superior que sea accesible a la compresión manual. La presión debe ser aplicada por lo menos 30 minutos

Cada paciente que esté siendo considerado para la terapia con tenecteplasa debe evaluarse cuidadosamente y sopesando los beneficios posibles frente a los riesgos potenciales asociados con la terapia. En las siguientes condiciones, el riesgo de la terapia con tenecteplasa puede aumentar: cirugía mayor reciente, por ejemplo, cirugía de revascularización coronaria, parto, biopsia de órganos, punción previa de vasos sanguíneos, enfermedad cerebrovascular o gastrointestinal reciente, hemorragia genitourinaria no compresible, sangrado reciente, hipertensión (PA sistólica = 180 mmHg y/o diastólica = 110 mm Hg ) alta probabilidad de formación de un trombo en la rama izquierda del corazón, estenosis mitral con defectos hemostáticos, fibrilación auricular, pericarditis o endocarditis agudas o subaguda bacterianas, incluyendo los secundarios a insuficiencia hepática o renal grave, retinopatía, enfermedad grave, embarazo, disfunción hepática hemorrágica y otras afecciones hemorrágicas oftálmicas, tromboflebitis séptica o cánula AV ocluida.

Otros pacientes con riesgo son los estén recibiendo anticoagulantes orales, por ejemplo, warfarina sódica o inhibidores de la GP IIb / IIIa y cualquier otra condición en la que la hemorragia constituye un peligro significativo o sea particularmente difícil de manejar debido a su ubicación

La embolia por colesterol se ha comunicado raramente en pacientes tratados con todo tipo de agentes trombolíticos; la incidencia real es desconocida. Esta condición grave, que puede ser letal, también se asocia con procedimientos invasivos vasculares (por ejemplo, cateterización cardíaca, angiografía, cirugía vascular) y/o la terapia anticoagulante. Las características clínicas del embolismo de colesterol pueden incluir livedo reticularis, síndrome del "dedo púrpura", insuficiencia renal aguda, dígitos gangrenosas, hipertensión, pancreatitis, infarto de miocardio, infarto cerebral, infarto de la médula espinal, la oclusión de la arteria retiniana, infarto intestinal, y rabdomiolisis.

La trombolisis coronaria puede dar lugar a arritmias asociadas a la reperfusión. Estas arritmias (por ejemplo, bradicardia sinusal, aceleración del ritmo idioventricular, despolarizaciones ventriculares prematuras, taquicardia ventricular) no son diferentes de las que se ve a menudo en el curso ordinario de infarto agudo de miocardio y puede ser controlada con medidas anti-arrítmicos estándar. Se recomienda que el tratamiento antiarrítmico para la bradicardia y/o irritabilidad ventricular esté disponible cuando se administra la tenecteplasa.

La normas generales para el manejo del infarto de miocardio se deben implementar de forma concomitante con el tratamiento con tenecteplasa. Las punciones arteriales y venosas deben reducirse al mínimo. La punción arterial no compresible debe ser evitada y las punciones venosas yugular y subclavia debe evitarse para minimizar la hemorragia en estos sitios no compresibles. En caso de hemorragia grave, la heparina y los antiagregantes debe suspenderse inmediatamente. Los efectos de la heparina puede ser revertidos mediante la protamina. La readministración de activadores del plasminógeno, incluyendo tenecteplasa, a los pacientes que han recibido anteriormente terapia con activador del plasminógeno antes no se ha estudiado sistemáticamente. Tres de 487 pacientes evaluados para la formación de anticuerpos a tenecteplasma mostraron un título de anticuerpos positivo a los 30 días. Los datos reflejan el porcentaje de pacientes cuyos resultados se consideraron positivos para anticuerpos a TNKase en un ensayo de radioinmunoprecipitación, y son altamente dependientes de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de positividad de anticuerpos en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la manipulación de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a TNKase con la incidencia de anticuerpos contra otros productos puede ser engañosa. Aunque la formación de anticuerpos sostenida en pacientes que recibieron una dosis de TNKase no se ha documentado, la readministración debe realizarse con precaución. Si se produce una reacción anafiláctica, se debe administrar el tratamiento adecuado.

La seguridad y eficacia de la tenecteplasa en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

De los 4.958 pacientes del estudio ASSENT-2 que recibieron TNKase, el 59% eran menores de 65 años; el 27% estaban entre las edades de 65 y 74; y el 15% eran de 75 y más. Las tasas de mortalidad a los 30 días del infarto fueron del 2,5% en los pacientes menores de 65 años, el 8,5% en los pacientes entre las edades de 65 y 74, y el 16,2% en los pacientes de 75 y más años de edad. Las tasas de cualquier accidente cerebrovascular fue de 1.0% en los pacientes menores de 65 años, el 2,9% en los pacientes entre las edades de 65 y 74, y el 3,0% en los pacientes de 75 y más años de edad. La frecuencia de hemorragia mayor, que se define como hemorragia que requiere transfusión de sangre o que conduce a la inestabilidad hemodinámica, fue del 3,1% en los pacientes menores de 65 años, el 6,4% en los pacientes entre las edades de 65 y 74, y el 7,7% en los pacientes de 75 y más años de edad. En los pacientes de edad avanzada, los beneficios de la tenecteplasa sobre la mortalidad se debe sopesar cuidadosamente frente al riesgo de aumento de los eventos adversos, incluyendo sangrado.

La tenecteplasa se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios clínicos adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La tenecteplasa debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si la tenecteplasa se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administre este fármaco a una mujer lactante.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones medicamentosas formales de la tenecteplasa con otros medicamentos. Los pacientes estudiados en ensayos clínicos con TNKase fueron tratados rutinariamente con heparina y aspirina. Los anticoagulantes (tales como antagonistas de la heparina y vitamina K) y fármacos que alteran la función plaquetaria (tal como ácido acetilsalicílico, dipiridamol, y los inhibidores de GP IIb / IIIa) pueden aumentar el riesgo de hemorragia si se administran antes de, durante, o después de la terapia con tenecteplasa.

Los medicamentos que afectan a la coagulación o aquéllos que alteran la función plaquetaria (p.e: ticlopidina, clopidogrel, heparinas de bajo peso molecular (LMWH)) pueden aumentar el riesgo de hemorragia antes, durante o después del tratamiento con tenecteplasa.

EFECTOS SECUNDARIOS

La reacción adversa más frecuente asociada con la tenecteplasa es el sangrado. En caso de producirse una hemorragia grave, la heparina concomitante y tratamiento antiagregante plaquetario se deben interrumpir. Puede ocurrir muerte o incapacidad permanente en pacientes que sufran un accidente cerebrovascular o episodios hemorrágicos graves. En el caso del estudio ASSENT-2, la incidencia de hemorragia intracraneal fue 0,9% y la del un accidente cerebrovascular fue del 1.8%. La incidencia de los accidentes cerebrovasculares, incluyendo hemorragia intracraneal, aumenta con la edad.

Las hemorragias mayores no intracraneales y la necesidad de transfusiones de sangre fueron más bajos en los pacientes tratados con TNKase. Estas hemorragias mayores reportados en 1% o más de los pacientes fueron hematoma (1,7%) y hemorragia del tracto gastrointestinal (1%). Las hemorragias mayores reportadas en menos del 1% de los pacientes fueron del tracto urinario, del sitio de la punción (incluyendo el sitio de cateterismo cardíaco), retroperitoneales, del tracto respiratorio, y no especificadas.

Las hemorragias menores reportados en el 1% o más de los pacientes fueron hematoma (12.3%), del tracto urinario (3,7%), del sitio de la punción (incluyendo el sitio de cateterismo cardíaco) (3,6%), la faringe (3,1%), tracto gastrointestinal (1,9 %), epistaxis (1,5%), y no especificadas (1,3%).

Raramente (<1%) se han reportado reacciones alérgicas (por ejemplo, anafilaxis, angioedema, edema laríngeo, erupción cutánea y urticaria). La anafilaxia se informó en <0,1% de los pacientes tratados con tenecteplasa, si bien no se estableció la causalidad. Cuando se producen estas reacciones, generalmente responden a la terapia convencional.

Las siguientes reacciones adversas se han reportado entre los pacientes que recibieron tenecteplasa en ensayos clínicos: shock cardiogénico, arritmias, bloqueo auriculoventricular, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca, paro cardíaco, isquemia de miocardio recurrente, reinfarto de miocardio, ruptura miocárdica, taponamiento cardíaco, pericarditis, derrame pericárdico, la regurgitación mitral, trombosis, embolia, y la disociación electromecánica. Estos eventos pueden ser potencialmente mortales y pueden conducir a la muerte. También se han comunicado náuseas y / o vómitos, hipotensión, y fiebre.

En caso de sobredosis puede existir un riesgo aumentado de hemorragia. Si se produce una hemorragia prolongada grave, puede considerarse un tratamiento sustitutivo (plasma, plaquetas).

PRESENTACIÓN

TNKase® , tenecteplasa vial con 50 mg

REFERENCIAS

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