DESCRIPCION

La tocainida es un anti-arrítmico oral de la clase de los anestésicos locales, similar a la lidocaína y a la mexiletina. Se clasifica como antiarrítmico de la clase Ib de la clasificación de Vaughan-Williams y se utiliza para el tratamiento de las arritmias ventriculares incluyendo las contracciones ventriculares prematuras unifocales o multifocales, contracciones ventriculares prematuras acopladas y taquicardia ventricular paroxística. También se ha utilizado en algunos tipos de enfermedades neurológicas como desórdenes convulsivos o neuropatía diabética. Sin embargo, la tocainida puede producir serios efectos hematológicoa adversos que pueden llevar a ser fatales.

Mecanismo de acción: la tocainida es un análogo de la lidocaína que produce un descenso dosis dependiente de la conductancia del sodio y del potasio a través de la membrana del miocardio, reduciendo la excitabilidad de este. Este descenso se intensifica en el tejido isquémico. El mecanismo de acción de la tocainida es consistente con el de otros antiarrímicos de la clase Ib. La tocainida se fija a los canales de sodio para inhibir la recuperación después de la repolarización y, seguidamente, se disocia de una manetra dependiente del potencial. Al igual que la lidocaína, la tocainida exhibe efectos rápidos y directos sobre el corazón, pero no tiene propiedades anticolinérgicas que podrían modificar el tono autonómico. La Tocainida tiene poco efecto sobre las propiedades electrofisiológicas tales como el tiempo de recuperación del nódulo sinusal, el tiempo de conducción sinoauricular, los períodos refractarios nodal, atrioventricular y ventricular veces, o el tiempo de conducción intra-auricular. No prolonga los intervalos ST, QRS, o QT. La tocainida a concentraciones terapéuticas (3-10 g / ml) no parece correlacionarse con efectos cardíacos clínicamente importantes, aunque ocasiona pequeños aumentos en la resistencia vascular sistémica y leves efectos inotrópicos negativos. Puede ocurrir una ligera disminución en la función ventricular izquierda después de la administración de una dosis IV de 0,1 a 0,75 mg/kg/min en una infusión de 15 minutos. Administrada con un agente bloqueante beta-adrenérgico, la tocainida puede reducir aún más el gasto cardíaco y la función ventricular izquierda, y seguir aumentando la presión de pulmonar.

Farmacocinética: la tocainida es rápida y casi completamente absorbida tras la administración oral, con una biodisponibilidad cercana al 100%. Las concentraciones plasmáticas máximas de tocainida se producen a las 0.5 - 2.0 horas después de la administración oral con el estómago vacío. Cuando el fármaco se administra con alimentos, la tasa pero no el grado de absorción es más lenta La semi-vida plasmática es de 15 horas. Después de una única dosis oral de 400 mg, las concentraciones plasmáticas máximas del fármaco de 2 mg/ml se alcanzan en 1-2 horas. Después de dosis múltiples de 400 mg tres veces al día administrados a pacientes con infarto agudo de miocardio, los niveles plasmáticos máximos de estado estacionario fueron de 5-7 mg/ml. A diferencia de la lidocaína, tocainida sufre poco metabolismo hepático de primer paso. El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de 1,5-4 L / kg. La tocainida cruza la barrera hematoencefálica, pero es menos lipófilo que la lidocaína.

La tocainida no se une fuertemente a las proteínas plama (10-20%), y se desconoce si el fármaco atraviesa la placenta o se distribuye en la leche materna. Aunque se metaboliza en parte, no se forman metabolitos activos, y aproximadamente el 40% de una dosis oral se excreta inalterada en la orina.

La insuficiencia hepática puede disminuir el aclaramiento de tocainida y aumentar su semi-vida. La insuficiencia renal se asocia con una semi-vida media prolongada (16 a 43 horas) y una disminución de la eliminación del fármaco. La tocainida se elimina sustancialmente por hemodiálisis, siendo aproximadamente el 25% de fármaco aclarado durante una sesión de hemodiálisis de 8 horas.

Toxicidad: el potencial carcinogénico de tocainida se ha estudiado en ratones con dosis orales de hasta 300 mg/kg/día (6 veces la dosis máxima recomendada en humanos) administradas 94 semanas en los machos y 102 semanas en las hembras y en ratas a dosis de hasta 200 mg/kg/día durante 24 meses. Tocainida no afectó el tipo o la incidencia de neoplasia en ninguno de los dos estudios.

Tocainida no mostró ningún potencial mutagénico cuando se evaluó in vivo en el ensayo de micronúcleos usando ratones con dosis orales de hasta 187,5 mg/kg/día (aproximadamente 7 veces la dosis normal en humanos). Además, no se observó actividad mutagénica "in vitro" en la prueba de Ames mutágeno microbiana o en el ensayo de mutación en el linfoma de ratón.

En un estudio de teratogenicidad en conejos, la tocainida se administró por vía oral a dosis de 25, 50, y 100 mg/kg/día (aproximadamente de 1 a 4 veces la dosis normal en humanos). No se observó ninguna evidencia de efectos teratogénicos relacionados con el fármaco. Sin embargo, estas dosis fueron tóxicas para las madres y produjeron un aumento dosis-dependiente de abortos y fetos nacidos muertos. En un estudio de teratogenicidad en ratas, una dosis oral de 300 mg/kg/día (aproximadamente 12 veces la dosis normal en humanos) no mostró evidencia de malformaciones fetales relacionadas con el tratamiento, si bien se observó toxicidad materna y un aumento de la resorción fetal. La dosis oral de 30 mg/kg/día (aproximadamente el doble de la dosis normal en humanos) no produjo ningún efecto adverso.

En los estudios de reproducción en ratas con dosis orales de 200 y 300 mg/kg/día (aproximadamente 8 y 12 veces la dosis normal en humanos, respectivamente), se produjeron distocia, y retraso en el parto el cual fue acompañado por un aumento de muertes fetales y una disminución de la supervivencia en durante la primera semana después del parto. El crecimiento y viabilidad de la descendencia no se vieron afectados por el resto del período de lactancia.

Los estudios de reproducción y fertilidad en ratas no mostraron efectos adversos sobre la fertilidad masculina o femenina con dosis orales de hasta 200 mg/kg/día (aproximadamente 8 veces la dosis normal en humanos).

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la taquicardia ventricular sostenida que pudiera ser mortal:

Administración oral:

• Adultos: Inicialmente, 400 mg PO cada 8 horas. El intervalo de dosis habitual es de 1200-1800 mg / día PO, hasta 2400 mg / día, en dosis divididas cada 8 horas. Si este régimen es eficaz y tolerada, la dosis diaria puede ser dividida y administrada cada 12 horas, con un cuidadoso control. Las dosis> 2400 mg / día se han administrado con poca frecuencia.
• Ancianos: Ver dosis de adultos. Los ancianos son más propensos a tener un declive relacionado con la edad en la función renal; la terapia se debe iniciar en el extremo inferior del rango de dosis de adultos.
• Adolescentes y niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Tratamiento del dolor neuropático:

Administración oral:

• Adultos: se ha sugerido una dosis de 20 mg/kg/día PO
• Ancianos: Ver dosis de adultos. Los ancianos son más propensos a tener un declive relacionado con la edad en la función renal; la terapia se debe iniciar en el extremo inferior del rango de dosis de adultos.
• Adolescentes y niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Límites Máximos de dosificación:

• Adultos: 2.400 mg / día PO.

• Ancianos: 2.400 mg / día PO.

• Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: los pacientes con insuficiencia hepática pueden necesitar <1.200 mg / día. Se deben monitorizar los parámetros de eficacia y toxicidad para ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: CrCl > 30 ml / min: no es necesario un ajuste de la dosis. ClCr 10-30 ml / min: reducir la dosis inicial recomendada de 25 a 50%.; aclaramiento de creatinina < 10 ml / min: reducir la dosis inicial recomendada en un 50%. Monitorizar los parámetros de eficacia y toxicidad para ajustar la dosis. Hemodiálisis intermitente: la tocainida se elimina sustancialmente por hemodiálisis. Se recomienda una dosis suplementaria de 200 mg después de la hemodiálisis

ADVERTENCIA: Tocainida debe reservarse para el tratamiento de pacientes con arritmias ventriculares potencialmente mortales, y sólo en los casos en que los beneficios potenciales de la terapia con tocainida superan los posibles riesgos. Se deben llevar a cabo pruebas electrofisiológicas hacer antes y durante la terapia para evaluar si se justifica el tratamiento continuado. Es necesario la vigilancia clínica de la función cardíaca durante el tratamiento para ajustar la dosis a las necesidades individuales.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La tocainida se debe usar con precaución y a baja dosis en pacientes con enfermedad hepática o insuficiencia renal debido a que la disminución de su eliminación podría provocar la acumulación del fármaco y aumentar el riesgo de toxicidad. La tocainida se elimina sustancialmente por hemodiálisis, pudiendo ser necesaria una dosis de suplemento. En general, los pacientes de edad avanzada son más propensos a tener disminuciones relacionadas con la edad en la función renal y deben ser tratados con precaución, iniciando el tratamiento en el extremo inferior del intervalo de dosis. Los estudios clínicos de tocainida no incluyeron un número suficiente de personas de la tercera edad para determinar si responden de manera diferente que los adultos más jóvenes. El uso seguro y eficaz de tocainida en niños no ha sido establecida.

La tocainida puede disminuir la conducción intracardíaca. Este fármaco está contraindicado en pacientes con bloqueo AV de segundo o tercer grado en ausencia de estimulación artificial.

La tocainida es un inotrópico negativo y puede aumentar ligeramente la resistencia vascular sistémica, lo que agrava la insuficiencia cardíaca congestiva. Más importante,el fármaco puede causar o agravar la enfermedad pulmonar. Aunque las complicaciones , pulmonares son poco frecuentes durante la terapia con tocainida, pueden ser graves.

Los pacientes con historial de enfermedad hematológica pueden tener un mayor riesgo de desarrollar los efectos hematológicos adversos asociados con la terapia con tocainida.

La tocainida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. La tocainida no se ha mostrado efectos teratogénicos en los estudios con animales de laboratorio. Sin embargo, se observó toxicidad materna con las dosis altas con un aumento de resorción fetal y del número de abortos. No se han realizado estudios de embarazo adecuados o bien controlados realizados en seres humanos. El uso de tocainida durante el embarazo debe evitarse a menos que el beneficio potencial materno justifique el posible riesgo para el feto.

La tocainida debe utilizarse con precaución durante la lactancia. No se sabe si tocainida se distribuye en la leche materna.

INTERACCIONES

Antes de sustituir la tocainida por dofetilida, tocainida generalmente deben ser retirada durante al menos tres semi-vidas antes de iniciar la dofetilida. Los agentes antiarrítmicos de clase I están asociados con una prolongación del QT y arritmias ventriculares y la exposición concurrente de tocainida con la dofetilida podría aumentar el riesgo de proarritmias.

La administración concomitante de tocainida y otros antiarrítmicos, sobre todo de clase I agentes, puede dar lugar a efectos cardiacos antagónicos o aditivos, así como una posible toxicidad aditiva. Debido a que la tocainida es un análogo de la lidocaína, es ilógico administrar estos fármacos simultáneamente a menos que un paciente necesite ser convertido desde un tratamiento con lidocaína parenteral a la terapia con tocainida oral.

Se han observado efectos depresivos aditivos sobre el gasto cardíaco, la presión del ventrículo izquierdo, y la presión pulmonar con la administración concomitante de betabloqueantes y tocainida.

La cimetidina disminuye las concentraciones séricas de tocainida. Esta interacción es algo paradójica ya que la cimetidina aumenta las concentraciones séricas de llidocaína, un análogo estrechamente relacionado de tocainida. Parece ser que la cimetidina disminuye la biodisponibilidad oral de la tocainida mientras que su efecto sobre la lidocaína está relacionada con la inhibición del metabolismo hepático.

La rifampicina, un potente inductor de enzimas metabólicas hepáticas acelera el metabolismo hepático de la tocainida, con la correspondiente reducción de las concentraciones séricas. Los pacientes deben ser observados por si ocurre una pérdida de eficacia antiarrítmica si se añade rifampicina a pacientes tratados con tocainida. Por el contrario, si la rifampicina se interrumpe durante la terapia con tocainida, puede ser necesario disminuir la dosis de esta última. Otros inductores de enzimas hepáticas, como los barbitúricos, carbamazepina, fenitoína y, pueden ejercer un efecto similar sobre la tocainida.

El jengibre, Zingiber officinale tiene efectos inotrópicos positivos. En teoría, es posible que el jengibre podría afectar la acción de los antiarrítmicos, si bien no se dispone de datos clínicos.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos asociados con la terapia tocainida implican principalmente los sistemas nervioso central y gastrointestinal. Estos efectos son más comunes en pacientes que reciben tratamientos a largo plazo y suelen ser transitorios, leves y desaparecen después de la reducción de la dosis. Aproximadamente el 20% de los pacientes que recibieron tocainida experimentaron efectos digestivos o sobre el SNC que requirieron la suspensión del fármaco. La mayoría de los efectos adversos sobre el SNC asociados con la tocainida parecen estar relacionados con la dosis. Aproximadamente el 3-25% de los pacientes refieren síntomas adversos del sistema nervioso central, incluyendo mareos, nerviosismo, sensación de desmayo, mareos, vértigo, entumecimiento, parestesias, temblor, temblando, desorientación, temblores, confusión, temblores, agitación, alucinaciones, ataxia, estado de ánimo y alteraciones de conciencia, borrosa visión o dolor de cabeza. Entre el 1-3% de los pacientes experimentan ataxia, ansiedad, falta de coordinación, inestabilidad, nistagmus, tinnitus, pérdida de audición, fatiga, somnolencia, letargo, somnolencia o cansancio.

Los efectos gastrointestinales adversos asociados con la terapia con tocainida son comunes y pueden ser aliviados tomando el medicamento con alimentos o disminuyendo la dosis. En aproximadamente 2-25% de los pacientes ocurren náuseas/vómitos, anorexia y diarrea. También se han reportado dolor abdominal, estomatitis, estreñimiento, pancreatitis, dispepsia, y disfagia.

Aproximadamente el 1-10% de los pacientes experimentan efectos cardíacos adversos incluyendo hipotensión, bradicardia sinusal; taquicardia sinusal, palpitaciones, exacerbación de arritmias cardiacas, especialmente arritmias ventriculares, contracciones ventriculares prematuras (PVC) insuficiencia ventricular izquierda; e insuficiencia cardíaca congestiva. Menos del 1% de los pacientes han experimentado síncope, fibrilación ventricular, la extensión del infarto de miocardio, shock cardiogénico, bloqueo AV, angina de pecho, hipertensión, prolongación del intervalo QT, aumento de la duración de QRS, pericarditis, pleuritis, bloqueo de rama derecha, cardiomegalia, síncope vasovagal y paro sinusal.

Menos del 1% de los pacientes en tratamiento tocainide experimentaron efectos adversos pulmonares incluyendo un paro respiratorio, fibrosis pulmonar, alveolitis fibrosante, neumonitis intersticial, la embolia pulmonar, la neumonía y edema pulmonar. Estos efectos se caracterizan por cambios radiográficos como infiltrados bilaterales y por síntomas clínicos tales como disnea, tos, sibilancias, y posiblemente fiebre. La evidencia de estos efectos requieren la discontinuación de la droga.

Los efectos hematológicos adversos posiblemente asociados con la terapia con tocainida ocurren en menos del 1% de los pacientes. A pesar de la rareza de estos efectos, pueden ser mortales e incluyen anemia, neutropenia, leucopenia, agranulocitosis, depresión de la médula ósea, la hemólisis, anemia hipoplásica, anemia aplásica, eosinofilia, o trombocitopenia. Estos efectos generalmente ocurren dentro de 2-12 semanas después de iniciado el tratamiento. Los recuentos de glóbulos vuelven a la normalidad dentro de 1 mes después de la discontinuación de la droga.

Otros efectos adversos que han sido reportados en 2-12% de los pacientes que recibieron tocainida incluyen erupciones en la piel, sudoración nocturna, mialgia, piel fría y húmeda, lesiones cutáneas, artralgias, y lupus eritematoso sistémico.

Los signos y síntomas iniciales y más importantes de una sobredosis de tocainida están relacionado con el sistema nervioso central.

En caso de convulsiones o de depresión o parada cardiopulmonar se debe asegurar la permeabilidad de las vías aéreas y la adecuación de la ventilación. En caso de persistir las convulsiones a pesar de la terapia ventilatoria con el oxígeno, se pueden administrar pequeñas dosis de agentes anticonvulsivos por vía intravenosa. Ejemplos de tales agentes incluyen una benzodiazepina (por ejemplo, diazepam), un barbitúrico de acción ultracorta (por ejemplo, tiopental o tiamilal), o un barbitúrico de acción corta (por ejemplo, pentobarbital o secobarbital).

La DL50 oral de tocainida es de alrededor de 800 mg/kg en ratones, 1.000 mg/kg en ratas y 230 mg / kg en los conejillos de indias. Las muertes fueron precedidos generalmente por convulsiones.

PRESENTACION

TONOCARD, comp 400 mg Tocainida.

REFERENCIAS

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