DESCRIPCION

El tropisetrón es un potente y selectivo antagonista competitivo del receptor 5-HT 3 receptor, una subclase de receptores serotoninérgico localizados en las neuronas periféricas y en el sistema nervioso central.

Mecanismo de acción: el tropisetrón bloquea selectivamente los receptores de tipo 3 de la serotonina (5-HT3) . Los receptores 5-HT3 se encuentran en el centro de la zona de activación de los quimiorreceptores y periféricamente en los terminales del nervio vago en los intestinos. No se sabe con exactitud si la acción de tropisetrón está mediada centralmente, periféricamente, o por una combinación de ambos mecanismos. Las náuseas y los vómitos durante la quimioterapia, parecen estar relacionada con la liberación de serotonina por las células enterocromafines en el intestino delgado. El bloqueo de estas terminaciones nerviosas en los intestinos impide que las señales alcancen el sistema nervioso central.

Farmacocinética: la absorción de tropisetrón en el tracto gastrointestinal es rápida (semi- vida media de alrededor de 20 minutos) y casi completa (más del 95%). Debido a un metabolismo de primer paso en el hígado, la biodisponibilidad absoluta de una dosis oral de 5 mg es del 60%. Como este metabolismo es saturable, la biodisponibilidad se incremente hasta llegar al 100% con una dosis de 45 mg. La concentración plasmática máxima se alcanza en tres horas. El tropisetrón se une en un 71% unido a las proteínas plasmáticas de una manera no específica. El volumen de distribución es de 400-600 L.

El metabolismo de tropisetrón se produce por hidroxilación en las posiciones 5, 6 o 7 de su anillo de indol, seguido de una reacción de conjugación al glucurónido o sulfato y la excreción en la orina o la bilis (proporción orina:heces 5:1). Los metabolitos tienen una actividad muy reducida frente al receptor 5-HT 3 y no contribuyen a la acción farmacológica del fármaco. El metabolismo de tropisetrón está vinculada al polimorfismo esparteína/debrisoquina genéticamente determinado. Alrededor del 8% de la población caucásica son metabolizadores lentos para la esparteína/vía debrisoquina. La vida media de eliminación (fase-beta) es cerca de ocho horas en los metabolizadores rápidos; en los metabolizadores lentos esta se puede extender a 45 horas. En los metabolizadores rápidos, alrededor del 8% de tropisetrón se excreta en la orina como fármaco inalterado, el 70% en forma de metabolitos. El 15% se excreta en las heces, casi en su totalidad en forma de metabolitos. En los metabolizadores pobres, una mayor proporción de tropisetrón inalterado se excreta en la orina.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Prevención de las náuseas y vómitos que pueden ocurrir después del tratamiento con quimioterápicos:

Administración intravenosa y oral

• Adultos: la dosis usual es 5 mg de tropisetron al día durante 6 días. El primer día se debe administrar por vía intravenosa lenta después de la quimioterapia. Los 5 días restantes se puede administrar por vía oral, en ayunas, una hora antes del desayuno
• Niños mayores de 2 años: 0,2 por kg de peso hasta una dosis máxima de 5 mg al día durante 6 días. El primer día se debe administrar por vía intravenosa lenta después de la quimioterapia. Los 5 días restantes se puede administrar por vía oral, en ayunas, una hora antes del desayuno.

Tratamiento adyuvante de la esquizofrenia en combinación con risperidona:

Administración oral

• Adultos: se han utilizado dosis de 10 mg de tropisetrón durante 8 semanas. En tropisetrón mejoró de forma signicativa en comparación con el placebo los déficits cognitivos y sensoriales asociados a la esquizofrenia

Las cápsulas de tropisetrón se deben tomar una hora antes del desayuno con un vaso de agua.

Las ampollas se pueden tomar en forma de solución bebible previa dilución en zumo de naranja u otra bebida.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tropisetrón está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad del fármaco, a otros antagonistas de los receptores 5-HT3 (p.ej. dolasetron, ondasetron, etc) o a cualquiera de los componentes de su formulación.

El tropisetrón puede producir aumentos de la presión arterial, por lo que en pacientes con hipertensión arterial no controlada, no se recomienda superar la dosis de 10 mg.

Ciertos antagonistas 5-HT3 como el dolasetrón o el ondansetróns e han asociado con prolongaciones del intervalo QT. El granisetrón y palonosetrón parecen no afectar de forma significativa al ECG, aunque no se puede descartar, y lo mismo puede decirse de la tropisetrón. Prolongaciones del intervalo QTc que no fueron clínicamente significativos se han observado después de dosis de hasta 80 mg iv de tropisetrón. Sin embargo, no se puede excluir que las dosis más bajas de tropisetrón puedan haber contribuido a la prolongación del intervalo QTc visto ocasionalmente en pacientes sometidos a anestesia general.

Por lo tanto, se recomienda extremar las precauciones en pacientes con historial de prolongación del intervalo QT, torsade de pointes o en situaciones que predispongan hacia esta prolongación, como en caso de hipopotasemia, hipomagnesemia o utilización de fármacos prolongadores del intervalo QT.

No se ha observado ningún cambio en la farmacocinética del tropisetrón en la hepatitis aguda o esteatosis hepática.

En los metabolizadores lentos es más común que aparezcan reacciones adversas como cefalea o estreñimiento, pero no suelen requerir reajustes posológicos.Sin embargo, en la cirrosis hepática y en la disfunción renal puede presentarse una concentracion plasmáticas hasta un 50% superior a las halladas en voluntarios sanos . No obstante, no es necesario reducir la dosis en estos pacientes, cuando se administra la dosis recomendada de 5 mg/día durante 6 días.

Se ha descrito el síndrome de serotonina tras el uso concomitante de tropisetrón y otros fármacos serotoninérgicos. Si el tratamiento concomitante con tropisetrón y otros fármacos serotoninérgicos está clínicamente justificado, se aconseja una adecuada observación del paciente.

Se desconoce si el tropisetrón se excreta en la leche materna, aunque sí lo hace en la de ratas. Se recomienda no administrar tropisetrón en madres en período de lactancia, a no ser que los beneficios superen a los posibles riesgos.

INTERACCIONES

Aunque el tropisetrón solo presenta un efecto ligero sobre el intervalo QT, no se recomienda su administración concomitante con agonistas beta-adrenérgicos, anfotericina B, corticoides, diuréticos no ahorradores de potasio, y laxantes). En el caso de ser obligada su administración, se recomienda extremar las precauciones, controlando la kaliemia y corrigiéndola en caso de hipopotasemia.

Por la misma razón la co-administración con tropisetrón de fármacos prolongadores del intervalo QT (adenosina, antiarrítmicos de clase Ia y III, antidepresivos a altas dosis, ciertos antihistamínicos H1, antipalúdicos, trióxido de arsénico, contrastes de gadolinio, ivabradina, macrólidos, neurolépticos, pentamidina, algunas fluoroquinolonas, dasatinib, sunitinib, suxametonio, tacrolimús, vardenafilo, etc.) podría aumentar el riesgo de aparición de arritmias cardíacas graves, tipo torsade de pointes, potencialmente fatales. Se recomienda monitorizar estrechamente la funcionalidad cardiaca, y si se observase un incremento del intervalo QT, evitar la asociación.

La rifampicina es un potente inductor enzimático y posría ocasionar concentraciones plasmáticas más bajas de tropisetrón. Estos efectos no se han descrito con otros inductores como los barbitúricos, o los antiepilépticos, pero no se pueden descartar. Podría ser necesario un aumento de la posología en los metabolizadores normales, aunque no parece ser necesario en metabolizadores lentos.

REACCIONES ADVERSAS

Los efectos adversos del tropisetrón son poco frecuentes, leves y transitorios. Tiene un perfil de seguridad similar al resto de antieméticos, aunque menos marcado que el ondansetrón. Sus reacciones adversas suelen ser una prolongación de sus efectos farmacológicos. Las reacciones adversas más características son:

- Gastrointestinales: es poco frecuente que se produzca estreñimiento (0,1-1,0%), sobre todo a dosis bajas. Es más rara (<0,1%) la presencia de diarrea o dolor abdominal.
- Neurológicas/psicológicas: es poco frecuente que aparezca cefalea (0,1-1,0%). Más rara es la aparición de mareo.
- Cardiovasculares. es muy rara la aparición de sincope. En ocasiones se han descrito casos de parada cardiaca, aunque no se ha evaluado la relación beneficio-riesgo con el tropisetrón.
- Alérgicas dermatológicas: en raras ocasiones se han descrito casos de reacciones de hipersensibilidad, que pueden ser graves, y cursar con erupciones exantematicas, espasmo bronquial, hipotension, angioedema, disnea, urticaria, sincope e incluso anafilaxia.
- Generales: es raro que aparezca astenia (0,01-0,1%).

Cuando se han administrado dosis repetidas y muy altas se han descrito alucinaciones visuales y aumento de la presión arterial.

No existe antídoto para el tropidetrón, por lo que el tratamiento será de mantenimiento y sintomático. Se recomienda monitorizar frecuentemente los signos vitales.

PRESENTACION

NAVOBAN, amp 5 mg/5 mL y caps 5 mg

REFERENCIAS

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