DESCRIPCION

La torasemida es un diurético de asa activo por vía oral e intravenosa, el más activo de una nueva serie de derivados de sulfonilurea-anilinopiridina. La torasemida es el doble de potente que la furosemida y proporciona una mayor duración de acción en concentraciones urinarias inferiores. Esto permite un intervalo de dosificación de 24 horas y evita la antidiuresis paradójica vista con la furosemida. Las dosis de torasemida de 10-20 mg son más o menos equivalente a 40 mg de furosemida y a 1 mg de bumetanida. Algunos datos sugieren las exposiciones a torasemida tienen efectos menos pronunciados sobre la excreción de calcio, magnesio y potasio que la furosemida. Sin embargo, a dosis más altas, estas distinciones pueden ser insignificantes. La torasemida es eficaz en el tratamiento de hipertensión esencial leve a moderada y en la reducción del edema asociado con insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad renal y cirrosis hepática.

Mecanismo de acción: la acción de los diuréticos de asa puede producirse a través de varios mecanismos que operan en el segmento medular del asa ascendente de Henle. Estos incluyen (a) la interferencia del cotransporte ion Na-K-2Cl en la superficie luminal, (b) de la bomba Na-K, y (c)del intercambio aniónico. Igual que la bumetanida, la torasemida bloquea selectivamente la reabsorción de sodio activo y de cloruro en el bucle ascendente anterior gruesa de Henle (mecanismo (a) ) con la promoción de rápida excreción de agua, sodio y cloruro. Esta acción es el resultado de la unión del diurético en el sitio de unión del ion cloruro en la molécula de transporte. La torasemida también interfiere con los canales de cloruro. Los efectos en la reabsorción de potasio, calcio, o/y bicarbonato son variables. La torasemida no tiene un efecto significativo en la tasa de filtración glomerular o el flujo sanguíneo renal. En general, los diuréticos empeoran la insuficiencia ventricular y la tolerancia a la glucosa, y ejercen efectos perjudiciales sobre el perfil lipídico. La torasemida tiene un efecto hemodinámico significativo en pacientes con hipertensión esencial, disminuyendo la presión arterial sistólica y diastólica en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o la insuficiencia renal crónica. La torasemida reduce tanto la precarga y como la postcarga en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Se sabe que los diuréticos de asa inducen un aumento de la renina en plasma y esta respuesta se cree que está mediada por las prostaglandinas renales. Un estudio de los efectos de torasemida en 6 adultos sanos con una dieta baja en sodio indicó que hasta el 50% del efecto diurético puede ser secundaria a un aumento de la producción de prostaglandinas renales resultantes en la vasodilatación renal. Antes de la aparición de la diuresis, hay es un aumento a corto plazo en la capacitancia venosa sistémica, un beneficio añadido en el tratamiento de edema pulmonar.

Los pacientes con enfermedad hepática tienen altos niveles de aldosterona que permiten la acumulación de sodio en los túbulos contorneados distales y los conductos colectores. Una diuresis más eficiente se puede lograr en estos pacientes mediante la combinación de la torasemida con un antagonista de la aldosterona o un diurético ahorrador de potasio.

Farmacocinética: la torasemida se administra por vía oral e intravenosa. Después la administración oral la torasemida se absorbe rápidamente, con alrededor del 80% de biodisponibilidad, debido a un metabolismo de primer paso insignificante. La concentración plasmática máxima se alcanza en aproximadamente una hora después de la administración oral y es proporcional a la dosis. La diuresis se inicia antes de una hora y el efecto diurético máximo se alcanza en 1-2 horas. Después de la administración IV, la diuresis comienza en 10 minutos y es máxima en una hora. La duración de la diuresis es independiente de la vía de administración y dura 6-8 horas.

El volumen de distribución es aproximadamente el doble en pacientes con cirrosis hepática, en comparación con adultos sanos y aquellos con leve a moderada insuficiencia renal o insuficiencia cardiaca congestiva. La torasemida se une extensamente a las proteínas plasmáticas (97-99%).

La torasemida se metaboliza por el sistema enzimático del citocromo P450 hepático. En los seres humanos se producen tres metabolitos, uno de los cuales es activo. El metabolito activo no contribuye significativamente a la actividad clínica de torsemida. En adultos normales, aproximadamente el 80% de torsemida se elimina a través del metabolismo hepático y el 20% se elimina en la orina como fármaco inalterado. En adultos sanos, la semi-vida de eliminación de la torasemida es de aproximadamente 3,5 horas. La insuficiencia renal reduce el aclaramiento renal pero la semi-vida de eliminación plasmática no cambia. El aclaramiento de la torasemida se reduce y la semi-vida se prolonga en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva debido a una depuración renal reducida (debido a la reducción del flujo plasmático renal) y a la reducción del aclaramiento hepático (secundaria a congestión hepática). Para mantener una diuresis significativa en los pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia cardíaca congestiva, puede ser necesaria una dosis mayor de torsemida para conseguir concentraciones terapéuticas en el lugar intraluminal de acción. La vida media se incrementa también en pacientes con cirrosis hepática, aunque el aclaramiento total no se modifica debido a un aumento compensatorio en la depuración renal.

Toxicidad: no se observó un aumento general en la incidencia de tumores cuando se administró torasemida a ratas y ratones durante toda su vida en dosis de hasta 9 mg/kg/día (ratas) y 32 mg/kg/día (ratones). Estas dosis son 27 a 96 veces a la dosis humana de 20 mg. En el estudio en ratas, el grupo de hembras con las dosis más altas mostró lesión renal tubular, inflamación intersticial, y un aumento estadísticamente significativo de los adenomas y carcinomas renales. La incidencia de tumores en este grupo fue, sin embargo, no mucho mayor que la incidencia que a veces se ve en los controles históricos. Se han observado signos similares de daño renal crónico no neoplásico en estudios en animales con dosis alta de otros diuréticos tales como furosemida e hidroclorotiazida.

No se detectó ninguna actividad mutagénica en toda la variedad de pruebas "in vivo" e "in vitro" producida por la torasemida y su principal metabolito humano. Las pruebas incluyeron el test de Ames en bacterias (con y sin activación metabólica), pruebas de aberraciones cromosómicas y intercambios de cromátidas hermana en linfocitos humanos, ensayos para diversas anomalías nucleares en las células de ovario de hámster y de médula ósea murina y ensayos para la síntesis de ADN no programada en ratones y ratas, y otros.

En dosis de hasta 25 mg / kg / día (75 veces la dosis humana de 20 mg), la torasemida no mostró ningún efecto adverso sobre en el comportamiento reproductivo de ratas machos o hembras.

INDICACIONES

Tratamiento del edema asociado a la insuficiencia cardíaca congestiva:

Administración oral o intravenosa

• Adultos: Inicialmente, 10-20 mg por vía oral o IV una vez al día. Si es necesario, se incrementan las dosis hasta 200 mg por vía oral o IV para lograr una respuesta diurética satisfactoria. No ha sido evaluado el uso seguro de una sola dosis > 200 mg
• Ancianos: Ver dosis para adultos. Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de la dosis usual para adultos
• Niños bebés y recién nacidos: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Tratamiento del edema asociado con insuficiencia renal crónica:

Administración oral o intravenosa:

• Adultos: Inicialmente, 20 mg por vía oral o IV una vez al día. Si es necesario, se incrementan las dosis hasta 200 mg por vía oral o IV para lograr una respuesta diurética satisfactoria. No ha sido evaluado el uso seguro de una sola dosis > 200 mg. El uso crónico de la enfermedad renal no ha sido evaluado.
• Ancianos: Ver dosis para adultos. Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de la dosis usual para adultos.
• Niños, bebés y recién nacidos: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Tratamiento adyuvante de la ascitis (por ejemplo, debido a la cirrosis hepática) ya sea sola o en combinación con espironolactona o amilorida: .

Administración oral o intravenosa: :

• Adultos: Inicialmente, 5-10 mg por vía oral o IV una vez al día. Si es necesario, se aumenta la dosis hasta 40 mg por vía oral o IV para lograr una respuesta diurética satisfactoria. Las dosis > 40 mg no han sido evaluadas en pacientes con cirrosis hepática. El uso crónico de la enfermedad hepática no ha sido evaluado.
• Ancianos: Ver dosis para adultos. Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de la dosis usual para adultos.
• Niños, bebés y recién nacidos: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

NOTA: Los diuréticos de asa, preferiblemente en combinación con un antagonista de la aldosterona o un diurético ahorrador de potasio (por ejemplo, espironolactona o amilorida), se utilizan para el tratamiento de la ascitis

Tratamiento de la hipertensión:

Administración oral:

• Adultos: Inicialmente, 5 mg por vía oral una vez al día. Se puede aumentar a 10 mg PO una vez al día si no se consigue la reducción deseada de la presión arterial en 4-6 semanas. Si esta dosis es insuficiente debe ser añadido un agente antihipertensivo adicional
• Ancianos: Ver dosis para adultos. Los pacientes ancianos pueden ser más sensibles a los efectos de la dosis usual para adultos.
• Los niños, bebés y recién nacidos: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Los límites máximos de dosis:

• Adultos: 10 mg / día PO o IV para la hipertensión; 200 mg / dosis PO o IV para el edema o insuficiencia cardíaca; 40 mg / dosis PO o IV de la ascitis. No hay información disponible para la máxima dosis diaria de mantenimiento para el edema, insuficiencia cardíaca, o ascitis.

• Ancianos: 10 mg / día por vía oral o IV para la hipertensión; 200 mg / dosis PO o IV para el edema o insuficiencia cardíaca; 40 mg / dosis PO o IV de la ascitis. No hay información disponible para la máxima dosis diaria de mantenimiento para el edema, insuficiencia cardíaca, o ascitis.

• Adolescentes: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis; ver la dosis para el tratamiento de la ascitis. Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario ajustar la dosis; sin embargo, dosis altas pueden ser eficaces en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.
Hemodiálisis intermitente: la torasemida no se elimina por hemodiálisis; no es necesario ajustar la dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La torasemida está contraindicada cuando existe anuria, deshidratación o hipovolemia, o desequilibrio de electrolitos, como hiponatremia, hipopotasemia, hipocloremia, e hipomagnesemia. Los diuréticos no deben utilizarse hasta que se corrija la situación. El seguimiento de los electrolitos séricos se recomienda durante el tratamiento con torasemida. Los pacientes con arritmias ventriculares deben ser estrechamente monitorizados desde la hipopotasemia inducida por torsemida puede exacerbar estas condiciones. La diuresis excesiva con torsemida debe evitarse en pacientes con infarto agudo de miocardio, debido al riesgo de precipitar un choque.

En los pacientes con enfermedad hepática (por ejemplo, cirrosis y ascitis) el tratamiento con toraemida debe llevarse a cabo con cautela, preferiblemente en un entorno hospitalario. La torasemida es un diurético de asa potente y los cambios repentinos en el equilibrio de líquidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático. Se recomienda la adición de un antagonista de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio para evitar la pérdida de potasio y la alcalosis metabólica.Los diuréticos de asa deben utilizarse con precaución en cualquier paciente con enfermedad renal o insuficiencia renal grave o insuficiencia renal (por ejemplo, anuria). hipovolemia inducida por fármacos puede precipitar azotemia en estos pacientes. Torsemida es un diurético eficaz para muchos pacientes con insuficiencia renal, pero la insuficiencia renal puede reducir el aclaramiento y justificar el uso de dosis más altas con largos intervalos entre dosis. La torasemida puede ser menos eficaz en estos pacientes y el retraso en la excreción de fármaco puede aumentar el riesgo de toxicidad.

En pacientes de edad avanzada es posible una mayor sensibilidad a los efectos hipotensor y diuréticos de la torasemida es posible. El uso seguro y eficaz de la torasemida en niños no ha sido establecida.

Las dosis elevadas y acumulación de los diuréticos de asa pueden causar ototoxicidad. Se han reportado tinnitus y pérdida de audición reversible después de la torasemida oral, aunque no se ha determinado definitivamente la relación causal. La torasemida debe utilizarse con precaución en pacientes con deficiencia auditiva.

Los diuréticos de asa (por ejemplo, furosemida) pueden reducir el aclaramiento de ácido úrico y los pacientes con gota o hiperuricemia puede tener exacerbaciones de su enfermedad. Se ha reportado gota sintomática ha sido en pacientes tratados con torasemida, aunque la incidencia fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo.

Los niveles en sangre y/o glucosa en la orina deben ser evaluados en pacientes diabéticos sometidos a terapia de torsemida. De ha descrito hiperglucemia en pacientes con diabetes mellitus, a pesar de la glucosa en ayunas no fue significativamente diferente de la línea de base.

La torasemida se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. La información suficiente sobre el uso de torasemida en mujeres embarazadas indica que el fármaco no debe utilizarse a menos que sea claramente necesario. No se sabe si la torasemida se excreta en la leche materna humana y el medicamento debe utilizarse con precaución en periodo de lactancia.

INTERACCIONES

Las alteraciones electrolíticas, tales como hipopotasemia y/o hipomagnesemi inducidas por la torasemida pueden predisponer a los pacientes a la toxicidad por digital o por el arsénico trióxido, posiblemente como resultado de arritmias fatales. Los desequilibrios electrolíticos deben corregirse antes de iniciar el tratamiento con glucósidos cardíacos o trióxido de arsénico. En ausencia de los desequilibrios de electrolitos, torasemida y estos agentes pueden ser utilizados de manera segura. La hipopotasemia también potencia el bloqueo neuromuscular con relajantes musculares no despolarizantes.

El uso concomitante de metolazona con un diurético de asa puede causar la pérdida severa de electrolitos. La metolazona sólo se debería usar en combinación con torsemida en pacientes que son refractarios a los diuréticos de asa solos. Se recomienda un seguimiento estrecho de los electrolitos séricos y de la función cardíaca. En los pacientes con creatinina aclaramiento de creatinina > 30 ml / min, la combinación de un diurético de asa con un diurético tiazidico también puede dar lugar a una profunda pérdida de fluidos y de electrolitos. Por lo tanto, torasemida se debe utilizar con mucha precaución en combinación con metolazona o diuréticos tiazídicos. Por el contrario, la amilorida, la espironolactona, o el triamtereno pueden contrarrestar la hipopotasemia inducida por torasemida. Estos agentes se han utilizado como alternativas terapéuticas a los suplementos de potasio en pacientes que reciben diuréticos de asa. Además, la amilorida y el triamtereno pueden contrarrestar el magnesio perdido por las acciones de la torasemida. Por último, torsemida puede conducir a una hipotensión aditiva si se utiliza en combinación con otros agentes antihi-pertensivos. La hiponatremia o hipovolemia predispone a los pacientes a episodios de hipotensión aguda después del inicio del tratamiento con inhibidores de la ECA. Sin embargo, los inhibidores de la ECA y los diuréticos de asa se administran habitualmente juntos en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Si un inhibidor de ACE se ha de administrar a un paciente tratado con torasemida, la dosis inicial debe ser conservadora.

El etanol, ya que también posee propiedades diuréticas, debe tomarse en pequeñas cantidades en los pacientes que reciben diuréticos de asa. Las propiedades diuréticas pueden ser aditivas, lo que puede llevar a la deshidratación en algunos pacientes.

La fludrocortisona y los glucocorticoides con actividad mineralocorticoide (por ejemplo, cortisona, hidrocortisona) pueden causar retención de sodio e hipopotasemia. La anfotericina B, cisplatino, y otros diuréticos de asa o tiazidas también pueden causar hipopotasemia e hipomagnesemia. La pérdida de electrolitos puede ser severa y prolongada con la anfotericina B o el cisplatino. La administración concomitante de torsemida con estos agentes puede dar lugar a hipopotasemia y/o hipomagnesemia significativas. Si bien es posible utilizar torsemida con estos agentes de forma segura, es necesario un estrecho seguimiento del y del magnesio en estos pacientes. Los médicos deben tener en cuenta, sin embargo, que los diuréticos del asa y cisplatino producen ototoxicidad permanente en conejillos de indias

El aclaramiento de litio puede disminuir en pacientes que reciben torasemida, aunque se carece de datos clínicos que apoyen esta posibilidad. Sin embargo, se recomienda una cuidadosa monitorización de las concentraciones séricas de litio cuando estos fármacos se administran juntos ya que la administración concomitante puede provocar intoxicación por litio.

La indometacina ha demostrado reducir los efectos diuréticos y antihipertensivos de otros diuréticos de asa en pacientes normales e hipertensos. Otros AINEs pueden interactuar de manera similar. Los AINEs inhiben la síntesis de prostaglandinas renales, lo que puede conducir a la retención de líquidos y aumento de la resistencia vascular periférica. El riesgo de insuficiencia renal puede aumentar en los pacientes tratados con AINEs y un diurético al mismo tiempo debido a la disminución del flujo sanguíneo renal causada por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales.

Los estudios en animales han demostrado que la colestiramina inhibe la biodisponibilidad oral de torasemida. Aunque no hay datos disponibles en humanos, parece conveniente escalonar los tiempos de administración de la colestiramina y la torasemida oral en varias horas para evitar la posibilidad de esta interacción.

La hipopotasemia o hipomagnesemia pueden ocurrir con la administración de fármacos que disminuyen el potasio como los diuréticos de asa y diuréticos tiazídicos, aumentando el potencial de torsade de pointes inducidas por la dofetilida. Los niveles de potasio deben estar dentro del rango normal antes y durante la administración de dofetilida.

Los salicilatos pueden incrementar el riesgo de toxicidad renal en pacientes que reciben diuréticos. Los salicilatos inhiben la síntesis de prostaglandinas renales, lo que puede conducir a la retención de líquidos y aumento de la resistencia vascular periférica.

El ginseng puede disminuir la eficacia de los diuréticos de asa. Se ha descrito un caso de una relación temporal entre el uso de ginseng y resistencia a la terapia con furosemida, que resultó en edema, hipertensión, y la hospitalización en 2 ocasiones separadas. Otros productos nutricionales se tomaron al mismo tiempo por el paciente implicado y no se especificaron en el informe. Un mecanismo de acción o relación causal no se ha establecido definitivamente.

La escina, una saponina activa en la semilla de la castaña, parece tener una actividad diurética débil, pero el mecanismo exacto no está claro. El efecto parece ser dependiente de la dosis y puede ser aditivos con diuréticos tradicionales.

El espino blanco, Crataegus laevigata puede disminuir la resistencia vascular periférica. El uso de espino en combinación con agentes antihipertensivos puede dar lugar a reducciones adicionales de la presión sanguínea en algunas personas. Los pacientes que consumen el espino simultáneamente con medicamentos antihipertensivos deben ser sometidos a una monitorización periódica de la presión arterial.

REACCIONES ADVERSAS

las reacciones adversas comunes del tratamiento con diuréticos son desequilibrios de electrolitos e hipovolemia debido a la pérdida excesiva de electrolitos y poliuria. Los síntomas pueden incluir la xerostomía, sed, debilidad, letargo, somnolencia, hipotensión ortostática, azotemia, oliguria, taquicardia ventricular, mialgia y/o náuseas/vómitos.

Los desequilibrios de electrolitos inducidos por la torasmida pueden incluir hipopotasemia, hiponatremia e hipocloremia. Se recomienda la monitorización de pacientes de potasio y otros electrolitos durante el tratamiento con torasemida. La hipovolemia puede precipitar la hipotensión ortostática o hemoconcentración, lo que puede conducir a un síncope o trombosis, especialmente en pacientes cardíacos geriátricos o crónicos. La hipopotasemia inducida por diuréticos es más probable en pacientes con cirrosis hepática, enfermedad renal o enfermedad cardiovascular. Si este último grupo está recibiendo glucósidos cardíacos los pacientes pueden correr el riesgo de aparición de arritmias. Han sido reportados fibrilación auricular, y angina (dolor de pecho) durante el tratamiento con torasemida. Si alguna de estas condiciones se desarrollan debe interrumpirse el tratamiento.

La ototoxicidad en forma de tinnitus y pérdida de audición se asocia con otros diuréticos de asa, especialmente el ácido etacrínico y furosemida. Los altos niveles plasmáticos de torasemida producen ototoxicidad en los animales. La velocidad de administración se puede determinar la extensión de la ototoxicidad. Si torasemida se administra por vía intravenosa debe inyectarse lentamente durante dos minutos. La dosis única máxima no debe superar los 200 mg.

Pueden ocurrir hiperuricemia y la precipitación de un ataque de gota durante el tratamiento con diuréticos. Se ha informado de gota sintomática durante el tratamiento con torasemida. Las dosis más grandes de torasemida, tales como los que se utilizan en el tratamiento de la insuficiencia renal crónica son más propensas a aumentar la creatinina plasmática, la urea y las concentraciones de ácido úrico en plasma. Estos aumentos son reversibles al suspender el tratamiento.

Se ha detectado hiperglucemia durante el tratamiento con torasemida, pero la incidencia es baja. Los diuréticos, particularmente diuréticos de tiazida y de asa causan hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, así como aumento de las concentraciones en plasma de LDL. Algunos estudios han sugerido que estos efectos pueden disminuir o cesan con el tratamiento a largo plazo y no son clínicamente importantes.

Otros eventos adversos posibles que pueden estar asociados con la terapia de torasemida son diarrea o estreñimiento, malestar o dispepsia, malestar prurito, sangrado gastrointestinal, sangrado rectal, mareos y dolor de cabeza.

No se dispone de experiencia sobre las sobredosis de torasemida. Sin embargo se puede anticipar que una sobredosis puede ocasionar deshidratación, hipotensión, hiponatremia, hipokaliemia, hipocloremia. alcalosis y hemoconcentración, reflejo de un efecto farmacologico excesivo. El tratamiento de una sobredosis consistirá en la sustitución de flúidos y electrolitos.

La torasemida no es dializable.

PRESENTACION

TORASEMIDA CINFA, comp 5 mg y 10 mg;

TORSEMIDE GENERAL INJECTABLES & VACCINES 10 mg/ml, viales con 2 y 5 ml de solución inyectable

DEMADEX: comp 5, 10, 20 y 10 mg

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 9 de mayo de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).