DESCRIPCION

El tolmetin es un fármaco anti-inflamatorio químicamente emparentado con el zomepirac, ketorolac y otros derivados del ácido acético. El tolmetin posee actividad anti-inflamatoria, analgésica, y antipirética. En la rata, el tolmetin impide el desarrollo de la poliartritis inducida experimentalmente y también disminuye la inflamación una vez que esta se ha establecido.

Mecanismo de acción: el tolmetin inhibe la prostaglandina-sintetasa in vitro y disminuye los niveles de prostaglandina E. El tolmetin inhibe la migración leucocitaria a las áreas inflamadas, impidiendo la liberación por los leucocitos de citoquinas y otras moléculas que actúan sobre los receptores nociceptivos. El tolmetin, como otros AINEs (anti-inflamatorios no esteroídicos), no altera el umbral del dolor ni modifica los niveles de prostaglandinas cerebrales, concluyéndose que sus efectos son periféricos. La antipiresis es consecuencia de la vasodilatación periférica debido a una acción central sobre el centro regulador de la temperatura del hipotálamo. La acción anti-inflamatoria del tolmetin no es debido a la estimulación pituitaria-adrenal, y no parece alterar el curso de la enfermedad subyacente en el hombre.

Farmacocinética: en pacientes con artritis reumatoide y en voluntarios normales, el tolmetin es rápida y casi completamente absorbido con niveles plasmáticos máximos que se alcanzan a los 30-60 minutos después de una dosis terapéutica oral. El tiempo para alcanzar la concentración máxima de plasma es aproximadamente 20 minutos más largo después de la administración de un comprimido de 600 mg, en comparación con una dosis equivalente dado como cápsulas de 200 mg. Se desconoce la significación clínica de este hallazgo.

El tolmetin muestra una eliminación bifásica del plasma que consiste en una fase rápida con una semi-vida de 1 a 2 horas seguida de una fase más lenta con una semi-vida media de aproximadamente 5 horas. Los niveles plasmáticos máximos de unos 40 mg/ml se obtienen con una dosis de 400 mg oral. Prácticamente la totalidad de la dosis administrada se recupera en la orina en 24 horas, ya sea en forma de metabolitos oxidativos inactivos o en forma de conjugados de tolmetin.

Un estudio de dosis múltiples de 18 días no mostró acumulación de tolmetin, en comparación con una sola dosis.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de 2 años de duración, el tolmetin administrado en ratas en dosis de hasta 75 mg/kg/día y en ratones en dosis de hasta 50 mg/kg/día no se observó ninguna actividad cancerígena.

No se observó ningún efecto mutagénico en los ensayos "in vitro" de mtagénesis.

El tolmetin no afecta a la fertilidad de los animales laboratorio ni tiene efectos teratogénicos. A finales del embarazo, al igual que con otros AINEs, el tolmetin puede producir el cierre prematuro del ductus arterioso.

Tratamiento de los síntomas de la artritis reumatoide y la osteoartritis y la artritis reumatoide juvenil.

Administración oral

• Adultos: Para el alivio de la artritis reumatoide o la osteoartritis, la dosis inicial recomendada para adultos es de 400 mg tres veces al día (1200 mg al día), preferiblemente con una dosis al levantarse y una dosis antes de acostarse. Para lograr un efecto terapéutico óptimo, la dosis debe ajustarse según la respuesta del paciente después de una o dos semanas. El control se logra por lo general con dosis de 600-1800 mg al día en dosis divididas (por lo general tres veces al día). Las dosis mayores de 1.800 mg/día no han sido estudiadas y no se recomiendan.

Tratamiento de la artritis juvenil

Administración oral:

• Niños y adolescentes: Para el alivio de la artritis reumatoide juvenil, la dosis inicial recomendada en pacientes pediátricos (de 2 años y mayores) es de 20 mg/kg/día en dosis divididas (tres veces o cuatro veces al día). Cuando se ha logrado el control, el rango de dosis habitual es de 15 a 30 mg/kg/día. Las dosis superiores a 30 mg/ kg/día no han sido estudiadas, y, por tanto, no se recomiendan.

La respuesta terapéutica al tolmetin se puede esperar en unos pocos días a una semana, con una mejora progresiva durante las sucesivas semanas de tratamiento. Si se producen síntomas gastrointestinales, el tolmetin se puede administrar con antiácidos o con inhibidores de la bomba de protones. La biodisponibilidad y la farmacocinética del tolmetin no se ven afectadas de manera significativa por la administración aguda o crónica de hidróxido de magnesio y aluminio. Sin embargo, la biodisponibilidad se reduce cuando se administra con los alimentos o leche.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tolmetin está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

El tolmetin no debe administrarse a pacientes que hayan experimentado asma, urticaria o reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros AINEs. Se han reportado algunas veces en estos pacientes graves reacciones anafilácticas.

El tolmetin está contraindicado para el tratamiento del dolor peri-operativo en el injerto de bypass de la arteria coronaria.

Los ensayos clínicos de varios AINEs COX-2 selectivos y no selectivos de una duración de hasta tres años han mostrado un aumento del riesgo de graves acontecimientos trombóticos cardiovasculares, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, que puede ser fatales en pacientes tratados con estos fármacos. Para minimizar el riesgo potencial de un evento adverso de esta naturaleza en pacientes tratados con un AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los médicos y pacientes deben estar atentos al desarrollo de este tipo de eventos, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y/o síntomas de los episodios cardiovasculares graves y de los pasos a seguir si estos se producen.

No hay evidencia consistente de que el uso concomitante de la aspirina reduzca el riesgo de que se produzcan estos eventos cardiovasculares, sino que al contrario aumenta el riesgo de efectos adversos gastrointestinales.

Los AINES, incluyendo el tolmetin, pueden producir una hipertensión de novo o un empeoramiento de la hipertensión preexistente, con el correspondiente aumento de la incidencia de eventos cardioavasculares. Igualmente, los pacientes tratados con diuréticos de asa o tiazidas pueden mostrar una alteración de la respuesta al tomar antiinflamatorios no esteroideos. Los AINEs, incluyendo el tolmetin, deben utilizarse con precaución en pacientes con hipertensión. La presión arterial debe ser estrechamente monitorizada durante el inicio del tratamiento con AINEs y durante todo el curso de la terapia.

Se ha observado retención de líquidos y edema en algunos pacientes tratados con AINEs. El tolmetin se debe utilizar con precaución en pacientes con retención de líquidos o insuficiencia cardíaca.

Todos los AINEs, incluyendo el tolmetin, pueden causar graves efectos secundarios gastrointestinales, como inflamación, sangrado, ulceración y perforación del estómago, del intestino delgado o del intestino grueso. Estos eventos adversos graves pueden ocurrir en cualquier momento, con o sin síntomas de advertencia. Sólo uno de cada cinco pacientes que desarrollan una reacción adversa gastrointestinal grave durante un tratamiento con AINEs es sintomático. Las úlceras digestivas altas, sangrado grave o perforación causada por AINEs ocurren en aproximadamente el 1% de los pacientes tratados durante 3 a 6 meses, y en alrededor de 2 a 4% de los pacientes tratados durante un año.

Los AINE deben prescribirse con extrema precaución en los pacientes con una historia previa de úlcera o hemorragia gastrointestinal. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que utilizan AINEs tienen un riesgo 10 veces mayor de desarrollar una hemorragia gastrointestinal. Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes tratados con el AINE incluyen el uso concomitante de corticoides orales o anticoagulantes, la mayor duración de la terapia con el AINE, el tabaquismo, el consumo de alcohol, la edad avanzada, y un pobre estado de salud general. La mayoría de los informes espontáneos de eventos GI fatales se dan en pacientes ancianos o debilitados y, por lo tanto, se debe tener una atención especial en el tratamiento de esta población.

Para minimizar el riesgo potencial de un evento adverso GI en pacientes tratados con un AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Los pacientes y los médicos deben estar atentos a los signos y síntomas de úlceras gastrointestinales y sangrado durante el tratamiento con AINEs e iniciar rápidamente una evaluación y un tratamiento adicional si se sospecha de una reacción adversa gastrointestinal. Esto debe incluir la interrupción del AINE hasta que el evento adverso grave GI se haya descartado. Para los pacientes de alto riesgo, se deben considerar tratamientos alternativos que no impliquen AINEs.

La administración a largo plazo de los AINEs ha dado lugar a necrosis papilar renal y otra lesiones renales. Se ha informado de nefritis intersticial aguda con hematuria, proteinuria y ocasionalmente síndrome nefrótico en pacientes tratados con tolmetin. La toxicidad renal se ha observado en pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede causar una reducción dosis-dependiente en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, lo que puede precipitar una manifiesta descompensación renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son los que padecen insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos e inhibidores de la ECA y los ancianos. La interrupción del tratamiento con el AINE es generalmente seguida por la recuperación al estado pretratamiento.

No se dispone de ensayos clínicos controlados sobre el uso de tolmetin en pacientes con enfermedad renal avanzada. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con tolmetin en estos pacientes. En todos los casos al iniciar un tratamiento con el tolmetin, es aconsejable la monitorización de la función renal del paciente.

El tolmetin se clasifica dentro de la categoría a C de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en ratas y conejos con dosis de hasta 50 mg/kg no revelaron ninguna evidencia de teratogénesis ni alteraciones en la fertilidad debido al tolmetin. Sin embargo, los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El tolmetin se debe utilizar en el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

A finales del embarazo, al igual que con otros AINEs, el tolmetin debe ser evitado, ya que puede producir el cierre prematuro del ductus arterioso.

INTERACCIONES

Los AINEs, incluyendo el tolmetin, pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA.

Al igual que con otros AINEs, la administración concomitante de tolmetin y de aspirina no es recomendable debido a la posibilidad de un aumento de los efectos adversos, generalmente de tipo gastrointestinal.

Los AINEs pueden reducir el efecto natriurético de la furosemida y de las tiazidas en algunos pacientes. Esta respuesta se ha atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. Durante el tratamiento concomitante con un AINE, el paciente debe ser observado de cerca para detectar signos de insuficiencia renal, así como para asegurar la eficacia del diurético.

Los AINEs han producido un aumento de los niveles plasmáticos de litio y una reducción en su aclaramiento renal . La concentración de litio mínima aumenta 15% y el aclaramiento renal se reduce en aproximadamente un 20%. Estos efectos se han atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales por el AINE. Por lo tanto, cuando los AINE y el litio se administran al mismo tiempo, los sujetos deben ser observados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad por litio.

Los efectos de la warfarina y los AINEs en la hemorragia gastrointestinal son sinérgicos, de manera que los usuarios de ambos fármacos juntos tienen un riesgo de hemorragia GI grave superior a los usuarios de los fármacos por separado. Aunque el tolmetin no afecta a la unión in vitro de la warfarina a las proteínas del plasma humano y tampoco altera el tiempo de protrombina de voluntarios normales, se han reportado un aumento de tiempo de protrombina y sangrados en pacientes tratados concomitantemente con tolmetin y warfarina. Por lo tanto, se debe tener precaución al administrar tolmetin en los pacientes tratados con anticoagulantes.

En un estudio controlado de dosis única, la administración de tolmetin con leche no tuvo efecto sobre las concentraciones plasmáticas máximas tolmetina, pero disminuyó la biodisponibilidad total del tolmetin en un 16%. Cuando tolmetin se administró inmediatamente después de una comida, sus concentraciones plasmáticas máximas se redujeron en un 50%, mientras que la biodisponibilidad total en un 16%.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas que se han observado en los ensayos clínicos abarcan observaciones en aproximadamente 4.370 pacientes tratados con tolmetin, de los cuales más de 800 han sido objeto de al menos un año de tratamiento. Estas reacciones adversas, son similares a las se observan típicamente en los fármacos anti-inflamatorios no esteroideos y, como se esperaba, los efectos gastrointestinales fueron los más frecuentes. Aproximadamente el 10% de los pacientes abandonaron los ensayoso debido a reacciones adversas gastrointestinales

Las reacciones adversas que se produjeron con más frecuencia del 1 de cada 100 en los ensayos clínicos controlados fueron las siguientes:

• Trastornos gastrointestinales: náuseas (11%), dispepsia, dolor gastrointestinal, dolor abdominal, diarrea, flatulencia, vómitos, estreñimiento, gastritis y úlcera péptica. El cuarenta por ciento de los pacientes con úlcera tenían una historia previa de enfermedad ulcerosa o estaban recibiendo fármacos anti-inflamatorios concomitantes, incluidos los corticosteroides
• Trastornos sobre el cuerpo en general: dolor de cabeza, astenia, dolor de pecho
• Trastornos cardiovasculares: hipertensión, edema.
• Trastornos sobre el sistema nervioso central: mareos, somnolencia , depresión
• Trastornos metabólicos/nutricionales: aumento de peso, pérdida de peso
• Trastornos dermatológicos: irritación de la piel:
• Trastornos en los órganos de los sentidos: tinnitus, alteraciones visuales
• Alteraciones hematológicas: se han producido pequeñas y transitorias disminuciones en la hemoglobina y el hematocrito no asociadas con sangrado gastrointestinal. Estas son similares a los cambios observados con otros fármacos anti-inflamatorios no esteroideos.
• Trastornos urogenitales: BUN elevada, infección del tracto urinario

Las siguientes reacciones adversas se notificaron con una frecuencia de menos del 1%:

• Gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal con o sin evidencia de úlcera péptica, perforación, glositis, estomatitis, la hepatitis, anomalías de la función hepática.
• Del Cuerpo en general: Reacciones anafilactoides, fiebre, linfadenopatía, enfermedad del suero
• Hematológicas: anemia hemolítica, trombocitopenia, granulocitopenia, agranulocitosis
• Cardiovasculares: Insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes con función cardiaca marginal.
• Dermatológicas: Urticaria, púrpura, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica
• Urogenitales: hematuria, proteinuria, disuria, insuficiencia renal

PRESENTACION

TOLECTIN caps. 400 mg; comp 600 mg

REFERENCIAS

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