TIROFIBAN

DESCRIPCION

El tirofiban es un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa plaquetaria, derivado de la tirosina. Por ser un compuesto de bajo peso molecular no presenta inmugenicidad. Los estudios clínicos realizados han demostrado que el tirofiban asociado a la heparina es más efectivo que la heparina sola en los pacientes con síndromes coronarios isquémicos. En particular, el tirofiban han mostrado ser eficaz reduciendo las complicaciones isquémicas asociadas a las angioplastias transluminales percutáneas.

Mecanismo de acción: el tirofiban es un inhibidor competitivo de la glicoproteína IIb/IIIa lo que impide la unión del fibrinógeno, del factor de von Willebrand, y de otros ligandos adhesivos al receptor IIb/IIIa de las plaquetas activadas. La glicoproteína IIB/IIIa pertenece a la familia de las integrinas, una familia de moléculas de adhesión que se encuentran en casi todas las células e intervienen en multitud de respuestas fisiológicas. La GP IIb/IIIa es específica de las plaquetas y su receptor plaquetario es muy abundante. Al unirse el fibrinógeno y otros ligandos a este receptor se produce una serie de enlaces entrecruzados lo que, en último término conduce a la formación del trombo. Los inhbidores de la glicoproteína IIb/IIIa previenen la agregación plaquetaria independientemente del agonista implicado. Así, el tirofiban bloquea la agregación plaquetaria inducida por la trombina mientras que la aspirina es inactiva frente a este agonista. El tirofiban no tiene ningún efecto sobre el tiempo de protrombina o sobre el tiempo parcial de tromboplastina activada.

Farmacocinética: el tirofiban se administra intravenosamente. El régimen de tratamiento recomendado es de 0.4 µg/kg/min i.v. durante 30 minutos seguidos de una infusión i.v. de 0.1 µg/kg/min, lo que ocasiona unas concentraciones plasmáticas constantes. El tirofiban no se une en gran medida a las proteínas de plasma y la parte que se une es independiente de las concentraciones plasmáticas del fármaco. En el plasma humano, la parte libre alzanza un 35%. El fármaco prácticamente no se metaboliza. El aclaramiento plasmático del tirofiban es de 152 a 267 ml/min, disminuyendo en un 19-26% en los pacientes mayores de 65 años. También se reduce el aclaramiento plasmático en un 50% o más en los sujetos con insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml o pacientes en hemodiálisis).

La insuficiencia hepática moderada no modifica el aclaramiento del tirofiban. Aproximadamente el 65% de la dosis administrada se elimina por vía renal, en su mayor parte sin metabolizar. Un 25% se excreta en las heces. La semivida de eliminación del tirofiban es de unas 2 horas. El efecto antiagregante plaquetario del tirofiban se mantiene mientras que el fármaco se administra en infusión desapareciendo en las 4 a 8 horas después de la discontinuación de la misma.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de enfermos coronarios agudos (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q) incluyendo los pacientes a tratar por angioplastía percutánea o arterectomía, en combinación con aspirina y heparina:

Administración intravenosa:

• Adultos: 0.4 µg/kg/minuto durante 30 minutos, seguidos de 0.1 µg/kg /minuto durante todo el procedimiento y durante 12 a 24 después de la angioplastía o arterectomía. En los estudios en los que el tirofiban se administró conjuntamente con la heparina, el número de muertes, infartos de miocardio e isquemia a los 7 días fue significativamente menor que cuando sólo de administró heparina.

En otros estudios, se han administrado dosis de 10 mg/kg en un bolo de tres minutos seguidos de una infusión de 0-15 mg/kg/min durante 36 horas concomitantementre con un bolo de heparina. Los pacientes tratados con tirofiban mostraron una reducción significativa en comparación con placebo en el número de infartos de miocardio y de repeticiones de las angioplastias.

En los pacientes con disfunción renal severa (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) las dosis de tirofiban se deben reducir a la mitad. No se han establecido recomendaciones para el tratamiento de pacientes sujetos a hemodiálisis, aunque se sabe que el aclaramiento del fármaco se reduce notablemente (> 50%).

CONTRAINDICACIONES

La inhibición de la agregación plaquetaria producida por el tirofiban aumenta el riesgo de sangrado especialmente en los pacientes predispuestos. El tirofiban está contraindicado en los pacientes que hayan experimentado una pericarditis aguda, aneurisma intracraneal, masas intracraneales, malformación arteriovenosa, cualquier tipo de coagulopatía, hemorragias gastrointestinales, hipertensión severa no controlada, trauma o cirugía recientes, historia de ictus en los 30 días anteriores, hemorragia craneal, sangrado de la retina, disección aórtica o cualquier evidencia de sangrado anormal en los 30 días anteriores. Si después de la administración de tirofiban se produjera una hemorragia, se deberá discontinuar su administración así como la de la heparina.

El riesgo de sangrado durante una angioplastía se reduce si se toman las siguientes precauciones: discontinuación de la heparina inmediatamente después de completar el procedimiento, adherencia estricta a los protocolos de anticoagulación, retirada temprana del catéter femoral y vigilancia cuidadosa del paciente. Se deben minimizar las punciones venosas o arteriales, las inyecciones intramusculares, el uso de sondas urinarias y la intubación nasotraqueal. Si el acceso venoso es imprescindible, se debe llevar a cabo en un vaso compresible (evitando por ejemplo la yugular o la subclavia).

Durante el tratamiento con tirofiban, se monitorizarán la hemoglobina y el hematocrito antes del tratamiento, a las 6 horas después de la infusión y diariamente después. Los riesgos de sangrado son mayores en los pacientes que son tratados concomitantemente con heparina, otros anticoagulantes o trombolítcos

El tirofiban está contraindicado en los sujetos con historia de trombocitopenia (recuento de plaquetas < 100.000/mm3) después de una administración previa de tirofiban, y se usará con precaución en los que muestren un número de plaquetas < 150.000/mm3. Durante el tratamiento con tirofiban, se deben monitorizar las plaquetas antes, a las 6 horas y diriariamente después. Si se detectara trombocitopenia, se discontinuará el tratamiento con tirofiban y heparina y se tratará la misma de la forma adecuada, practicando transfusiones de plaquetas si el número de las mismas cayera a < 50.000/mm3.

La incidencia de hemorragias es mayor en los pacientes de mayor edad, si bien no se requieren reajustes en las dosis. En los sujetos renales, el aclaramiento de tirofiban se reduce sensiblemente, por lo que este fármaco se utilizará con precaución en los pacientes con insuficiencia renal.

El tirofiban se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. En ratas y conejos, el tirofiban atraviesa la barrera placentaria aunque los estudios con dosis de 5 a 13 veces mayores que las utilizadas en el hombre no demostraron efectos teratogénicos. Sin embargo, al no existir estudios controlados en el hombre no se recomienda su utilización durante el embarazo. Se desconoce si el tirofiban se excreta en la leche humana. Debido al riesgo potencial para el lactante se recomienda evitar el uso del tirofiban durante la lactancia, o sustituir esta por la lactancia artificial en caso de que el fármaco fuera necesario.

No se han establecido la seguridad y eficacia del tirofiban en pacientes de < 18 años.

INTERACCIONES

El uso concomitante de tirofiban con otros agentes que actúan sobre la hemostasia (anticoagulantes, antiagregantes plaquetarios, AINES y agentes trombolíticos) pueden ir asociado a un aumento al riesgo de sangrado. De igual forma, grandes dosis de salicilatos (> 6 g por día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional de sangrado. En los estudios clínicos en los que el tirofiban se administró con aspirina y heparina se observó un aumento de la incidencia de sangrado en comparación con los pacientes tratados con heparina y aspirina solo.

No hay datos acerca del uso simultáneo de tirofiban y agentes trombolíticos, aunque puede haber un aumento del riesgo de sangrado dado que estos fármacos suelen causar una trombocitopenia clínicamente significativa.

Pueden producirse notables interacciones entre el tirofiban y agentes antineoplásicos, globulina antitimocito y cloruro de estroncio-89.

Los fármacos se inhiben la agregación plaquetaria, incluyendo el tirofiban, pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con verteporina o porfímero.

Los datos del estudio PRISM indican que los pacientes tratados concomitantemente con levotiroxina u omeprazol muestran un aclaramiento de la tirofiban mayor que los pacientes no medicados. Se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo.

Los datos del estudio PRISM indican que los siguientes fármacos no afectan significativamente el aclaramiento del tirofiban: acebutolol, paracetamol, alprazolam, amlodipina, aspirina, atenolol, bromazepam, captopril, diazepam, digoxina, diltiazem, enalapril, furosemida, gliburida, heparina, insulina, isosorbide, lorazepam, lovastatina, metoclopramida, metoprolol, morfina, nifedipina, nitratos, oxazepam, cloruro potásico, propranolol, ranitidina, simvastatina, sucralfato, y temazepam.

El Ginkgo biloba se debe utilizar con precaución en los pacientes tratatos con tirofiban. El Ginkgo produce una efectos antiplaquetarios significativos debido a la presencia del ginkgolido-B, un antagonista selectivo el factor activador de las plaquetas (PAF). Se han comunicado casos de aparición de hematomas subdurales espontáneos en pacientes tratados con gingko biloba con y sin anticaogulantes.

El castaño de las Indias (Aesculus hippocastanum) puede aumentar el riesgo de hemorragias si se administra a pacientes tratados con anticoagulantes o antiagregantes plaquetarios. Los efectos del castaño de las Indias se deben a la Esculina, una saponina con actividad antiagregante plaquetaria que actúa mediante un mecanismo todavía desconocido. Se deberán tomar precauciones si se administra esta planta medicinal a pacientes bajo tratamiento con tirofiban

Pueden producirse efectos aditivos si el tirofiban se administra en combinación con genjibre (Zingiber officinale) o ajo (Allium sativum). El genjibre inhibe la tromboxano sintetasa (un inductor de la agregación plaquetaria) y es una agonista de la prostaciclina. El ajo produce unos efectos antiplaquetarios significativos.

El Tanaceto (Tanacetum parthenium) puede potenciar los efectos de los antiagregantes plaquetarios por poseer un efecto inhibidor. Su consumo concomitantemente con el uso de tirofiban, puede aumentar el riesgo de hemorragias.

REACCIONES ADVERSAS

El sangrado es la reacción adversa más frecuente asociada al tirofiban. En los estudios clínicos realizados con tirofiban, se definieron como hemorragias graves las intracraneales. el taponamiento cardíaco o una disminución de la hemoglobina a > 5 g/dl. Como hemorragias menores, se consideraron la hematuria, la hematemesis espontanea, y una pérdida de sangre de menos de 3 g/dl.

En el estudio PRISM-PLUS, la incidencia de hemorragias graves fué del 1.4% (sobre un total de 1570 pacientes) en los pacientes tratados con tirofiban más heparina y del 0.8% en los pacientes de control tratados con heparina solamente. Otros estudios realizados con el tirofiban en la prevención de la isquemia en la PCTA mostraron una incidencia de hemorragias graves en el 2.2% de los pacientes tratados con tirofiban frente al 1.6% en los pacientes bajo placebo. La incidencia de sangrado fue inferior al 12% en los pacientes bajo tirofiban + heparina y al 6% en los pacientes bajo heparina.

Se observaron hemorragias intracraneales en el 0.1% de los casos con tirofiban y en el 0.3% con heparina sola. La incidencia de hemorragias retroperitoneales fue del 0.6% para el tirofiban y del 0.3% para la heparina, mientras que el sagrado gastrointestinal y genitourinario osciló entre el 0.1 al 0.2% y el 0 al 0.1%, respectivamente.

Por regla general, los pacientes mayores y las mujeres mostraron una incidencia de sangrado superior a la de los hombres tanto si fueron tratados con tirofiban + heparina como si recibieron sólo la heparina.

Otras reacciones adversas asociadas al uso del tirofiban son edema (2%), dolor pélvico (6%), hipotensión asociada a una respuesta vagal (2%), bradicardia sinusal (4%), disección coronaria (5%), dolor de piernas (3%), mareos (3%), y diaforesis (2%). Otras reacciones observadas en menos del 1% de los casos fueron naúsea/vómitos, fiebre y cefaleas. El procentaje de pacientes que experimentó una reducción de las plaquetas a < 90.000/mm3 fué del 0.3% en los pacientes bajo tirofiban frente al 0.1% bajo la heparina sola. Este descenso fué reversible al discontinuar el tratamiento con tirofiban.

No se han comunicado reacciones anafilácticas después del tirofiban, anque se han observado algunos casos de rash y urticaria

PRESENTACION

Agrastat, 0.25 mg/ml, VIAL 50 ML. MERCK SHARP DOHME

REFERENCIAS

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Monografía revisada el 26 de Enero de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).