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DESCRIPCION La tioguanina es un agente antineoplásico utilizado sobre todo en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda. Es un análogo de la guanina y de la adenina, dos de las bases utilizadas por las células para la síntesis del ADN. La tioguanina es muy parecida a la mercaptopurina, otro antimetabolito, compartiendo con ella la toxicidad y presentando con la misma una resistencia cruzada. Mecanismo de acción: la tioguanina actúa como antimetabolito en la fase S de la división celular. Para ello, muestras diversas acciones: en primer lugar es fosforilizada para dar lugar a un homólogo de la guanina que es incorporado al ADN en su lugar ocasionando un error en código del ADN. En segundo lugar es metabolizada a un nucleótido que inhibe la hipoxantino-guanina fosforibosil transferasa, una enzima necesaria para la biosíntesis de las purinas, a su vez necesarias para la síntesis de la ADN y de ARN. Ambos mecanismos conducen a la muerte celular. Farmacocinética: después de su administración oral, la tioguanina se absorbe pobremente, mostrando una amplia variabilidad interindividual. Además, los alimentos reducen su biodisponibilidad absoluta. Las máximas concentraciones plasmáticas se alcanzan a las 10-12 horas despues de una dosis oral. El fármaco se distribuye ampliamente por todo el organismo, concentrándose sobre todo en la médula ósea. La tioguanina no atraviesa la barrera hematoencefálica y es extensamente metabolizado en el hígado. Tanto el fármaco sin alterar como sus metabolitos son excretados en la orina. La tioguanina se diferencia de la mercaptopurina en que no es un sustrato para la xantina-oxidasa y, por lo tanto, no experimenta interacciones con el alopurinol.
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INDICACIONES Administración oral:
Administración oral:
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Pacientes ancianos: No existen recomendaciones de dosis específicas en pacientes ancianos. La tioguanina se ha utilizado en varios programas de quimioterapia de combinación en pacientes ancianos con leucemia aguda a dosis equivalentes a las utilizadas en pacientes más jóvenes. Insuficiencia renal o hepática: Debe considerarse una reducción de la dosis en pacientes con las funciones renal o hepática alteradas.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La tioguanina es un fármaco extremadamente tóxico, con un índice terapéutico muy bajo y las dosis terapéuticas suelen producir efectos tóxicos. Los efectos mielosupresores se suelen manifestar en las 2 a 4 primeras semanas, si bien puede producirse una rápida caída en el recuento de los leucocitos al cabo de 1 a 2 semanas. La tioguanina está contraindicada en casos de intensa mielosupresión, incluyendo neutropenia y/o trombocitopenia. Debe ser utilizada con extrema precaución en pacientes que hayan recibido previamente un tratamiento mielosupresor (quimioterapia o radioterapia) y, en todos los casos, debe ser manejada por clínicos expertos en los tratamientos con quimioterápicos. La tioguanina no se debe administrar a pacientes con infecciones activas y debe ser discontinuada si el paciente desarrolla algún tipo de infección. Los pacientes con historia de varicela zoster y otras infecciones por herpes u otros virus tienen un riesgo mayor de una reactivación de su enfermedad. Los efectos mielosupresores de la tioguanina incrementan el riesgo de hemorragias e infecciones. Por este motivo, recomienda retrasar cualquier tipo de tratamiento dental hasta que los recuentos sanguíneos retornen a la normalidad. Los pacientes deberán ser instruídos acerca del manejo de los útiles de limpieza dental con objeto de evitar hemorragias gingivales. No se deben administrar inyecciones intramusculares a los pacientes que muestren una cuenta de plaquetas inferior a 50.000/mm3 ya que pueden ocasionar hemorragias, hematomas y cardenales. Los pacientes con enfermedades hepáticas previas pueden experimentar un empeoramiento de las mismas. Se recomienda la frecuente monitorización de la función hepática, discontinuando el tratamiento si se observa una reducción de la misma, ictericia, hepatomegalia, o cualquier otro signo de obstrucción biliar o estasis. Además, en los pacientes con insuficiencia hepática, el metabolismo de la tioguanina es menor y las dosis deberán ser reducidas. De igual forma, en los pacientes con insuficiencia renal pueden experimentar una acumulación del fármaco o de sus metabolitos, siendo necesaria una reducción de las dosis. El tratamiento con tioguanina puede resultar en una lisis del tumor, debiéndose tomar las precauciones adecuadas para prevenir una hiperuricemia que puede agravar una gota prexistente u ocasionar cálculos renales. Existen algunos casos en los que se produce una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metil transferasa (TPMT), los cuales no suelen ser sensibles al efecto mielosupresor de la tioguanina, y presentan una tendencia a desarrollar una rápida depresión de la médula ósea después de que se haya iniciado un tratamiento. Este problema puede ser exacerbado por la coadministración de fármacos que inhiben la TPMT tales como olsalazina, mesalazina o sulfasalazina.
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Dado que la enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa es responsable de la conversión de tioxantina su metabolito activo, es posible que los pacientes con deficiencia en esta enzima, como es el caso aquellos que padecen el Síndrome de Lesch-Nyhan, sean resistentes al fármaco. Se ha demostrado resistencia a azatioprina que tiene uno de los mismos metabolitos activos que la tioguanina en dos niños con el síndrome de Lesch-Nyhan.
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La tioguanina se clasifica dentro de la categoría D de la FDA de riesgo en el embarazo. Los fármacos similares a la tioguanina son potencialmente mutagénicos y teratogénicos. La tioguanina puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas. Se ha demostrado que la tioguanina es teratogénica en ratas cuando se administra a dosis 5 veces superiores a las dosis humanas. Cuando se administró a ratas en los días 4º y 5º de gestación, el 13% de las placentas supervivientes no contenía fetos y el 19% de la descendencia presentaba malformaciones o atrofia. Las malformaciones detectadas incluÍan edema generalizado, defectos en el cráneo e hipoplasia general del esqueleto, hidrocefalia, hernia ventral, situs inversus y desarrollo incompleto de las extremidades. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Si este fármaco se utiliza durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras lo está tomando, se debe advertir a la paciente del riesgo potencial para el feto. Se debe aconsejar a las mujeres que potencialmente puedan tener hijos que eviten quedarse embarazadas. Igual que con cualquier quimioterapia citotóxica, se deben aconsejar adecuadas precauciones anticonceptivas cuando cualquiera de los miembros de la pareja esté siendo tratado con este fármaco Se desconoce si la tioguanina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se aconseja la lactancia si las madres que estan siendo tratadas con tioguanina Debe evitarse la vacunación durante un tratamiento quimioterápico debido a que la respuesta de los anticuerpos no es la adecuada. La vacunación se debe llevar a cabo al menos dos semanas antes de iniciar un tratamiento con tioguanina. Por otra parte, los pacientes tratados con este fármaco no deben ser expuestos a contactos con personas que hayan recibido recientemente la vacula de la polio. Las vacunas con virus vivos atenuados están contraindicadas ya que podría producirse una reactivación del virus INTERACCIONES La administración concomitante de tioguanina y busulfan produce hepatotoxicidad, varices esofágicas e hipertensión portal en algunos pacientes. La tioguanina puede tener también un efecto sinérgico con la carmustina al aumentar el potencial alquilante de esta nitrosourea. En efecto, la incorporación de la tioguanina al DNA produce una mayor exposición de este a la acción alquilante de la carmustina. Pueden producirse efectos aditivos si se administra la tioguanina concomitantemente con otros fármacos inmunosupresores. Debido a los efectos trombocitopénicos de la tioguanina, existe un riesgo aditivo de hemorragias en pacientes tratados con anticoagulantes, anti-inflamatorios no esteroídicos, antiagregantes plaquetarios y agentes trombolítico. Por otra parte, las dosis elevadas de salicilatos (> 6 g/día) pueden inducir hipoprotrombinemia con un riesgo adicional de sangrado Los agentes antineoplásicos, incluyendo la tioguanina no se deben administrar conjuntamente con fármacos estimulantes de la función hematopoyética tales como el sagramostin o el filgrastim. Se recomienda no administrar estos fármacos en las 24 horas siguientes al antineoplásico. Algunos antineoplásicos que muestran efectos adversos sobre la mucosa gástrica reducen la absorción gástrica de la digoxina, en particular si la digoxina se utiliza en comprimidos. La digoxina en cápsulas son experimentan esta interacción, aunque se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos del cardiotónico con objeto de detectar una posible pérdida de actividad. |
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REACCIONES ADVERSAS La toxicidad hematológica, que se manifiesta como trombocitopenia, leucopenia, neutropenia y anemia, es el factor limitante más importante de los tratamientos con tioguanina. En los pacientes tratados con tioguanina, se observa un hipoplasia de la médula ósea. Se recomienda monitorizar con frecuencia la función hepática en los pacientes tratados con tioguanina, debiendose discontinuar el tratamiento si se desarrolla ictericia, hepatomegalia, estasis o cualquier otro síntoma de hepatotoxicidad. Aunque esta reacción adversa es relativamente frecuente raras veces desencadena una colestasis o veno-oclusión fatales. Las reacciones adversas gastrointestinales asociadas a los tratamientos con tioguanina incluyen naúsea, vómitos, anorexia, estomatitis y diarrea, siendo dosis-dependienrtes. La estomatitis y la diarrea requieren frecuentemente una reducción de las dosis |
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PRESENTACIÓN Tioguanina comp. 40 mg GLAXO SMITH KLINE
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 10 de septiembre de 2008.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento de la leucemia linfocítica aguda: