TIBOLONA EN IQB


	DESCRIPCION La tibolona es una molécula sintética derivada del núcleo básico del ciclo-pentano-perhidro-fenantreno, cuya estructura se relaciona con el gestágeno noretinodrel. La tibolona se utiliza como como terapia hormonal (TH) posmenopáusica. Aunque la tibolona fue desarrollada específicamente para tratar la osteoporosis, su rendimiento clínico llevó rápidamente a su aprobación para el tratamiento de los síntomas menopáusicos. Debido a su metabolismo, tibolona puede ejercer diferentes actividades hormonales en diferentes lugares. Mecanismo de acción: la tibolona y sus metabolitos interaccionan y potencian de forma variable los receptores de estrógenos, progesterona y de andrógenos. Además, no todos los tejidos diana de tibolona disponen de la misma disponibilidad enzimática para su metabolización. El isómero D4, por ejemplo, es abundante en el endometrio, de ahí su predominante acción gestagénica en este órgano. Debido a estas propiedades, la tibolona se denomina como un fármaco con acción tejido específica (STEAR, selective tissue estrogenic activity regulator). Después de su administración oral, la tibolona se metaboliza rápidamente en tres compuestos que contribuyen a los efectos farmacológicos de tibolona. Dos de estos metabolitos (el metabolito 3-aOH y 3-ßOH) tienen actividad predominantemente estrogénica, y un tercer metabolito (isómero D4 de tibolona) y el compuesto original tienen predominantemente actividades progestagénicas y androgénicas. La tibolona actúa remplazando la pérdida de la producción de estrógenos en las mujeres posmenopáusicas y aliviando los síntomas de la menopausia. La tibolona previene la pérdida ósea después de la menopausia o la ovariectomía y tibolona tiene varios efectos específicos de algunos tejidos. Tiene efectos estrogénicos en la vagina, sobre el hueso y sobre los centros termorreguladores en el cerebro (sofocos). "In vitro", la tibolona inhibe la enzima sulfatasa en células cultivadas de cáncer de mama reduciendo así los niveles de estrógenos activos producidos en esas células. Debido a la conversión local al isómero D4 los hallazgos en el endometrio han sido principalmente atróficos o en algunos casos tan débilmente proliferativos que pueden en sí mismos ser considerados estados endometriales normales. Por lo tanto, si se produce el sangrado vaginal, este suele ser resultado de un endometrio atrófico. La tibolona también tiene efectos androgénicos sobre ciertos parámetros metabólicos y hematológicos tales como una disminución en plasma del colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad y los triglicéridos y puede aumentar la actividad fibrinolítica de la sangre. La tibolona mejora la sequedad y la atrofia vaginal. Hay indicios de que tibolona tiene efectos sobre el estado de ánimo y la libido. Farmacocinética: Después de la administración oral, la tibolona se absorbe rápida y extensamente. Sin embargo, debido al rápido metabolismo, los niveles plasmáticos de tibolona son muy bajos. Las concentraciones máximas de tibolona en plasma son de 1.37 ng/mL y 1.72 ng/ml después de dosis únicas y múltiples, respectivamente, alcanzándose más o menos en una hora. Los niveles plasmáticos del D4-isómero de tibolona son también muy bajos, a veces por debajo el límite de detección. Los niveles plasmáticos máximos de los metabolito 3a-OH y 3ß-OH son más altos, pero no se produce acumulación. La excreción de tibolona tiene lugar principalmente en forma de conjugados sulfatados. Parte del compuesto administrado se excreta en la orina, pero la mayor parte se elimina por las heces. El consumo de alimentos no tiene efectos significativos sobre el grado de absorción. Los parámetros farmacocinéticos de tibolona y sus metabolitos son independientes de la función renal. Toxicidad: Los estudios en animales han mostrado que el tratamiento con tibolona, ocasiona unos efectos similares al de otras hormonas sexuales. En estudios de carcinogenicidad a largo plazo en roedores, la tibolona por vía oral estuvo asociada al desarrollo de una gama de tumores, incluyendo adenomas pituitarios, carcinomas y fibroadenomas mamarios, adenomas hepáticos, carcinoma uterino, pólipos del estroma y sarcoma del estroma y carcinomas de la vejiga urinaria y los testículos. La tibolona no mostró ninguna evidencia de genotoxicidad en los ensayos para mutaciones genéticas, daño cromosómico y daño del ADN.
	INDICACIONES Y PRECAUCIONES Tratamiento de los síntomas derivados de la menopausia natural o quirúrgica en mujeres menopáusicas. Las mujeres mayores de 60 años de edad sólo deben comenzar con tibolona cuando son intolerantes a otros medicamentos aprobados para el tratamiento de los síntomas de deficiencia de estrógenos o estos están contraindicados Administración oral: Adultos: La dosis recomendada es de 2.5 mg una vez al día. Prevención de la pérdida post-menopáusica de densidad mineral ósea: Administración oral Adultos: la dosis recomendada es de 2.5 mg una vez al día
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La tibolona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. También está contraindicada en pacientes con antecedentes o sospecha de cáncer de mama, tumores estrógeno-dependientes malignos (cáncer de endometrio), sangrado vaginal sin diagnosticar, trombosis venosa profunda activa o trastornos tromboembólicos, hiperplasia de endometrio no tratada, alteración trombofílica conocida; enfermedad. tromboembólica arterial (angina, infarto de miocardio, ACV o ataque isquémico transitorio); enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática y porfiria. También está contraindicada en las mujeres que hayan tenido un accidente o un mini-accidente cerebrovascular. La tibolona se debe utilizar con precaución en pacientes con asma, enfermedad renal, enfermedad hepática, convulsiones (epilepsia), cálculos biliares, hipertensión arterial, migraña, diabetes, la otosclerosis, el lupus eritematoso sistémico (LES), fibromas en la matriz, y endometriosis. También se recomienda precaución en pacientes con niveles altos de colesterol en la sangre (hipercolesterolemia), en mujeres con sangrado vaginal, en las mujeres con parientes que haya tenido coágulos de sangre, cáncer de mama o cáncer del útero, y los pacientes que tienen sobrepeso, o no son muy activas debido a una cirugía mayor, lesión o enfermedad. Antes de iniciar o reinstaurar una terapia hormonal sustitutoria o la tilolona debe completarse una historia personal y familia. El exámen físico (incluyendo pelvis y mamas) durante el tratamiento, se recomienda con una frecuencia y naturaleza adaptada a la persona de la mujer. Las mujeres deben ser advertidas de que los cambios en sus senos deben ser reportados a su médico o enfermera. Las exploraciones, incluyendo apropiadas herramientas de imagen (por ejemplo la mamografía) deben llevarse a cabo de conformidad con las prácticas de detección aceptadas en la actualidad según las necesidades clínicas de cada caso. Si alguna de las siguientes condiciones están presentes, han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o el tratamiento hormonal previo, la paciente debe ser supervisado de cerca. Hay que tener en cuenta que estas condiciones pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con tibolona, en particular: - Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis - Factores de riesgo para trastornos tromboembólicos - Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, la herencia primero grado de mama cáncer - Hipertensión - Trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático) - Diabetes mellitus con o sin afectación vascular - Colelitiasis - Migraña o (grave) dolor de cabeza - Lupus eritematoso sistémico - Una historia de hiperplasia endometrial - Epilepsia - Asma - Otosclerosis El tratamiento con tibolona debe interrumpirse en las siguientes situaciones: - Ictericia o deterioro de la función hepática - Aumento significativo de la presión arterial - Aparición de migraña Aunque los datos disponibles de los ensayos clínicos son contradictorios, los estudios observacionales sugieren que las mujeres a las que se prescribe tibolona en la práctica clínica habitual se encuentran en un mayor riesgo de tener un cáncer de endometrio diagnosticado. En estos estudios, el riesgo aumenta con la duración del tratamiento, pero no muestra ningún aumento significativo durante los primeros 2-3 años de uso. La tibolona aumenta el espesor de la pared endometrial medido por ecografía transvaginal. Puede ocurrir un sangrado inesperado durante los primeros meses de tratamiento. Las mujeres deben ser advertidos de que deben informar de cualquier sangrado o manchado si todavía está presente después de 6 meses de tratamiento, si comienza más allá de ese tiempo o si continúa después de que el tratamiento se haya interrumpido. La mujer deberá ser remitida para su investigación ginecológica, que es probable que incluya una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial. El riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio aumenta cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno a un estrógeno en la terapia hormonal sustitutoria durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce en gran medida este riesgo. Las evidencias con respecto al cáncer de mama asociado con la tibolona no son concluyentes. El estudio MWS (Million Women Study) identificó un aumento significativo en el riesgo de cáncer de mama cáncer en asociación con el uso de la dosis de 2.5 mg de tibolona. Este riesgo se hizo evidente en unos pocos años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, volviendo a a los valores basales en unos pocos años(como máximo cinco) después de suspender el tratamiento. Sin embargo, un estudio en la GPRD (base de datos de la práctica general) no mostró un aumento significatico del riesgo.
	La tibolona se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. La tibolona está contraindicada en mujeres con capacidad reproductiva incluyendo a las mujeres en el período de la perimenopausia. Si se produce un embarazo durante la medicación con tibolona el tratamiento debe suspenderse inmediatamente. Los estudios en animales han demostrado que la tibolona cruza la placenta en conejos, y es teratogénica. El tratamiento oral de ratas con tibolona durante el período de organogénesis se asoció con microftalmia fetal (dosis = 0,7 mg / kg / día). En los conejos, se observaron una serie de anomalías después de tratamiento oral materna tibolona (dosis = 0,7 mg / kg / día), incluyendo hidrocefalia, paladar hendido, hernia umbilical, flexión y malrotación de las extremidades, microftalmia bilateral y opacidad ocular. No se observó ninguna evidencia de actividad teratogénica en ratones. La exposición sistémica a la tibolona y sus metabolitos en el estudio de rata fue sustancialmente más baja que la exposición humana prevista. La tibolona está contraindicada en la lactancia.
	INTERACCIONES Debido a que la tibolona puede aumentar la actividad fibrinolítica de la sangre, puede incrementar el efecto de los anticoagulantes. Este efecto ha sido demostrado con la warfarina. Por lo tanto, debe tener precaución durante el uso simultáneo de la tibolona y los anticoagulantes, especialmente al iniciar o suspender el tratamiento concurrente con tibolona Si es necesario, la dosis de warfarina se debe ajustar. Existe poca información sobre las interacciones farmacocinéticas de la tibolona con otros fármacos. Se ha demostrado que el tratamiento simultáneo de tibolona afecta a la farmacocinética del midazolam, un sustrato de la isoenzima P450 3A4 con una actividad moderada. Por lo tanto, la tibolona puede afectar a otros fármacos que son sustratos o inductores de la CYP3A4 como barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas y rifampicina, fármacos que pueden aumentar el metabolismo de tibolona y afectar así su efecto terapéutico
	La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos a través de CYP3A4. Clínicamente, un aumento del metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede conducir a la disminución del efecto y a cambios en el perfil de sangrado uterino.
	REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas inducidas por la tibolona se han obtenido a partir de los resultados de 21 estudios cínicos controlados con placebo con 4.079 mujeres que recibieron dosis terapéuticas (1,25 o 2,5 mg) de tibolona y 3.476 mujeres que recibieron placebo. La duración del tratamiento en estos estudios osciló entre 2 meses y 4,5 años. Las reacciones adversas clasificadas por órganos o sistemas y frecuencias incluyen. Trastornos gastrointestinales: frecuentes: dolor abdominal (parte inferior del abdomen) Trastornos de la piel o del tejido subcutáneo: frecuentes: crecimiento anormal del cabello; Poco frecuentes: acné Trastornos del sistema reproductivo y de la mama: frecuentes: flujo vaginal, engrosamiento de la pared endometrial, hemorragia posmenopáusica, sensibilidad en los senos, prurito genital, candidiasis vaginal, hemorragia vaginal, dolor pélvico, displasia cervical, y vulvovaginitis; Poco frecuentes: molestias en las mamas, infección fúngica, micosis vaginal, dolor en el pezón Otros: frecuentes: aumento de peso; frotis anormal del cuello uterino. Aumento de los triglicéridos, disminución del HDL colesterol, disminución de la tolerancia a la lactosa, aumento de enzimas hepáticas. Ocasionalmente, se han descrito tromboembolismo, aumento de la presión arterial, cefaleas, mareos, depresión, edema, aumento de peso, náuseas, dermatitis seborreica o hirsutismo.
	La toxicidad aguda de la tibolona en animales es muy baja. Por lo tanto, no son de esperar síntomas tóxicos si varios comprimidos se toman simultáneamente. En casos de sobredosis aguda, pueden desarrollarse náuseas, vómitos y hemorragia. No hay antídoto específico conocido. Si es necesario puede administrarse un tratamiento sintomático
	PRESENTACION BOLTIN comp. 2.5 mg de tibolona LIVIAL, comp 2.5 mg de tibolona
	REFERENCIAS Huang KE, Baber R; Asia Pacific Tibolone Consensus Group. Updated clinical recommendations for the use of tibolone in Asian women. Climacteric. 2010 Aug;13(4):317-27 Garefalakis M, Hickey M. Role of androgens, progestins and tibolone in the treatment of menopausal symptoms: a review of the clinical evidence. Clin Interv Aging. 2008;3(1):1-8. Review. Notelovitz M. Postmenopausal tibolone therapy: biologic principles and applied clinical practice. MedGenMed. 2007 Jan 3;9(1):2. Review. Bundred NJ, Kenemans P, Yip CH, Beckmann MW, Foidart JM, Sismondi P, Schoultz Bv, Vassilopoulou-Sellin R, Galta RE, Lieshout EV, Mol-Arts M, Planellas J, Kubista E.Tibolone increases bone mineral density but also relapse in breast cancer survivors: LIBERATE trial bone substudy.Breast Cancer Res. 2012 Jan 17;14(1):R13 Potdar J. Non-conventional hormone therapy - Tissue-specific Tibolone-Caution. J Midlife Health. 2010 Jul;1(2):59-62. Saeideh Z, Raziyeh M, Soghrat F. Comparing the effects of continuous hormone replacement therapy and tibolone on the genital tract of menopausal women; a randomized controlled trial. J Reprod Infertil. 2010 Oct;11(3):183-7. Chlebowski RT, Prentice R. Tibolone in older postmenopausal women.N Engl J Med. 2008 Nov 13;359(20):2172-3; Jacobsen DE, Samson MM, van der Schouw YT, Grobbee DE, Verhaar HJ. Efficacy of tibolone and raloxifene for the maintenance of skeletal muscle strength, bone mineral density, balance, body composition, cognitive function, mood/depression, anxiety and quality of life/well-being in late postmenopausal women >/= 70 years: study design of a randomized, double-blind, double-dummy, placebo-controlled, single-center trial. Trials. 2008 Jun 5;9:32 Kubista E, Planellas Gomez JV, Dowsett M, Foidart JM, Pohlodek K, Serreyn R, Nechushkin M, Manikhas AG, Semiglazov VF, Hageluken CC, Singer CF. Effect of tibolone on breast cancer cell proliferation in postmenopausal ER+ patients: results from STEM trial.Clin Cancer Res. 2007 Jul 15;13(14):4185-90.
	Monografía revisada el 17 de abril de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).