DESCRIPCION

La tiagabina es un anticonvulsivante oral indicado para el tratamiento adyuvante de las crisis parciales. Es un derivado de ácido nipecótico, un compuesto que se encuentra en la nuez de betel del sudeste de Asia.

Mecanismo de acción: la tiagabina se diferencia de otras terapias adyuvantes para el control de las convulsiones parciales (por ejemplo, gabapentina, lamotrigina, vigabatrina, topiramato) en que inhibe la reabsorción de ácido gamma aminobutírico (GABA), el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central. Cuando se añade a otros regímenes de fármacos antiepilépticos, la tiagabina disminuye significativamente la frecuencia de convulsiones en aproximadamente el 25% de los pacientes con crisis parciales complejas refractarias y en aproximadamente el 32% de los pacientes con convulsiones complejas simples. Alrededor del 45% de los pacientes con crisis tónico-clónicas generalizadas secundarias logran un 50% o más de reducción en la frecuencia de los ataques.

Los efectos antiepilépticos de tiagabina son dependiente de la dosis, con una dosis eficaz mínima de alrededor de 32 mg para la mayoría de los pacientes. Algunos datos indican que este agente también puede ser eficaz para la monoterapia en pacientes seleccionados.

La tiagabina inhibe la captación neuronal y glial del ácido gama aminobutírico (GABA) mediante la unión a los sitios de reconocimiento asociados con el portador de la captación de GABA. La tiagabina inhibe la recaptación de GABA, mientras que la vigabatrina inhibe el metabolismo enzimático de GABA. El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central y actúa sobre las membranas postsinápticas para abrir los canales de cloruro, lo que conduce a la hiperpolarización de la membrana y la prevención de la propagación de los impulsos neuronales. Mediante el bloqueo de la recaptación de GABA en las neuronas presinápticas, la tiagabina permite que esté disponible más GABA para la unión al receptor en las células postsinápticas.

La tiagabina no inhibe la captación de dopamina, norepinefrina, serotonina, glutamato, o colina. A diferencia de tiagabina y vigabatrina, los mecanismos de acción de otros fármacos indicados para el tratamiento adyuvante de crisis parciales (por ejemplo, lamotrigina, gabapentina, topiramato) no están mediados principalmente a través de la transmisión GABA.

Farmacocinética: La tiagabina se administra por vía oral. Después de la administración oral, el fármaco es rápida- y casi completamente absorbido (aproximadamente 95%) con una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90%. En ayunas, las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan unos 45 minutos después de una dosis. Una comida rica en grasas disminuye la velocidad pero no el grado de absorción. Se ob serva Un efecto dosis-respuesta en pacientes con crisis parciales complejas: 16 mg/día originan una reducción del 8% en las convulsiones, mientras que las dosis de 32 mg/día y 56 mg/día reducen la frecuencia de convulsiones en un 20 % y 29%, respectivamente.

La farmacocinética de tiagabina es lineal en el rango de dosis de 2-24 mg. Las concentraciones plasmáticas mínimas observadas con dosis terapéuticas de 30-56 mg por día variaron de < 1 ng/ml a 234 ng/ml.

La tiagabina se une extensamente a las proteínas plasmáticas (96%), principalmente a la albúmina sérica y a la glicoproteína ácida a-1. Aunque el metabolismo de la tiagabina no ha sido completamente dilucidado, parece ser que el fármaco experimenta tanto una oxidación como una glucuronidación; se ha identicado al menos un metabolito, 5-oxo-tiagabina inactivo. La tiagabina es metabolizada principalmente por la isoforma hepática de la subfamilia 3A del citocromo P450.

Cerca de 2% de la dosis se excreta sin cambios, mientras que el 25% y el 63% restante de la dosis se elimina a través de la orina y las heces, respectivamente, en forma de metabolitos. El aclaramiento de la tiagabina se reduce en aproximadamente un 60% en pacientes con insuficiencia hepática. La semi-vida de eliminación en adultos sanos es de 7-9 horas; en pacientes con epilepsia que tratados con fármacos inductores de enzimas hepáticas la semi-vida de eliminación es de aproximadamente un 50-65% más corta (de 4-7 horas). La semi-vida de la tiagabina en niños de 3 a 10 años es de 3,2 horas en los tratados con medicamento antiepiléptico inductor, frente a 5,7 horas en los niños que reciben ácido valproico concomitantemente (no inductor)

Toxicidad: en las ratas, los estudios de carcinogénesis indicaron que 200 mg/kg/día (unas 36 a 100 veces mayores que a la dosis máxima recomendada en humanos) durante 2 años dió lugar a aumentos pequeños, pero estadísticamente significativas en la incidencia de adenomas hepatocelulares en hembras y tumores en las células de Leydig de los testículos en los machos. La dosis sin efecto para la inducción de tumores en este estudio fue de 100 mg/kg/día (17 a 50 veces la dosis máxima humana). No se observaron aumentos estadísticamente significativos en la formación de tumores en los ratones a dosis de hasta 250 mg/kg/día (20 veces la dosis máxima humana recomendada).

La tiagabina produjo un aumento en la frecuencia de aberraciones cromosómicas estructurales en linfocitos humanos in vitro en ausencia de activación metabólica. En presencia de activación metabólica no se evidenció un aumento en las frecuencias de aberración cromosómica. No se encontró evidencia de toxicidad genética en bacterias en los ensayos in vitro, ni en el ensayo de mutación in vitro HGPRT las células pulmonares de hámster chino, ni en el test in vivo del micronúcleo de ratón.

Los estudios de ratas macho y hembra tratados con tiagabina antes y durante el apareamiento, la gestación y la lactancia no han mostrado ninguna alteración de la fertilidad con dosis de hasta 100 mg/kg/ día. En estos animales se observó una reducción del peso materno y disminución de la viabilidad y el crecimiento en las crías.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento adyuvante de las crisis parciales

Administración oral:

• Adultos: inicialmente, 4 mg por vía oral una vez al día. Esta dosis se aumenta en 4-8 mg/día a intervalos semanales hasta que se consigue la respuesta clínica, o hasta un máximo de 56 mg por día. La dosis diaria total se debe dar en 2-4 dosis divididas. La dosis usual de mantenimiento para adultos es 32 a 56 mg/día en 2-4 dosis divididas. La mayor parte de la experiencia clínica con tiagabina se ha obtenido en pacientes tratados con algún fármaco antiepiléptico inductor de enzimas hepáticos. Si la tiagabina se usa en un paciente que no esté tratado con un fármaco de esta naturaleza (por ejemplo, los pacientes que reciben monoterapia con valproato), pueden ser necesarias dosis más bajas o una escalada de las dosis más lenta. No se ha establecido el rango terapéutico de las concentraciones plasmáticas de tiagabina.
• Adolescentes de > 12 años: inicialmente, 4 mg por vía oral una vez al día. Aumentar en 4 mg al comienzo de la segunda semana. A partir de entonces, se puede aumentar por 4-8 mg/día a intervalos semanales, en 2-4 dosis divididas. Las dosis > 32 mg/día han sido toleradas en un pequeño número de adolescentes de una duración relativamente corta. Si la tiagabina se usa en un paciente que esté tratado con fármaco que no sea un inductor de las enzimas hepáticas (por ejemplo, los pacientes que reciben monoterapia con valproato), pueden ser necesarias dosis más bajas o una escalada de las dosis más lenta.

Pacientes con insuficiencia hepática: debido a que la semi-vida de la tiagabina se prolonga en pacientes con enfermedad hepática, uede ser necesari a una reducción de la dosis y/o un intervalo de dosificación menos frecuente.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis inicial. Ajustar la dosis de acuerdo con la respuesta del paciente y la tolerancia.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La interrupción brusca de la tiagabina puede aumentar la frecuencia de las crisis. En los estudios clínicos iniciales, tiagabina se disminuyó gradualmente durante un periodo de cuatro semanas para reducir el potencial de convulsiones por abstinencia.

Se ha asociado un aumento de la incidencia de eventos cognitivos/neuropsiquiátrico en pacientes con una historia de anomalías en el EEG consistentes en espigas y las descargas de onda. Esto plantea la posibilidad de que algunos de estos eventos puedan ser manifestaciones de una actividad convulsiva subyacente. Estas reacciones adversas suelen comenzar durante la valoración inicial y pueden estar relacionados con la dosis. Una escalada de dosis lenta puede ayudar a minimizar estos efectos en el sistema nervioso central.

La tiagabina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática. En pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B), el aclaramiento de la tiagabina se reduce en un 60%. Por lo tanto, puede ser necesario reducir la dosis y/o una administración menos frecuente.

La tiagabina puede causar mareos, somnolencia y deterioro cognitivo. Los pacientes deben ser advertidos de que tengan cuidado al conducir o manejar maquinaria o realizar otras tareas que requieran alerta mental hasta que sean conscientes de que la tiagabina afecta negativamente a su salud mental y/o su rendimiento motor.

El uso seguro y eficaz de la tiagabina no ha sido establecida en niños menores de 12 años.

La tiagabina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. La tiagabina ocasiona efectos adversos sobre el desarrollo embrionario y fetal, incluida teratogénesis, cuando se administra a ratas y conejas gestantes en dosis superiores a la dosis terapéutica humana. Se ha observado un aumento en la incidencia de fetos malformados (alteraciones craneofaciales, apendiculares y defectos viscerales) cuando la tiagabina se administró a ratas gestantes durante la organogénesis; también se observó una disminución de los pesos fetales y una pérdida de peso materna transitoria. Durante la gestación tardía y durante el parto y la lactancia, se produjeron una disminución de la ganancia de peso materno, un aumento de la muerte fetal intrauterina, y una disminución de la viabilidad de la descendencia. Por lo tanto, la tiagabina se debe utilizar durante el embarazo sólo si es claramente necesaria.

Los estudios en ratas han demostrado que la tiagabina y/o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Aunque estudios similares no han llevado a cabo en los seres humanos, la tiagabina se debe utilizar solamente en mujeres que están en periodo de lactancia si los beneficios superan claramente los riesgos potenciales.

Se ha reportado que el uso de la tiagabina ha ocasionado nuevas crisis y estado epiléptico en pacientes sin epilepsia. La dosis puede ser un factor importante en el desarrollo de la crisis, a pesar de que han aparecido convulsiones en pacientes tratados con dosis de tiagabina de tan solo 4 mg/día. En la mayoría de los casos, los pacientes estaban utilizando medicamentos concomitantes (antidepresivos, antipsicóticos, estimulantes, narcóticos) que bajan el umbral convulsivo.

En pacientes no epilépticos que presenten convulsiones, durante un tratamiento con tiagabina deben interrumpir el mismo y deben ser evaluados por un trastorno subyacente.

Como ocurre con otros fármacos anticonvulsivantes, la tiagabina aumenta el riesgo de pensamientos o conductas suicidas. Los pacientes tratados con cualquier anticonvulsivante deben ser monitorizados para detectar la aparición o empeoramiento de la depresión, de los pensamientos suicidas y/o de cualquier cambio inusual en el estado de ánimo o la conducta.

INTERACCIONES

El aclaramiento de la tiagabina se incrementa en un 60% cuando se administra concomitantemente con fármacos antiepilépticos inductores de enzimas hepáticas tales como la carbamazepina, el fenobarbital o la fenitoína. Por su parte, la tiagabina no tiene ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de la fenitoína o de la carbamazepina cuando se evaluó en pacientes con epilepsia en estado estacionario. Aunque no han llevado a cabo estudios farmacocinéticos específicos, la tiagabina no parece causar cambios en las concentraciones séricas de fenobarbital o primidona.

La tiagabina no parece ser un inductor o inhibidor de los sistemas de enzimas microsomales hepáticas.

El ácido valproico disminuye la unión de la tiagabina a las proteínas de plasma en un 94% aproximadamente, lo que resulta en un aumento del 40% en la concentración de tiagabina libre. La importancia clínica de esta interacción es desconocida.

La tiagabina provoca una ligera disminución (aproximadamente 10%) en las concentraciones en estado estacionario del ácido valproico. Los pacientes que recibieron monoterapia con ácido valproico pueden requerir dosis más bajas o un ajuste más lento de las dosis de tiagabina.

La tiagabina no afecta a la farmacocinética de la warfarina o la teofilina cuando se administra como una dosis única.

La administración de la tiagabina en los pacientes tratados con digoxina no afecta la farmacocinética en estado estacionario o las concentraciones séricas medias de la digoxina.

La tiagabina no parece afectar a la farmacocinética ni a la farmacodinamia de triazolam o del etanol. Sin embargo, debido a los posibles efectos aditivos de los fármacos que deprimen el sistema nervioso central, las benzodiazepinas y el etanol deben utilizarse con precaución en pacientes tratados con tiagabina.

REACCIONES ADVERSAS

Los eventos adversos más comunes asociados con el uso de la tiagabina están relacionados con el sistema nervioso central (SNC). Los efectos sobre el SNC adversos más frecuentes son mareos o aturdimiento (27-31%), astenia (18-23%), somnolencia (18-21%), temblor (9-21%), ansiedad (10-14 %), deterioro cognitivo (14.6%), ataxia (8-14%), insomnio (5-6%), confusión (5%), disartria (dificultad para hablar, 4%), amnesia (4%), parestesias (4%), la depresión (1-9%), y la hostilidad (2-5%). Aunque la mayoría de estos eventos son de intensidad leve a moderada, se requiere en algunos casos la hospitalización (1,6% de los pacientes). Estos efectos adversos suelen comenzar durante la escalada inicial de la dosis.

Los efectos srobre el sistema nervioso central que parecen estar relacionados con la dosis incluyen temblores, alteraciones del pensamiento, problemas de concentración, y astenia.

Aproximadamente el 21% de los 2.531 pacientes estudiados inicialmente interrumpieron el tratamiento con la tiagabina debido a eventos adversos. Las razones más frecuentes para la interrupción de la terapia fueron mareos, somnolencia, depresión, confusión, astenia y ataxia.

Durante la vigilancia posterior a la comercialización, se han comunicado casos de pacientes con síntomas cognitivos/neuropsiquiátricos, algunos acompañados de cambios en el EEG, que han sido calificados como estado epiléptico no convulsivo. La reducción de la dosis o la interrupción de tiagabina hace desaparecer estos efectos.

Los efectos adversos no relacionados con el sistema nervioso central que se han producido con mayor frecuencia en los pacientes tratados con tiagabina que en los pacientes tratados con placebo incluyen dolor abdominal (7% vs 3%), náuseas/vómitos (18% vs 13%), diarrea (7% vs 3%), y faringitis (7% vs 4%). También se han producido erupciones cutáneas graves, tales como erupción maculopapular, erupción vesicular, y un caso de síndrome de Stevens-Johnsons.

n el 1% de los pacientes se desarrolla una debilidad generalizada moderadamente severa a incapacitante. La debilidad se resuelve en todos los casos después de una reducción de la dosis o la interrupción de la tiagabina.

PRESENTACIONES

Tiagabine Gabitril® comp. 2 mg, 4 mg, 12 mg, y 16 mg

REFERENCIAS

• Krasowski MD. Therapeutic Drug Monitoring of the Newer Anti-Epilepsy Medications.Pharmaceuticals (Basel). 2010 Jun 11;3(6):1909-1935.
• Urbano MR, Spiegel DR, Laguerta N, Shrader CJ, Rowe DF, Hategan LF. Gabapentin and tiagabine for social anxiety: a randomized, double-blind, crossover study of 8 adults.Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2009;11(3):123
• Tidwell A, Swims M. Review of the newer antiepileptic drugs. Am J Manag Care. 2003 Mar;9(3):253-76; quiz 277-9. Review.
• Bauer J, Cooper-Mahkorn D. Tiagabine: efficacy and safety in partial seizures - current status. Neuropsychiatr Dis Treat. 2008 Aug;4(4):731-6.
• Bauer J, Bergmann A, Reuber M, Stodieck SR, Genton P. Tolerability of tiagabine: a prospective open-label study.Epileptic Disord. 2002 Dec;4(4):257-60.
• Fitzek S, Hegemann S, Sauner D, Bönsch D, Fitzek C. Drug-induced nonconvulsive status epilepticus with low dose of tiagabine. Epileptic Disord. 2001 Sep;3(3):147-50.
• Biraben A, Beaussart M, Josien E, Pestre M, Savet JF, Schaff JL, Tourniaire D, Sevestre M, Renault-Djouadi J.Comparison of twice- and three times daily tiagabine for the adjunctive treatment of partial seizures in refractory patients with epilepsy: an open label, randomised, parallel-group study. Epileptic Disord. 2001 Jun;3(2):91-100.
• Marson AG, Kadir ZA, Chadwick DW. New antiepileptic drugs: a systematic review of their efficacy and tolerability. BMJ. 1996 Nov 9;313(7066):1169-74.