DESCRIPCION

La teofilina es una xantina ampliamente utilizada por vía oral e intravenosa en el tratamiento del asma y de los bronco-espasmos. La teofilina es una sustancia natural que existe en el té y que está químicamente emparentada con las cafeína y la teobromina.

Mecanismo de acción: a pesar de ser una sustancia conocida desde hace décadas, el mecanismo de acción de la teofilina es todavía objeto de debate. Además de sus efectos broncodilatadores, la teofilina exhibe también propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias. La teofilina relaja el músculo liso bronquial así como los vasos pulmonares. En los pacientes asmáticos, la teofilina reduce las respuestas de las vía aéreas a la histamina, metacolina, adenosina y alergenos. Sin embargo, la capacidad de la teofilina para controlar el asma crónico no se puede explicar a partir de su actividad broncodilatadora que es relativamente débil. Las propiedades antiinflamatorias de la teofilina explican sus efectos en las reacciones tardías del asma. Inicialmente se pensó que los efectos de la teofilina se debían a una inhibición de las fosfodiesterasas III o IV responsables de la degradación del AMP-cíclico en las células de músculo liso, Sin embargo, aunque la teofilina muestra esos efectos, es poco probable que a las concentraciones a las que está presente el fármaco en la sangre, la inhibición de las fosfodiesterasas sea significativa.

Tampoco hay evidencias de que las concentraciones de teofilina en el tejido bronquial sean mayores que las que se observan en el plasma. Por otra parte, fármacos más potentes que la teofilina como inhibidores de las fosfodiesterasas como el dipiridamol o la papaverina, están desprovistos de efectos broncodilatadores.

Otros mecanismos que se han propuesto para explicar la acción de la teofilina son sus efectos sobre la concentración de calcio en las células de músculo liso, la inhibición de la liberación de histamina y su antagonismo a la adenosina. Este último mecanismo es aceptado por muchos autores ya que la teofilina es químicamente parecida a la adenosina, al hecho de que la adenosina puede provocar broncoconstricción en pacientes asmáticos y a que la adenosina antagoniza la broncodilatación producida por la teofilina.

Otros efectos de la teofilina apoyan esta teoría. Por ejemplo, el efecto estimulante de la teofilina sobre el sistema nervioso central puede explicarse por su antagonismo a la adenosina que es un depresor del SNC; igualmente, la capacidad de la teofilina para atenuar la neurotoxicidad inducida por el metotrexato podría explicarse por su antagonismo a la adenosina ya que es sabido que el metotrexato aumenta las concentraciones de adenosina en el sistema nervioso central.

Sin embargo, estas explicaciones son rebatidas por el hecho de que la enprofilina, una xantina cinco veces más potente como broncodilatador que la teofilina no es un antagonista de la adenosina. De esta manera, el mecanismo por el cual la teofilina es broncodilatador todavía sigue siendo una incógnita.

La teofilina es un relajante del músculo liso pero es un estimulante de las células musculares esqueléticas y cardíacas. La teofilina es un inotrópico positivo, aumenta el gasto cardíaco y estimula la diuresis.

Otros efectos extrapulmonares de la teofilina son los estimulantes sobre el sistema nervioso central, el aumento de la contractilidad del diafragma y la inhibición de las prostaglandinas. Además, el hecho de que la teofilina sea capaz de reducir la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia cardiaca es una prueba de que debe existir algún mecanismo de origen central.

Farmacocinética: la teofilina se puede administrar por vía oral e intravenosa. Por vía oral, se absorbe bastante bien. Las formulaciones "regulares" producen unas concentraciones plasmáticas máximas a los 60 minutos aproximadamente. Las formulaciones en solución o suspensión se absorben más rápidamente. La presencia de alimentos reduce la velocidad de absorción, pero no la cantidad que se absorbe. Las formulaciones retardadas o de liberación sostenida muestran perfiles farmacocinéticos variables según los fabricantes.

Cuando se desean rápidamente unas concentraciones plasmáticas determinadas, se pueden utilizar formulaciones intravenosas. Se consideran como dosis "terapeúticas" las que producen unas concentraciones plasmáticas entre 10 y 20 µg/ml, aunque la FDA ha reducido este intervalo terapéutico a 10-15 µg/ml con objeto de minimizar las reacciones adversas. Las concentraciones de teofilina no unida a proteínas plasmáticas recomendadas por los clínicos suelen ser de 6 a 12 µg/ml. Las concentraciones en situación de equilibrio ("steady state") en los adultos se alcanzan a las 30-65 horas. La teofilina se une a las proteínas del plasma en un 40% en los adultos, siendo esta unión menor en los neonatos y pacientes con cirrosis, lo que se deberá tener en cuenta al ajustar las dosis.

La teofilina libre se distribuye en los fluidos y tejidos corporales, siendo muy baja su distribución en las grasas. La teofilina atraviesa la barrera placentaria y la barrera hematoencefálica y se excreta en la leche materna.

La teofilina es metaboliza por el sistema enzimático hepático del citocromo P45o, originando varios metabolitos inactivos. En los neonatos prematuras, una parte significativa es transformada a cafeína, que puede acumularse al tener una semi-vida relativamente larga. La semi-vida plasmática de la teofilina varía con la edad, la función hepática, el estado de fumador y la presencia de otros fármacos. En los adultos no fumadores, la semi-vida plasmática es de 6.5 a 10.5 horas, disminuyendo en fumadores y niños a 4-5 horas. En presencia de cirrosis, cor pulmonale o edema pulmonar, la semi-vida puede alargarse hasta las 24 horas.

Los metabolitos de la teofilina se eliminan por vía renal, siendo del 10% la cantidad de teofilina que se excreta como tal. Sin embargo, en los neonatos de menos de 3 meses de edad, la teofilina urinaria sin alterar puede llegar al 50%.

Para la administración intravenosa suele utilizarse la aminofilina, una sal de la teofilina. Dado que 100 mg de aminofilina son equivalentes a 80 mg de teofilina deben ajustarse cuidadosamente las dosis al pasar de una a la otra.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de los ataques agudos en la EPOC (incluyendo el status asthmaticus) en pacientes que ni hayan respondido a otros fármacos:

Nota: no existen evidencias que señalen que la teofilina sea beneficiosa en el tratamiento del broncospasmo. La FDA ha retirado esta indicación de la ficha de la teofilina y el "National Asthma Education and Prevention Program" no recomienda la teofilina en el broncoespasmo ya que no aporta ningún beneficio sobre los tratamientos con agonistas b2 inhalados y aumenta el riesgo de reacciones adversas.

Administración intravenosa:

• Adultos y niños: la dosis de 5 mg/kg administrada por infusión en 20—30 minutos ocasiona unos niveles plasmáticos pico de teofilina de 10 µg/ml. Si es necesario mantener la teofilina, utilizar las dosis de mantenimiento.

Administración oral:

• Adultos y niños: la dosis 5 mg/kg de una teofilina "regular" ocasiona unas concentraciones máximas de teofilina de 10 µg/ml (entre 5—15 µg/ml). Si es necesario mantener la teofilina, utilizar las dosis de mantenimiento.

Tratamiento crónico de la EPOC asociada al asma, enfisema o bronquitis crónica (profilaxis del broncoespasmo):

A] Tratamiento de mantenimiento en pacientes incapaces de ser tratados por vía oral:

Administración intravenosa:

• Adultos y adolescentes: inicialmente, 0.4 mg/kg/hora en los no fumadores o 0.7 mg/kg/hora en los fumados. Las dosis se deben ajustar en función de los niveles plasmáticos de teofilina. En los pacientes ancianos y en los que padezcan insuficiencia cardiaca, cor pulmonale, insuficiencia hepática u otros factores que reducen el aclaramiento de la teofilina las dosis iniciales deben ser de 0.25 mg/kg/hora.
• Niños de 10 a 12 años: inicialmente 0.7 mg/kg/hora. Las dosis deben ajustarse en función de los niveles plasmáticos de teofilina. En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%
• Niños de 1 a 9 años: inicialmente 0.8-1 mg/kg/hora. Las dosis deben ajustarse en función de los niveles plasmáticos de teofilina. En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%
• Niños a término de hasta 52 semanas de edad: calcular las dosis iniciales utilizando la siguiente ecuación:
  
  
  dosis de teofilina en mg/kg/hora = (0.008 x edad en semanas) + 0.21

En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%

B] Tratamiento de mantenimiento por vía oral (teofilina regular) o utilizando dosis intravenosas intermitentes:

• Adultos, adolescentes, y niños > 45 kg: Inicialmente 10mg/kg/día (max: 300 mg/día) por vía oral o iv, divididos en dosis cada 6—8 horas. A los 3 días, si la tolerancia es buena aumentar a 400 mg/día por vía oral o intravenosa en dosis divididas cada 6—8 horas. Después de 3 días adicionales, si la tolerancia es buena aumentar hasta 600 mg/día por vía oral o intravenosa divididas en dosis cada 6—8 horas (las dosis máximas usuales son de 800 mg/día). En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido o en aquellos en los que no es posible la monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco, las dosis máximas son de 400 mg/día
• Niños de 1 a 15 años y < 45 kg: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) por vía oral o intravenosa, divididos en dosis cada 4-6 horas. A los tres días, si la tolerancia es buena la dosis de puede aumentar hasta un 25% para conseguir unas concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio de 5 a 15 µg/ml. Las dosis máximas usuales son de 16 mg/kg/día o 600 mg/día repartidos en administraciones cada 4-6 horas. En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido o en aquellos en los que no es posible la monitorización de los niveles plasmáticos del fármaco, las dosis máximas son de 400 mg/día o 16 mg/kg/día.
• Niños a término de hasta 52 semanas de edad: inicialmente 10 mg/kg/día (máx: 300 mg/día). En niños menores de 26 semanas, esta dosis se debe dividir en 3, administradas cada 8 horas. En los niños mayores de 26 semanas, esta dosis se divide por 4 y se administran cada 6 horas .En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%. Las dosis se deben en todos los casos para mantener unas concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio de 5 a 15 µg/ml. Las dosis máximas se pueden calcular mediante la siguiente ecuación:

  dosis de teofilina en mg/kg/día = (0.2 x edad en semanas) + 5

C] Tratamiento de mantenimiento por vía oral (teofilina de liberación sostenida):

Se debe seguir la pauta de tratamiento indicada por el fabricante

• Adultos y adolescentes: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) en dosis divididas cada 8-12 horas. Aumentar las dosis mediante incrementos del 25% hasta mantener las concentraciones plasmáticas de teofilina en el rango 5—15 µg/ml cuando se haya alcanzado la situación de equilibrio. Las dosis máximas usuales son de 800 mg/día. En los pacientes con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido, las dosis normales se reducirán en un 50%.
• Niños: inicialmente 10 mg/kg/día (max: 300 mg/día) en dosis divididas cada 8-12 horas. Aumentar las dosis mediante incrementos del 25% hasta mantener las concentraciones plasmáticas de teofilina en el rango 5—15 µg/ml cuando se haya alcanzado la situación de equilibrio. Las dosis máximas usuales son de 16 mg/kg/día. En los niños con factores de riesgo para un aclaramiento de teofilina reducido o en los que no se puedan monitorizar las concentraciones de teofilina, no se deben administrar más de 16 mg/kg/día.

Las teofilinas de acción sostenida se administran usualmente una vez al día, pero los metabolizadores rápidos pueden necesitar dosis 2 veces al día. Estos pacientes pueden experimentar síntomas de broncoespasmo al final del intervalo de protección después de una sola dosis o pueden necesitar dosis mayores que las recomendadas.

Tratamiento de la toxicidad inducida por el metotrexato:

Administración intravenosa:

• Adultos y niños de 3 a 16 años: se han administrado dosis de 2.5 mg/kg por infusión intravenosa en 45-60 minutos. En el 60% se observó la completa remisión de los síntomas neurotóxicos

Tratamiento de la apnea neonatal de los prematuros:

Administración intravenosa (inicial):

• Neonatos prematuros: administrar una dosis de 4 mg/kg de teofilina en infusión intravenosa en 20-30 minutos, dosis que ocasiona unas concentraciones plasmáticas máximas de 8—10 µg/ml.

Nota: para esta indicación la cafeína es el fármaco de elección.

Administración intravenosa u oral (mantenimiento):

• Neonatos prematuros > 24 días: inicialmente, 1.5 mg/kg i.v u oral cada 12 horas. Las concentraciones máximas de teofilina en el estado de equilibrio deben situarse entre 5—10 µg/ml. Se deben monitorizar frecuentemente la situación clínica y las concentraciones de teofilina.
• Neonatos prematuros < 24 días: inicialmente, 1.0 mg/kg i.v u oral cada 12 horas. Las concentraciones máximas de teofilina en el estado de equilibrio deben situarse entre 5—10 µg/ml. Se deben monitorizar frecuentemente la situación clínica y las concentraciones de teofilina.

Tratamiento de la apnea del sueño en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica y disfunción sistólica:

Administración (teofilina de acción sostenida):

• Adultos: el tratamiento con 3.3 mg/kg dos veces al día durante 5 días a 15 pacientes con insuficiencia cardiaca y apnea del sueño, redujo considerablemente los episodios de apnea. Las concentraciones séricas medias el día 5 fueron de 11.3 µg/ml

Muchas condiciones y muchos fármacos reducen el aclaramiento de la teofilina con el correspondiente aumento del riesgo de toxicidad. Entre las enfermedades que reducen el aclaramiento de la teofilina se encuentran el cor pulmonale, la insuficiencia cardiaca congestiva, las enfermedades hepáticas (cirrosis, colestasis o hepatitis aguda) y la fiebre. También se encuentra reducido el aclaramiento de la teofilina en el tercer trimestre del embarazo, en la sepsis y en el hipotiroidismo.

Por el contrario, el aclaramiento de la teofilina está aumentado en los fumadores, en el hipertiroidismo y en la fibrosis quística.

En todos estos casos, se debe prestar especial atención a los niveles plasmáticos de teofilina

Pautas para el ajuste de las dosis:

• Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio < 9.9 µg/ml: si los síntomas no están controlados y la medicación actual es bien tolerada, aumentar las dosis en un 25% y determinar los niveles alos tres días.
• Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio = 10-14.9 µg/ml: si los síntomas están controlados y las dosis son bien toleradas, mantener las mismas y determinar las concentraciones plasmáticas de teofilina a intervalos de 6 a 12 meses. Si los síntomas no están controlados y las dosis son toleradas, considerar un aumento de las mismas.
• Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio = 15-19.9 µg/ml: con objeto de disponer de un mayor margen de seguridad, reducir la dosis en un 10% incluso si el paciente tolera bien la medicación
• Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio = 20-24.9 µg/ml: reducir la dosis en un 25% aunque no se hayan presentado efectos adversos y volver a determinar los niveles plasmáticos del fármaco a los 3 días.
• Concentraciones plasmáticas de teofilina en el estado de equilibrio > 30 µg/ml: discontinuar la teofilina y tratar la sobredosis de la forma adecuada. Chequear las concentraciones plasmáticas cada 2-4 horas para comprobar la eficacia del tratamiento y tomar otras decisiones. Si se decide continuar con la teofilina administrar a los 3 días el 50% de la última dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: en niños y adultos reducir la dosis inicial en un 50%, determinar los niveles plasmáticos del fármaco y valorar la respuesta. En niños de menos de 1 año de edad determinar con frecuencia los niveles plasmáticos dado que estos niños tienen un metabolismo hepático inmaduro.

Pacientes con insuficiencia renal: en adultos y niños de > 3 meses de edad, no se acumulan la teofilina y sus metabolitos en el caso de insuficiencia renal. En los niños de < 3 meses de edad, aproximadamente el 50% de la dosis de teofilina se excreta en la orina. En estos niños se deben determinar con frecuencia los niveles plasmáticos de teofilina.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La teofilina está contraindicada en pacientes que haya mostrado una reacción de hipersensibilidad a la teofilina o a cualquiera de los componentes de cualquiera de las formulaciones comerciales.

La teofilina tiene un margen terapeútico muy estrecho, lo que quiere decir que las concentraciones plasmáticas terapéuticas están próximas a las concentraciones que producen síntomas de toxicidad. Las dosis de teofilina deben ser individualizas y los niveles plasmáticos monitorizados con frecuencia.

Los pacientes con enfermedades cardíacas deben ser cuidadosamente monitorizados para evitar las reacciones adversas de la teofilina. En los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (incluyendo cor pulmonale), pueden ser necesarios reajustes en las dosis debido a que la teofilina puede reducir su aclaramiento hasta en un 50%. Por otra parte, la teofilina puede exacerbar arritmias cardíacas existentes y deberá ser administrada con precaución en pacientes con este riesgo.

La teofilina aumenta la demanda de oxígeno y debe prescribirse con precaución a pacientes con enfermedad coronaria, especialmente en los que han experimentado un infarto de miocardio. Los pacientes con hipotiroidismo, edema pulmonar agudo, sepsis con fallo multiorgánico o shock muestran un aclaramiento reducido de la teofilina. Por el contrario, en los pacientes con hipertiroidismo o fibrosis quística la teofilina experimenta un aclaramiento más rápido. En todos estos casos, deben monitorizarse cuidadosamente los niveles plasmáticos de teofilina.

Los pacientes con acidemia no compensada muestran un aumento del volumen de distribución de la teofilina debido a una reducción de la unión de esta a las proteínas del plasma. Para evitar los efectos tóxicos se deben monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina libre.

La teofilina es metabolizada en el hígado: los pacientes con cirrosis, hepatitis aguda, o colestasis pueden necesitar una dosis más bajas. En los fumadores jóvenes, el aclaramiento de la teofilina puede aumentar hasta en un 50% y en los fumadores mayores, este aumento puede alcanzar el 80%. Después de una semana de abstinencia de tabaco el aclaramiento de la teofilina es ya sólo un 40% mayor que en los no fumadores. Es necesario monitorizar cuidadosamente los niveles plasmáticos de teofilina, tanto en los fumadores como en los que han dejado recientemente de fumar. En los fumadores pasivos, también se observa un aumento de hasta el 50% en el aclaramiento de este fármaco.

Los pacientes que consumen alcohol regularmente, pero que no muestran disfunción hepática pueden necesitar una dosis de teofilina superiores a lo normal. Los ancianos y los niños de menos de 1 año de edad tienen un metabolismo hepático menos desarrollado por lo que se necesitan menos dosis. Igualmente, en los neonatos de menos de 3 meses de edad, parte de la teofilina se excreta por vía renal (aproximadamente un 50%). En estos niños las dosis de teofilina se deben reducir en el caso de que exista una insuficiencia renal.

Las infecciones víricas, la fiebre prolongada y la vacuna de la gripe reducen el aclaramiento de la teofilina. Debe considerarse la administración de dosis más bajas. Igualmente la teofilina se debe utiliza con precaución en los pacientes con infecciones respiratorias o hipoxemia.

Debido a que la teofilina estimula la secreción gástrica, se debe utilizar con precaución en los pacientes con gastritis o úlcera péptica.

La teofilina relaja los músculos lisos y puede aumentar la retención urinaria: se debe usar con precaución en pacientes con hipertrofia prostática.

La teofilina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. La teofilina no es teratogénica, pero su uso durante el embarazo puede ocasionar concentraciones plasmáticas potencialmente tóxicas en el neonato. Además, se ha observado una reducción del aclaramiento de la teofilina en el tercer trimestre, lo que puede acentuar sus efectos tóxicos.

La teofilina se excreta en la leche materna y puede producir en el neonato taquicardia, irritabilidad y otros síntomas de la toxicidad de la teofilina. Además, la teofilina se excreta en la leche en concentraciones similares a las que encuentran en el plasma de la madre. Si la teofilina se administra durante la lactancia, se deberán vigilar estrechamente al bebé.

La teofilina se debe usar con precaución en los pacientes con historia de epilepsia debido a que puede exacerbar las convulsiones.

Los resultados de algunas pruebas de laboratorio pueden ser alterados por la teofilina. Pueden observarse aumentos erróneos debidos al fármaco en los niveles de glucosa, ácidos grasos libres, (colesterol y HDLs), y ácido úrico, y en la excreción urinaria de cortisol. También se reportado descensos transitorios de triyodotironina. Estas alteraciones deberán ser tenidas en cuenta, si se realizan estas pruebas de sangre y orina durante un tratamiento con teofilina.

El aclaramiento de la teofilina se reduce en el hipotiroidismo, pero vuelve a la normalidad cuando esta condición es tratada. Pueden ser necesarios reajustes en la dosis cuando se utilizan hormonas tiroideas.

INTERACCIONES

El propranolol y posiblemente otros beta-bloqueantes pueden reducir el aclaramiento hepático de la teofilina con el consiguiente riesgo de un aumento de la toxicidad. El propranolol inhibe la desmetilación hepática de la teofilina y, aunque el atenolol y el nadolol no tienen este efecto, sus efectos sobre los músculos lisos bronquiales se oponen a los de la teofilina. No hay que descartar un efecto parecido por parte de los beta-bloqueantes oftálmicos como el levobunolol o el timolol ya que estos fármacos muestran efectos sistémicos tras su aplicación oftálmica.

El alopurinol en dosis elevadas (600 mg o más) reduce el aclaramiento de la teofilina, pero este efecto no se observa con dosis más bajas.

La teofilina es metabolizada en el hígado por el sistema enzimático del citocromo P450 y por lo tanto, los fármacos que inhiben estas enzimas reducen su aclaramiento con el correspondiente aumento del riesgo de toxicidad. Se han descrito casos de toxicidad con la administración concomitante de teofilina y cimetidina. Otros antagonistas H2 como la ranitidina o la famotidina no interaccionan de esta manera con la teofilina, si bien existen algunas comunicaciones que señalan una toxicidad después de ranitidina y famotidina.

Algunos antagonistas del calcio reducen el aclaramiento de la teofilina, pero esta interacción solo es significativa en el caso del verapamilo. Se deberán extremar las precauciones si ambos fármacos se prescriben simultáneamente, en particular si el pacientes está tratado con otros inhibidores de las enzimas hepáticas o padece alguna insuficiencia hepática.

El disulfiram inhibe la desmetilación e hidroxilación de la teofilina, siendo esta interacción muy significativa. Se deben reducir las dosis de teofilina en pacientes tratados con disulfiram.

Los antibióticos macrólidos como la eritromicina y troleandomicina pueden inhibir el aclaramiento de teofilina. Parece ser que la eritromicina afecta al aclaramiento de la teofilina pero solo cuando las concentraciones plasmáticas son superiores a los 15 µg/ml. Por su parte, la teofilina puede aumentar el aclaramiento de la eritromicina. Otros antibióticos macrólidos como la azitromicina o la claritromicina no parecen interaccionar con la teofilina en la misma medida que lo hace la eritromicina.

La isoniazida reduce el aclaramiento de la teofilina siendo dicha reducción proporcionales a las dosis del antituberculoso y a la duración del tratamiento. Se han comunicado casos de toxicidad por teofilina en pacientes tratados concomitantemente con isoniazida.

Igualmente, la mexiletina reduce el aclaramiento de la teofilina, recomendándose una reducción de la dosis de teofilina si ambos fármacos se administran simultáneamente.

Las quinolonas interfieren de una forma variable con la teofilina: la enoxacina reduce el aclaramiento de la teofilina en un 75%, la ciprofloxacina y la pefloxacina en un 31%, y la norfloxacina en un 15%. En el caso de otras quinolonas, se desconoce la interacción o los datos son contradictorios. En cualquier caso, si se inicia un tratamiento con una quinolona en pacientes medicados con teofilina se deberán tomar precauciones, en particular los pacientes padecen de insuficiencia hepática o están siendo tratados con otros fármacos inhibidores de las enzimas hepáticas.

La fluvoxamina es un potente inhibidor de la isoenzima CYP1A2, una enzima importante en el metabolismo de la teofilina. La administración de fluvoxamina a pacientes estabilizados bajo teofilina puede resultar en un aumento de las concentraciones plasmáticas de la xantina con el correspondiente riesgo de toxicidad.

El lansoprazol, un inhibidor de la bomba de protones ampliamente utilizado como "protector gástrico" es metabolizado por la CYP3A4, una enzima que también participa en el metabolismo de la teofilina. Se ha observado un ligero aumento (10%) en el aclaramiento de la teofilina cuando se administró concomitantemente el lansoprazol. Es posible que sean necesarios reajustes en las dosis de teofilina cuando se inicia o se retira el lansoprazol .

Los fármacos que estimulan el metabolismo de la isoenzima CYP1A2 (barbitúricos, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampina, etc.) pueden acelerar el aclaramiento de la teofilina si se prescriben concomitantemente. Además, debido a la larga semi-vida del fenobarbital pueden ser necesarios varios días para que sean evidentes sus efectos sobre la farmacocinética de la teofilina. Probablemente sea necesario aumentar las dosis de teofilina para mantener unos niveles plasmáticos eficaces. Sin embargo, lo que es todavía más importante es la toxicidad por teofilina que puede desarrollarse cuando se discontinua el fenobarbital si no se reducen las dosis. Por su parte, le teofilina puede inhibir la adecuada absorción de la fenitoína.

El uso concomitante de teofilina y efedrina aumenta el riesgo a desarrollar arritmias cardíacas. De la misma manera, otros fármacos simpaticomiméticos y otras xantinas pueden interaccionar de la misma manera, produciendo efectos adversos tales como nerviosismo, irritabilidad e insomnio. Algo parecido puede ocurrir cuando se administran anestésicos generales inhalados a pacientes medicados con teofilina.

El aclaramiento de teofilina se reduce sustancialmente cuando la ticlopidina y la teofilina se administran concomitan-temente. Se deben monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina cuando se añade o se retira la ticlopidina al tratamiento.

Los interferones alfa-2a y alfa-2b pueden reducir el aclaramiento de la teofilina con el consiguiente incremento de los niveles plasmáticos, incremento que puede llegar a ser del 100%. Además, esta inhibición del aclaramiento de la teofilina es proporcional a las dosis de interferones. Los pacientes tratados con estos fármacos deberán ser cuidadosamente vigilados por si aparecieran síntomas de toxicidad por teofilina.

La teofilina puede aumentar el aclaramiento renal del litio, reduciendo su efectividad terapéutica.

Aunque la información sobre la propafenona es limitada, parece ser que este anti-arritmico afecta al aclaramiento de la teofilina. En varios pacientes se ha observado un aumento de las concentraciones plasmáticas de teofilina cuando se añadió la propafenona y al menos en un caso, aparecieron síntomas evidentes de toxicidad por teofilina.

Por el contrario, se han detectado concentraciones plasmáticas menores de lo normal cuando se administró prednisona, aunque la significancia clínica fue escasa.

En un pequeño número de pacientes con leucemia o linfoma con neurotoxicidad inducida por metotrexato, la teofilina redujo los síntomas de neurotoxicidad, la cual se debe a los elevados niveles de adenosina en el sistema nervioso central. Sin embargo, no parece que la teofilina antagonice los efectos terapéuticos del metotrexato.

Se ha observado que el ketoconazol reduce las concentraciones plasmáticas de la teofilina cuando esta se administra en forma de comprimidos de acción sostenida, lo que no ocurre cuando la teofilina se administra por vía intravenosa. Como es bien sabido, el ketoconazol es un potente inhibidor de las enzimas hepáticas que metabolizan la teofilina, por lo que deberían aumentar los niveles plasmáticos de esta y no, como ocurre, lo contrario. Este fenómeno se interpreta como que el ketoconazol interfiere con la absorción oral de la teofilina. Sin embargo, debido a que esta interferencia sola ha sido observada en un caso, se requieren más datos clínicos para poder llegar a una conclusión.

Cuando la teofilina se administra con ritonavir, sus concentraciones plasmáticas máximas y biodisponibilidad (AUC) se reducen en un 52% y 43%, respectivamente. Pueden ser necesarios aumentos en la dosis de teofilina.

El zileuton, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, puede interaccionar con la teofilina al inhibir el metabolismo de esta, al ser el zileuton un inhibidor de la isoenzima CYP3A4. Se ha comprobado que las concentraciones plasmáticas de teofilina aumentan en un 100% cuando se añade el zileuton a los tratamientos con teofilina. Por lo tanto, se recomienda reducir las dosis de teofilina en un 50% cuando se añade este antiinflamatorias y, como de costumbre, monitorizar con frecuencia los niveles plasmáticos de la xantina.

Igualmente, el zafirlukast, un antagonista del receptor de los leucotrienos, inhibe las isoenzimas CYP2C9 Y CYP3A4 y se han observado casos de toxicidad por teofilina cuando se añadió el zafirlukast a pacientes medicados con teofilina. Se deberán vigilar los posibles síntomas de toxicidad y monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina.

El sevelámero puede interferir con la absorción de otros medicamentos, interferencia que puede ser clínicamente significativa con fármacos como la teofilina que tienen un margen terapéutico muy estrecho. Esta interferencia puede ser minimizada si la teofilina es administrada una hora antes o 3 horas después de la dosis de sevelámero.

El modafinilo es un inductor de la isoenzima microsomal hepática CYP3A4 y, de esta manera puede alterar el metabolismo de algunos fármacos. Aunque la teofilina es solo parcialmente metabolizada por esta enzima, puede ocurrir que su eficacia terapéutica disminuya cuando se añade el modafinilo al tratamiento.

Los frutos de la evodia (Evodia rutacarpae) que se utilizan en algunos países para el tratamiento de la diarrea reducen significativamente los niveles plasmáticos de teofilina en la rata. Se desconoce la significancia clínica de este hallazgo.

El pomelo contiene una serie de bioflavonoides que afectan los sistemas enzimáticos del citocromo P450, en particular las isoenzimas CYP3A4 Y CYP1A2, que son utilizadas muy frecuentemente por el hígado para metabolizar fármacos. Estos bioflavonoides actúan como sustrato de estas enzimas inactivándolas o inhibiéndolas. Es suficiente un vaso de 250 ml de zumo de pomelo para que se desarrolle una actividad antienzimática significativa.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas gástricas pueden ser locales, de tipo irritante, o estar mediadas por un efecto central. Las más frecuentes son las náuseas/vómitos y el dolor abdominal: este último se desarrolla sobre todo en los pacientes acostados debido a una esofágicos por reflujo. Son más susceptibles a esta reacción adversa los niños de menos de 2 años y los ancianos. Otras reacciones adversas de tipo digestivo incluyen calambres abdominales, anorexia y, posiblemente hematemesis. La irritación gástrica puede ser minimizada cuando la teofilina se administra con las comidas o con un vaso de leche.

Tanto los efectos gástricos como los que ocurren sobre el sistema nervioso central pueden ser minimizados si las dosis de teofilina se van escalando a lo largo de una semana. Los vómitos reiterados son indicativos de una toxicidad por la teofilina, debiéndose investigar sus niveles plasmáticos.

Entre las reacciones adversas sobre el sistema nervioso central se encuentran las cefaleas, ansiedad, agitación, insomnio, mareos y convulsiones. Estas reacciones son más frecuentes en los niños y cuando la teofilina se administra por vía intravenosa. Pueden producirse serias reacciones adversas sin previo aviso. En muchos casos, la reducción de la dosis de teofilina hacer desaparecer estos efectos secundarios sobre el SNC, pero en ocasiones es necesario discontinuar el fármaco

La teofilina es un débil diurético e inotrópico positivo y puede producir una ligera diuresis. También reduce las resistencias periféricas, aumenta el gasto cardíaco y tiene un efecto central sobre el vago. Se han descrito palpitaciones, bradicardia sinusal, extrasístoles, hipotensión, taquicardia ventricular y parada cardiaca. Aunque los efectos secundarios cardíacos suelen ser débiles y pasajeros pueden desarrollarse otros más graves como arritmias ventriculares sin previo aviso. Esta toxicidad de la teofilina parece tener lugar más frecuentemente después de sobredosis crónicas que se han corregido que después de una sobredosis aguda. En los casos de sobredosis aguda son más probables la hipotensión, la hipokaliemia y la acidosis metabólica.

Se han comunicado casos de taquicardia auricular multifocal, flutter, contracciones ventriculares prematuras y otras arritmias ventriculares en pacientes con hipoxia debida a la EPOC, con concentraciones plasmáticas de teofilina > 15 µg/ml

PRESENTACIONES

EUFILINA VENOSA amp 200 MG/10 ml. NYCOMED

THEOLAIR. comp 175 mg (acción sostenida)

TEOLIXIR oral solution 533 mg, ANGLOPHARMA Bogotá, D.C., Colombia

UNIPHYL comp 300 y 600 mg (acción sostenida)

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Monografía revisada el 4 de febrero de 2012. Equipo de redacción de IQB.(Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).