El tiludronato disódico es un bisfosfonato que se caracteriza por un grupo 4-cloro-fenil-tio en el átomo de carbono de la estructura P- C- P básica común a todos los bisfosfonatos.El tiludronato está indicado para el tratamiento de la enfermedad de Paget de los huesos (osteítis deformante).

Mecanismo de acción: Los estudios "in vitro" indican que tiludronato disódico actúa principalmente en el hueso a través de un mecanismo que implica la inhibición de la actividad osteoclástica con una probable reducción en los procesos enzimáticos y de transporte que conducen a la resorción de la matriz mineralizada. La resorción ósea se produce después de reclutamiento, activación, y polarización de los osteoclastos. El tiludronato disódico parece inhibir los osteoclastos a través de al menos dos mecanismos: la interrupción de la estructura del anillo del citoesqueleto, posiblemente por la inhibición de la proteína tirosina-fosfatasa, lo que conduce a desprendimiento de los osteoclastos a partir de la superficie del hueso y la inhibición de la bomba osteoclástica de protones.

Farmacocinética: en relación con una dosis intravenosa de referencia, la biodisponibilidad oral media de tiludronato disódico en sujetos masculinos sanos fue de 6% después de una dosis oral equivalente a 400 mg de ácido tiludrónico administrado 4 horas antes de un desayuno estándar. En los estudios de dosis única, la biodisponibilidad se redujo en un 90% cuando una dosis oral equivalente a 400 mg ácido tiludrónico se administró con , un desayuno estándar o 2 horas después en comparación con la misma dosis administrada después del ayuno nocturno y 4 horas antes de un desayuno estándar. Sin embargo, en estudios clínicos, la eficacia del tiludronato no fue afectada cuando el fármaco se administró al menos 2 horas antes o después de las comidas.

Tras la administración de una sola dosis equivalente a 400 mg de ácido tiludrónico a varones sanos, el ácido tiludrónico se absorbe rápidamente con concentraciones plasmáticas máximas de aproximadamente 3 mg/mL que ocurren en una 2 horas. En pacientes pagéticos, tras la administración repetida de dosis equivalente a 400 mg de ácido tiludrónico/día (2 horas antes o 2 horas después de una comida) durante 12 días a 12 semanas, las concentraciones medias en plasma de ácido tiludrónico se producen entre 1 y 2 horas después la dosis, con un valor entre 1 y 4,6 mg/mL.

En los estudios en ratas se observó que el ácido tiludrónico se distribuye ampliamente a los huesos y tejidos blandos. Durante un período de varios días, se va perdiendo fármaco ocurre en la mayoría de los tejidos con la excepción del hueso y del cartílago. El tiludronato luego se libera lentamente del hueso con una semi-vida media en ratas de 30 días o más, dependiendo del estado del recambio óseo.

Después de la administración oral de dosis equivalentes a 400 mg / día de ácido tiludrónico a pacientes no-pagéticos con osteoartrosis, el estado de equilibrio en el hueso no se alcanzó hasta después de 30 días de tratamiento. Con concentraciones plasmáticas entre 1 y 10 mg/L, ácido tiludrónico se une aproximadamente en 90% unido a las proteínas de suero humano (principalmente a la albúmina).

En los animales de laboratorio, el ácido tiludrónico experimento poco o ningún metabolismo. In vitro, el ácido tiludrónico no se metaboliza en microsomas de hígado humano y hepatocitos.

La principal vía de eliminación de ácido tiludrónico se encuentra en la orina. Después de la administración IV a voluntarios sanos, aproximadamente el 60% de la dosis se excreta en la orina como ácido tiludrónico en un plazo de 13 días. El aclaramiento renal es independiente de la dosis y es de aproximadamente 10 ml/min en sujetos sanos. En los pacientes pagéticos tratados con dosis equivalentes a 400 mg de ácido tiludrónico/día durante 12 días, la semi-vida de eliminación aparente del plasma fue de aproximadamente 150 horas. La tasa de eliminación de hueso humano es desconocida.

Toxicidad: No han realizado estudios de carcinogenicidad.

El tiludronato no fue genotóxico en los siguientes ensayos: un ensayo "in vitro" de mutagénesis microbiana con y sin activación metabólica, un ensayo de linfocitos humanos, un ensayo de células de levadura para la mutación hacia adelante y cruce mitótico más, o el ensayo "in vivo"de micronúcleos de ratón.

Tiludronato no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad de ratas (machos o hembras) con exposiciones de hasta dos veces la equivalente a dosis humanade 400 mg/día (o 75 mg/kg/día).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la enfermedad de Paget:

Administración oral

• Adultos: la dosis recomendada es de 400 mg oral diaria ingerida con un vaso de agua pura, durante un periodo de 3 meses. Bebidas diferentes al agua corriente (incluyendo el agua mineral), los alimentos (véase más adelante) y algunos medicamentos pueden reducir la absorción de tiludronato.

Los pacientes no deben acostarse hasta por lo menos 30 minutos después de tomar este medicamento. En los pacientes que no puedan cumplir con estas instrucciones debido a una discapacidad mental o física, el tratamiento con tiludronato se debe llevar a cabo bajo una a supervisión apropiada.

Los suplementos de calcio o minerales se deben tomar por lo menos 2 horas antes o dos horas después del tiludronato. Los antiácidos contengan magnesio o aluminio, se deben tomar al menos dos horas después de la administración de tiludronato.

Después de un tratamiento, dejar un intervalo de 3 meses para evaluar la respuesta. Los datos específicos respecto al retratamiento son limitados, aunque los resultados de los estudios no controlados indican una mejoría bioquímica favorable similar al tratamiento inicial.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El tiludronato está contraindicado en individuos con hipersensibilidad conocida a los bisfosfonatos y a cualquier componente de la formulación.

El tiludronato no se debe administar a pacientes incapaces de sentarse erguidos durante al menos 30 minutos.

El ttiludronato, al igual que otros bifosfonatos administrados por vía oral, puede causar irritación local de la mucosa gastrointestinal superior. Debido a estos posibles efectos irritantes y al potencial de empeoramiento de la enfermedad subyacente, se debe tener precaución cuando el tiludronato se administra a pacientes con problemas gastrointestinales superiores activos (el esófago de Barrett, disfagia, otras enfermedades esofágicas, gastritis, duodenitis o úlceras).

Se han reportado experiencias adversas esofágicas, tales como esofagitis, úlceras esofágicas y erosiones esofágicas, ocasionalmente con sangrado y raramente seguidas de estenosis esofágica o perforación, en pacientes que con tratamiento con bifosfonatos orales. En algunos casos, estos han sido graves y requirieron hospitalización. Por lo tanto, los médicos deben estar atentos a cualquier signo o síntoma que indique una posible reacción esofágica y los pacientes deben ser instruidos para interrumpir el tiludronato y buscar atención médica si presentan disfagia, odinofagia, dolor retroesternal o aparición o empeoramiento de la pirosis. El riesgo de experiencias adversas esofágicas graves parece ser mayor en los pacientes que se acuestan después de tomar bisfosfonatos orales y/o que no pueden tragar con el vaso lleno de agua, y/o que siguen tomando bifosfonatos orales después de desarrollar síntomas indicativos de irritación esofágica. Por lo tanto, es muy importante que las instrucciones completas sean comprendidas por el paciente. En los pacientes que no puedan cumplir con las instrucciones debido a una discapacidad mental o física, el tratamiento con tiludronato se debe utilizar bajo la supervisión apropiada.

Ha habido informes post-comercialización de las úlceras gástricas y duodenales con el uso de bisfosfonatos orales, algunas graves y con complicaciones, aunque no se observó aumento en el riesgo en los ensayos clínicos controlados.

No se recomienda el tiludronato en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml /min).

Se ha informado de osteonecrosis, sobre todo en la mandíbula, en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los casos han sido en pacientes con cáncer sometidos a procedimientos dentales, pero algunos han ocurrido en pacientes con osteoporosis posmenopáusica u otros diagnósticos. Los factores de riesgo conocidos para la osteonecrosis incluyen un diagnóstico de cáncer, terapias concomitantes (por ejemplo, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides), y trastornos comórbidos (enfermedad dental, anemia, coagulopatía, infección preexistente). La mayoría de los casos reportados han sido en pacientes tratados con bifosfonatos por vía intravenosa, pero algunos han sido en pacientes tratados por vía oral.

En los pacientes que desarrollen osteonecrosis de la mandíbula durante un tratamiento con bifosfonatos, la cirugía dental puede agravar la condición. En estos pacientes que requieren intervenciones dentales, no hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis de la mandíbula.

Se han descrito casos de dolor óseo graves y ocasionalmente incapacitantes, en las articulaciones, y/o dolor muscular en pacientes tratados con bifosfonatos. El tiempo hasta la aparición de los síntomas varía desde un día hasta varios meses después de comenzar el tratamiento. En la mayoría de los pacientes los síntomas se aliviaron los síntomas después discontinuar el fármaco. Un subgrupo presentó recurrencia de los síntomas al administrar el mismo medicamento u otro bisfosfonato.

El tiludronato se clasifica dentro de la categoría de riesgo en embarazo. En un estudio de teratología en conejos tratados durante los días 6-18 de gestación con 42 mg/kg/ día y 130 mg/kg/ día (2 y 5 veces dosis humana diaria ) se observó escoliosis dosis-dependiente probablemente atribuible a las propiedades farmacológicas del fármaco.

Los ratones que recibieron 375 mg/kg/día de ácido tiludrónico (7 veces la dosis humana de 400 mg / día) durajnte días 6-15 de gestación mostraron una ligera toxicidad materna (disminución de la ganancia de peso corporal), el aumento de pérdidas post-implantation, disminución del número de fetos/crías, y disminución del peso corporal del feto. Algunas malformaciones poco frecuentes de la pata ( dedos acortados oq ausentesn, ampollas de sangre entre o en lugar de dedos) estuvieron presentes en seis fetos con la dosis de 375 mg/kg/día, todos de la misma camada.

La toxicidad materna (disminución del peso corporal) también se observó en un estudio de teratología en ratas que recibieron durante los días 6-18 de gestación de 375 mg kg ácido tiludrónico/día (10 veces la dosis humana de 400 mg / día). Fue menor el número de implantaciones, aumentaron las pérdidas postimplantación, y el aumento de muertes intrauterinas en las ratas. No se observaron efectos teratogénicos en fetos.

Con la dosis de 75 mg / kg de ácido tiludrónico/día se observaron partos prolongados y muertes maternas, presumiblemente debido a la hipocalcemia, cuando las ratas fueron tratadas desde el día 15 de la gestación al día 25 después del parto.

Los bisfosfonatos se incorporan en la matriz ósea, desde donde son liberados gradualmente durante períodos de semanas a años. El grado de incorporación de bisfosfonatos en el hueso adulto, y por lo tanto, la cantidad disponible para la liberación de nuevo en la circulación sistémica, está directamente relacionada con la dosis total y la duración de uso de bisfosfonatos. Aunque no existen datos sobre el riesgo fetal en humanos, los bisfosfonatos causan daño fetal en animales, y los datos en animales sugieren que la absorción de los bifosfonatos en el hueso fetal es mayor que en el hueso maternal. Por lo tanto, existe un riesgo teórico de daño fetal (por ejemplo, esquelético y otras anomalías) si una mujer queda embarazada después de completar un curso de tratamiento con bifosfonatos. El impacto de las variables como el tiempo entre la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos para la concepción, el bisfosfonato concreto utilizado, y la vía de administración (intravenosa versus oral) sobre este riesgo no ha sido establecido.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. El tiludronato se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si el tiludronato se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando el tiludronato se administre a una mujer lactante.

INTERACCIONES

La biodisponibilidad del tiludronato disminuye un 80% cuando el calcio y el tiludronato se administran al mismo tiempo, y en un 60% cuando se administran 1 hora antes algunos antiácidos que contienen aluminio o magnesio.

La aspirina puede disminuir la biodisponibilidad del tiludronato hasta en un 50% cuando se toma 2 horas después. Por el contrario la biodisponibilidad del tiludronato se incrementa 2-4 veces por la coadministración de la indometacina pero no se altera significativamente por la coadministración de diclofenac.

Los parámetros farmacocinéticos de la digoxina no se modifican significativamente por la coadministración del tiludronato.

Los estudios "in vitro" muestran que tiludronato no desplaza a la warfarina de su sitio de unión en las proteínas.

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad del tiludronato se ha estudiado en más de 1.100 pacientes, y el perfil de reacciones adversas es similar entre los ensayos clínicos controlados y no controlados. Los eventos adversos que ocurren en los ensayos controlados con placebo en pacientes pagéticos tratados con 400 mg/día de tiludronato por lo general son leves y no han requieren la interrupción del tratamiento. En dos ensayos controlados con placebo, el 1,3% de los pacientes que recibieron 400 mg de tiludronato y el 5,4% de los pacientes tratados con placebo interrumpieron debido a algún acontecimiento adverso.

Los eventos adversos más frecuentes en los pacientes que tratados con tiludronato 400 mg / día fueron las náuseas (9,3%), diarrea (9,3%) y dispepsia (5,3%).

Otros eventos adversos asociados con tiludronato incluyen:

• Trastornos de tipo general: muy frecuentes: dolor; frecuentes: dolor de espalda, lesión accidental, síntomas gripales; poco frecuentes: dolor torárico, edema periférico
• Trastornos del sistema nervioso central: frecuentes: cefaleas, mareos, parestesias; poco frecuentes: hiperparatiroidismo
• Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes: diarrea, naúseas; frecuentes: dispepsia, vómitos; poco frecuentes: flatulencia, desórdenes dentales
• Trastornos respiratorios: frecuentes: rinitis, sinusitis, infecciones del tracto respiratorio superior; poco frecuentes: tos, faringitis
• Trastornos musculoesqueléticos: poco frecuentes: artralgia, artrosis
• Trastornos de la piel y anexos: poco frecuentes: rash, desordenes dermatológicos
• Trastornos de la visión: poco frecuentes: cataratas, conjuntivitis, glaucoma
• Tratornos cardiovasculares: raros: hipertensión

La hipocalcemia es una posible consecuencia de una sobredosis de tiludronato. En un paciente con hipercalcemia maligna, la administración intravenosa de altas dosis de tiludronato (800 mg/dosis total al día) se asoció con una insuficiencia renal aguda y la muerte.

No hay información específica disponible sobre el tratamiento de la sobredosis de tiludronato. La diálisis no es beneficiosa. Pueden ser utilizadas las prácticas médicas estándar para manejar la insuficiencia renal o la hipocalcemia si los signos de estas se desarrollan.

PRESENTACION

SKELID, comp. 200 mg de tiludronato.

REFERENCIAS

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