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DESCRIPCION La temozolomida es un agente alquilante activo por vía oral. La temozolomida es una imidazotetrazina de segunda generación y es el análogo metilado de la mitozolomida. Debido a la toxicidad hematológica impredecible y a veces graves de la mitozolomide, la temozolomida es el primer agente de este grupo utilizado clínicamente. La temozolomida y dacarbazina se metabolizan en el mismo compuesto activo. La temozolomida muestra una actividad significativa en los gliomas malignos, incluyendo el astrocitoma anaplásico y el glioblastoma multiforme, y en el melanoma. Los primeros ensayos clínicos no muestran ninguna actividad de la temozolomida en pacientes con cáncer de cabeza y cuello, cáncer de páncreas, o sarcoma. Mecanismo de acción: La temozolomida es un profármaco de un agente citotóxico alquilante. A pH fisiológico, la temozolomida sufre una rápida conversión no enzimática para formar el metabolito activo, la monometil triazenoimidazol carboxamida (MTIC). Los efectos citotóxicos de MTIC implican la alquilación (metilación) del ADN en varios lugares de la guanina. La formación de O [6]-metilguanina inhibe la replicación del ADN y causa la muerte celular a través de la estimulación de la proteína p53. La temozolomida es un inhibidor del ciclo celular no específico, teniendo lugar la detención del ciclo celular entre las fases G2-y M. La combinación de la temozolomida y radioterapia resulta en efectos aditivos. La resistencia a la temozolomida puede ser debida a la sobreexpresión de la enzima de reparación del ADN, (6]-metilguanina ADN-metil transferasa) y la pérdida de reparación del ADN desajuste. Farmacocinética: la temozolomida se administra por vía oral, absorbiéndose rápida y completamente. Las concentra-ciones plasmáticas máximas se producen dentro de una hora. Los alimentos reducen la velocidad y el grado de absorción de la temozolomida. Las concentraciones plasmáticas máximas y las AUC disminuyen en un 32% y 9%, respectivamente, y el Tmáx aumenta dos veces (de 1.1 a 2.25 horas) cuando la temozolomida se administra después de un desayuno con un alto contenido en grasas. La temozolomida se hidroliza espontáneamente a pH fisiológico a un metabolito activo, 3-metil-(triazen-1-il) imidazol-4-carboxamida (MTIC), y ácido temozolomidico. MTIC se hidroliza a 5-amino-imidazol-4-carboxamida (AIC) y metilhidrazina, que se cree que las especies activas alquilantes. La AIC se sabe que es un intermedio en la biosíntesis de purina y ácido nucleico. La temozolomida exhibe una cinética lineal y una semi-vida de eliminación de 1.8 horas. Las enzimas del citocromo P450 desempeñan sólo un papel menor en el metabolismo de la temozolomida y de su metabolito MTIC. Alrededor del 39% de la dosis radiactiva de la temozolomida se recupera en la orina después de 7 días. La recuperación incompleta de la temozolomida es probablemente debido a la incorporación de la AIC en ácidos nucleicos. El análisis de la población indica que la edad no tiene ninguna influencia sobre la farmacocinética de la temozolomida. Las mujeres tienen un aclaramiento de aproximadamente un 5% más bajo que los hombres. Esto puede explicar la mayor incidencia de neutropenia de grado 4 y trombocitopenia durante el primer ciclo de la terapia en las mujeres, en comparación con los hombres. El aclaramiento de creatinine entre 36-130 ml/min/m2 no tiene ningún efecto sobre el aclaramiento de la temozolomida. No se han realizado estudios con temozolomida en los pacientes con un aclaramiento de creatinina <36 ml/min/m2. Los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada disfunción hepática (clase Child Pugh A-B) tienen una farmacocinética similar a los pacientes con función hepática normal. Los pacientes con disfunción hepática grave no han sido estudiados.
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INDICACIONES y POSOLOGÍA
NOTA: La temozolomida ha sido designado medicamento huérfano por la FDA para esta indicación • para el tratamiento del astrocitoma anaplásico refractario (es decir, los pacientes en primera recaída que tienen progresión de la enfermedad en un régimen de quimioterapia que contiene una nitrosourea o procarbazina): Administración oral:
• para el tratamiento de pacientes con glioblastoma multiforme resistente Administración oral:
NOTA: La temozolomida ha sido designado medicamento huérfano por la FDA para esta indicación. Administración oral:
Limites de dosis máximas: La dosis máxima sugerida tolerada (DMT) para la temozolomida, que es dependiente del estado de la respuesta a otros agentes quimioterapéuticos o la radiación que se administra en combinación, y estado de la enfermedad, es la siguiente: • Adultos: 200 mg/m2/día PO durante 5 días cada 28 días. La dosis imitante por mielosupresión es de 1000 mg/m2 a 1.250 mg/m2 por ciclo. Si tiene alguna duda, los médicos deben consultar las referencias apropiadas para verificar la dosis. • Niños: En un ensayo de Fase I de los niños y adolescentes con tumores sólidos recurrentes, la dosis máxima tolerada fue de 215 mg/m2/día VO durante 5 días cada 28 días (1075 mg/m2 por ciclo) para los que no habían recibido antes craneoespinal la irradiación y 180 mg/m2/día VO durante 5 días cada 28 días (900 mg/m2 por ciclo) para aquellos con irradiación craneoespinal con anterioridad. El ajuste de la dosis de temozolomida en función de la cuenta más baja de neutrófilos y/o plaquetas en el día 22 o 29 (es decir, el día 1 del siguiente ciclo es el siguiente:
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La temozolomida está contraindicada en pacientes con supresión severa de la médula ósea, incluyendo neutropenia (recuento de neutrófilos (ANC) < 1000/mm3) y trombocitopenia (plaquetas <50.000 / mm3). La temozolomida debe utilizarse con precaución en pacientes que han tenido tratamiento previo con mielosupresores como la quimioterapia o la radioterapia. Ya que estos efectos adversos pueden ser mortales, el paciente debe ser advertido de comunicar de inmediato cualquier signo, como fiebre, dolor de garganta, o sangrado anormal. Los pacientes deben recuperar su recuento absoluto de neutrófilos (ANC) o recuento de plaquetas antes de cada ciclo con la temozolomida. El recuento sanguíneo diferencial completo de ser llevado a cabo en el día 22 de cada ciclo, o dentro de 48 horas de ese día, y cada semana hasta que el ANC sea > 1500/mm3 y el recuento de plaquetas sea > 100.000/mm3. La dosis de temozolomida debe reducirse si la caída de ANC se situa debajo de 1000/mm3, o si el recuento de plaquetas cae por debajo de 50,000 / mm3 durante cualquier ciclo. Las mujeres y los pacientes de edad avanzada han mostrado tener un mayor riesgo de mielosupresión grave durante los ensayos clínicos de temozolomida. Los pacientes que no toleran dosis de temozolomida de < 100 mg/m2/día no debe continuar el tratamiento. Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes de recibir temozolomida. Los pacientes con antecedentes de varicela-zoster, infecciones por herpes otros (por ejemplo, el herpes simple), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección durante el tratamiento con quimioterapia. Los efectos mielosupresores de la temozolomida puede aumentar el riesgo de infección o sangrado, y por lo tanto, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos de sangre se han vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos en la higiene oral adecuada, incluyendo la precaución en el uso de cepillos, hilo dental y palillos de dientes. Las inyecciones intramusculares no se deben administrar a pacientes con un recuento de plaquetas <50.000 / mm3 que están recibiendo temozolomida. Las inyecciones IM pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por la temozolomida. La temozolomida está contraindicado en pacientes que tienen una historia de hipersensibilidad a la dacarbazina (DTIC) , ya que ambos agentes se metabolizan a MTIC. La temozolomida se debe administrar con precaución a pacientes con enfermedad hepática severa o insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina <36 ml/min). La farmacocinética de la temozolomida no se ha estudiado de manera adecuada en estas poblaciones de pacientes. No hay experiencia clínica con temozolomida en niños <de 3 años de edad. En la actualidad, la seguridad y eficacia de la temozolomida en niños no ha sido establecida.
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La temozolomida se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Se han atribuido a la temozolomida efectos teratogénicos a partir de estudios con animales. No se han realizado estudios adecuados y controlados, en mujeres embarazadas y, por lo lanto, la administración a mujeres embarazadas está contraindicada a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo teratogénico para el feto. Los pacientes en edad fértil deben ser aconsejados para utilizar métodos anticonceptivos eficaces. Si una mujer queda embarazada mientras recibe la temozolomida, que deben ser informados de los riesgos potenciales para el feto. Además, la temozolomida puede inducir disfunción testicular en los machos. Los pacientes varones deben usar medidas adecuadas de control de la natalidad. Aunque se desconoce si la temozolomida se excreta en la leche materna, su uso durante la lactancia no es recomendable debido a sus efectos carcinogénicos y mutagénicos. La temozolomida es altamente cancerígeno y provoca la rápida aparición de tumores malignos en animales. Tenga cuidado para evitar la exposición accidental a polvo de la temozolomida, las precauciones de rigor se deben tomar con las cápsulas para evitar la inhalación o el contacto con la piel o las membranas mucosas. Las cápsulas no deben abrirse o dividir. En caso de contacto las áreas afectadas deben lavarse a fondo. La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia debe ser evitada porque la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia, la vacunación debe preceder a la iniciación de la quimioterapia por el > 2 semanas. Los pacientes tratados con quimioterapia no deberían estar expuestos a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacunación vontra el sarampión-paperas-rubéola (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos de pacientes inmunocomprometidos, incluidos los profesionales de la salud. La inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas puede estar indicada para personas inmunocomprometidas, en lugar de, o además de la vacunación. Cuando se expone a una enfermedad prevenible por vacunación como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados como susceptibles, independientemente de su historial de vacunación.
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INTERACCIONES El ácido valproicos disminuye el aclaramiento oral de la temozolomida en aproximadamente un 5%. La implicación clínica de este efecto no se conoce. El análisis poblacional indica que la dexametasona, proclorperazina, fenitoína, carbamazepina, ondansetrón, antagonistas del receptor H2, o el fenobarbital no afectan a la eliminación de la temozolomida. El uso concomitante de temozolomida con otros agentes que causan la supresión de la médula ósea o de la inmunidad, tales como otros agentes antineoplásicos o inmunosupresores puede resultar en efectos aditivos La respuesta inmune de la paciente inmunodeprimido a las vacunas se reduce y pueden ser necesarias dosis más altas o refuerzos más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune todavía puede ser subóptima. Las vacunas de virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con agentes antineoplásicos, debido a la potenciación de la replicación del virus, las reacciones adversas contra el virus, y el estado de inmunodepresión del paciente. Los pacientes sometidos a la terapia antineoplásica no deben ser expuestos a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las estimaciones para el aplazamiento de la vacunación varía entre 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento en función del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de la enfermedad del paciente. Debido a los efectos trombocitopénicos de la temozolomida, un riesgo adicional de sangrado puede ser visto en pacientes que reciben al m ismo tiempo anticoagulantes, AINEs, antiagregantes plaquetarios como la aspirina, AAS, cloruro de estroncio-89 o agentes trombolíticos. Las grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el sargramostim, GM-CSF, y el filgrastim, el G-CSF, están contraindicados para su uso en pacientes dentro de las 24 horas siuientes a un tratamiento con agentes antineoplásicos. Se ha informado que algunos agentes antineoplásicospara disminuyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa gastrointestinal; ningún cambio significativo se observó con cápsulas de digoxina, y el efecto sobre la digoxina en solución no se conoce. La reducción en la absorción de digoxina en comprimidos ha dado lugar a concentraciones plasmáticas que son un 50% de los niveles previos al tratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Las cápsulas digoxina (Lanoxicaps ®) puede ser utilizada para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos y tabletas de digoxina. Es prudente vigilar estrechamente a los pacientes por la pérdida de eficacia clínica de la digoxina durante el tratamiento antineoplásico.
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REACCIONES ADVERSAS En la ausencia de un grupo de control, en muchos casos no está claro si las reacciones adversas listadas pueden atribuirse a la temozolomida o el estado de la enfermedad subyacente. Se han descrito náuseas/vómitos (53%/42%), dolor de cabeza (41%), fatiga (34%), y mielosupresión que están muy probablemente relacionados a la temozolomida. Las náuseas y vómitos son graves en <10% de los casos y puede ser controlados por antieméticos estándar. Otros efectos secundarios gastrointestinales son estreñimiento (33%), diarrea (16%), dolor abdominal (9%) y anorexia (9%). La mielosupresión, principalmente neutropenia y trombocitopenia, es la toxicidad limitante de dosis de temozolomida. Por lo general ocurre en los primeros ciclos de la terapia y no es acumulativa. El punto más bajo de plaquetas se produce en el día 26 (día rango 21-40), y el nadir de neutrófilos se produce en el día 28 (día rango 1-44). La recuperación de las cuentas tiene lugar por lo general dentro de los 14 días siguientes al punto más bajo. Se producen anemia, leucopenia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3 o 4 en el 4%, 11%, 14% y 19% de los pacientes, respectivamente. Las mujeres y los ancianos experiementan una mayor incidencia de mielosupresión severa. Menos del 10% de los pacientes requiere hospitalización, transfusiones de sangre, o interrupción del tratamiento debido a la mielosupresión. No se justifica el uso rutinario de factores estimulantes de colonias. Han sido reportadas infecciones y fiebre (13%) en pacientes durante los ensayos clínicos. Las infecciones comunicadas incluyen la faringitis (8%), sinusitis (6%), infección del tracto respiratorio superior (8%), infecciones del tracto urinario (8%), y las infecciones virales (11%). La tos apareció en 5% de los pacientes. Los síntomas de neurotoxicidad reportados durante los ensayos clínicos con temozolomida fueron convulsiones (23%), hemiparesia (18%), mareos (12%), coordinación anormal (11%), amnesia (10%), insomnio (10%), parestesias (9% ), somnolencia o somnolencia (9%), paresia (9%), ataxia (8%), disfagia (7%), y la confusión (5%). Los trastornos visuales incluyen diplopía (5%) y otras anomalías no específicas de la visión (5%), incluyendo visión borrosa. Dado que no se han realizado ensayos comparativos no se sabe si estos efectos están relacionados con la enfermedad subyacente o con la temozolomida. Otros efectos secundarios divulgados incluyen el síndrome de Cushing (8%), ansiedad (7%), astenia (13%), dolor de espalda (8%), depresión (6%), aumento de la frecuencia urinaria (6%), mialgia (5%), prurito (8%), erupción (sin especificar) (8%), incontinencia urinaria (8%) y aumento de peso (5%).
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Temozolomida TEMODAR®
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REFERENCIAS
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Monografía revisada 9 de enero de 2017. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de gliomas malignos: