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La tacrina
(en forma de clorhidrato) es un inhibidor de la colinesterasa utilizada
para mejorar los síntomas cognitivos (memoria, atención,
razonamiento, capacidad para llevar a cabo tareas sencillas) asociados
a la enfermedad de Alzheimer
Además, la tacrina parece actuar también como bloqueante
de los canales iónicos de potasio, lo que podría incrementar
la liberación de nuevas cantidades de acetilcolina por parte de
las neuronas colinérgicas funcionales y, en general, facilitar
la neurotransmisición colinérgica. Sin embargo, no hay evidencias
de que la tacrina administrada durante un año o más, reduzca
el curso de la enfermedad de Alzheimer ni tampoco que mejore la calidad
de vida de los pacientes con esta enfermedad
Mecanismo de acción: los pacientes con enfermedad de Alzheimer muestran las alteraciones del comportamiento (por ejemplo, disminución de la memoria y el aprendizaje), que están parcialmente relacionadas con un déficit colinérgico. Se han observado defectos estructurales del sistema nervioso centra en la biopsia o examen post-mortem entre los que se incluyen lesiones colinérgicas en los núcleos que se proyectan desde el núcleo del prosencéfalo hasta la corteza cerebral y el hipocampo, que es la región específica involucrada con la función de la memoria. Se sabe que el sistema colinérgico es importante en el proceso de la atención y como un modulador de la neurotransmisión modulada por los aminoácidos excitatorios (EAA). Aunque actualmente no hay "cura" para la enfermedad de Alzheimer, la terapia con inhibidores de la colinesterasa está diseñado para compensar la pérdida presinápticade la función colinérgica y retardar el deterioro de la memoria y la capacidad de realizar las funciones de la vida diaria. Este mecanismo requiere que estén presentes e intactas las neuronas colinérgicas. A medida que la enfermedad de Alzheimer progresa, menos neuronas colinérgicas permanecen intactas, y los inhibidores de la colinesterasa se vuelven menos eficaces. No hay evidencia para sugerir que el proceso de la enfermedad subyacente de la demencia se vea afectada por la administración de tacrina.
La tacrina inhibe la acetilcolinesterasa, la enzima responsable de la destrucción de la acetilcolina, y mejora la disponibilidad de acetilcolina. La tacrina se une a la acetilcolina a través de enlaces de hidrógeno y es fácilmente hidrolizada por el agua corporal, por lo tanto la duración de la inhibición de la enzima AChE en el sitio receptor es muy corta. La tacrina inhibe la acetilcolinesterasa (ACE) y butilcolinesterasa (BChE), pero es más selectiva en comparación con medicamentos como la fisostigmina. La tacrina, en comparación con otros ción con otros inhibidores de la colinesterasa utilizados en la enfermedad de Alzheimer (por ejemplo, el donepezilo, rivastigmina), parece mostrar una mayor actividad colinérgica en la periferia del sistema nervioso central a dosis terapéuticas y por lo tanto una mayor incidencia de efectos secundarios colinérgicos periféricos en relación con estos otros agentes.
Farmacocinética: el clorhidrato de tacrina equivale al 80% de la tacrina base. Cuando se administra por vía oral, se absorbe rápidamente experimentando un metabolismo de primer paso en el hígado. La biodisponibilidad es del 5-30%, aumentando con la dosis de forma lineal. En algunos estudios, se ha observado que la biodisponibilidad rectal es superior a la oral. La tacrina experimenta una extensa metabolización a través de la isoenzima CPY1A2 del citocromo P450. El principal metabolito, 1-hidroxitacrina, también es activo. La semivida de eliminación es de 1.5 a 4 horas, excretándose en la orina.
Toxicidad: la tacrina fue mutagénica para las bacterias en la prueba de Ames. La síntesis de ADN no programada fue inducida en ratas y ratones hepatocitos in vitro. Los resultados de de los estudios citogenéticos (aberraciones cromosómicas) fueron equívocos. La tacrina no fue mutagénica "in vitro" frente a las células de mamífero. En general, los resultados de estas pruebas, junto con el hecho de que la tacrina pertenece a una clase química (acridinas) que contienen algunos miembros que son carcinógenos en animales, sugieren que la tacrina puede ser carcinogénico.
No se han realizado estudios sobre los efectos de la tacrina sobre la fertilidad.
INDICACIONES Y POSOLOGIA
Tratamiento
de los síntomas de una demencia ligera a moderada asocida a la
enfermedad de Alzheimer u otras demencias (enfermedad de Pick, demencia
de los cuerpos de Lewy):
Administración oral:
- Adultos: se recomiendan unas dosis iniciales de 10 mg cuatro veces al día. Estas dosis se pueden aumentar a 20 mg por vía oral cuatro veces al día si el paciente las tolera bien. La escalada a dosis más altas (por ejemplo, 120-160 mg / día) debe hacerse en intervalos de 4 semanas en función de la tolerancia. Se deben llevar a cabo pruebas hepáticas cada dos semanas hasta la semana 16, a continuación, disminuir la vigilancia a cada 3 meses. Si se producen aumentos de las transaminasas, consulte las recomendaciones para el ajuste de la dosis en la insuficiencia hepática que se enumeran en esta sección.
Límites máximos de dosis:
- Adultos: 160 mg/día PO, se administra en cuatro dosis divididas.
- Ancianos: 160 mg/día PO, se administra en cuatro dosis divididas.
Pacientes con insuficiencia hepática: niveles de las transaminasas < 2 x límites superiores de los valores normales: proseguir la escalada recomendada y el programa de monitorización. Niveles de las transaminasas > 2 y < 3 x límites superiores de los valores normales: mantener las dosis anteriores monitorizando los niveles de transaminasas semanales hasta que estos regresen a los límites normales. Niveles de las transaminasas > 3 y < 5 x límites superiores de los valores normales: reducir la dosis diaria a razón de 40 mg/día. Cuando los niveles de las transaminasas vuelvan a los límites normales, reanudar la escalada de la dosis con seguimiento cada dos semanas. Si niveles de transaminasas > 5 x límites superiores de los valores normales: suspender el tratamiento y monitorizar los niveles de transaminasas hasta que vuelvan a situarse dentro de los límites normales. Vigilar al paciente para detectar signos y síntomas de la hepatitis.
NOTA: Instrucciones para la reexposición: una vez que las transaminasas han vuelto a la normalidad, puede ser iniciado un nuevo tratamiento con tacrina bajo una observación cuidadosa. La tacrina se debe reiniciar con 10 mg por vía oral cuatro veces al día, con una monitorización semanal de las transaminasas. Si después de 6 semanas, el paciente ha tolerado 40 mg / día PO, sin cambios en las transaminasas, puede ser seguida a continuación con precaución, la escalada de las dosis de la forma habitual seguido. Las transaminasas séricas deben controlarse semanalmente durante 16 semanas, luego a intervalos de mes durante 2 meses, y posteriormente cada 3 meses.
Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ajustar dosis.
CONTRAINDICIONES
El tratamiento con tacrina debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el diagnóstico y tratamiento de la demencia de Alzheimer y demencia senil. El tratamiento con tacrina sólo debe iniciarse si el paciente tiene un cuidador que vigile regularmente la ingesta del fármaco por parte del paciente. El uso de tacrina no se ha investigado en pacientes con demencia de Alzheimer grave o en pacientes con otros tipos de deterioro de la memoria (por ejemplo, relacionados con el deterioro cognitivo producido por la edad). Se debe evitar la suspensión abrupta de la terapia para limitar descensos bruscos de la función cognitiva o el incremento de trastornos de la conducta, a menos que la presencia de graves reacciones hepáticas justifique la interrupción inmediata de la medicación. Aunque en los pacientes con enfermedad de Alzheimer y otras demencias es común perder peso, los inhibidores de la colinesterasa, como la tacrina, se han asociado con la pérdida de peso en estos pacientes. Durante el tratamiento con tacrina, el peso debe ser monitorizado. La tacrina se caracteriza por producir elevaciones significativas de las enzimas hepáticas, especialmente de las transaminasas. Estas elevaciones son generalmente reversibles y tienden a ser mayores en las mujeres. El uso de tacrina en pacientes con enfermedad hepática debe realizarse con precaución. En todos los pacientes, los niveles de transaminasas séricas (especialmente la ALT) deben ser monitorizados cada dos semanas por lo menos 4 semanas hasta la semana 16 tras el inicio de la tacrina. A partir de entonces, el seguimiento de los niveles de transaminasas en suero puede disminuirse.
Los pacientes que han previamente desarrollados ictericia como un resultado de un tratamiento con tacrina no debe volver a ser tratados.
Debido a tacrina potencializa las acciones de la acetilcolina, se debe esperar un aumento en la secreción de ácido gástrico. Por lo tanto, los pacientes que reciben tacrina tiene un mayor riesgo de desarrollar úlceras. Los pacientes con antecedentes de úlcera péptica o de aquellos que reciben AINEs simultáneamente deben ser estrechamente monitorizados, vigilando los síntomas de la enfermedad gastrointestinal activa u oculta. Otros síntomas gastrointestinales, como diarrea, náuseas, y vómitos, pueden aumentar con el uso de los inhibidores de la colinesterasa. Los efectos colinérgicos también pueden exacerbar condiciones que implican la obstrucción gastrointestinal. El uso de la tacrina se debe suspender en casos de hemorragia digestiva activa.
La tacrina se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca, tales como graves arritmias cardíacas o trastornos de la conducción cardíaca (por ejemplo, bloqueo sinoauricular, bloqueo AV, etc). La tacrina bradicardia inducida puede ser importante en estos pacientes. La hipotensión o síncope también pueden ser exacerbados.
La tacrina se debe utilizar con precaución en pacientes con asma, EPOC, u otras enfermedades pulmonares obstructivos. Los efectos colinérgicos de la tacrina pueden aumentar los síntomas de la broncoconstricción y la secreción bronquial.
La tacrina es un inhibidor de la acetilcolinesterasa y por lo tanto puede incrementar la relajación muscular de la anestesia. Si se utiliza durante la cirugía, la depresión respiratoria prolongada podría resultar de bloqueo neuromuscular prolongado.
El tratamiento con tacrina ha sido asociado a convulsiones. La tacrina se debe utilizar con precaución en pacientes con convulsiones, epilepsia, traumsa en la cabeza, aumento de la presión intracraneal, o condiciones metabólicas inestables, ya que los ataques pueden ser más probablesr. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer. El aumento de los efectos colinérgicos de la tacrina en el SNC también pueden exacerbar los síntomas de la enfermedad de Parkinson.
Los colinomiméticos pueden inducir o exacerbar una obstrucción del tracto urinario o de la vejiga. Se recomienda precaución en el tratamiento de pacientes con predisposición a estos trastornos. Los efectos colinérgicos periféricos de la tacrina puede causar obstrucción del flujo urinario.
Debido a su mecanismo de acción, inhibidores de la colinesterasa tienen el potencial de interferir con la actividad de los medicamentos anticolinérgicos.
INTERACCIONES
Los alimentos disminuyen la absorción de la tacrina en un 30-40%, por lo que la dosis de tacrina debe administrarse con el estómago vacío (es decir, 1 hora antes o 2 horas después de las comidas) para asegurar la eficacia del medicamento.
Otros inhibidores de la colinesterasa (por ejemplo, el donepezilo, la galantamina, rivastigmina) pueden producir efectos aditivos farmacodinámicos, si se utilizan concomitantemente con tacrina. Esto también es cierto de los parasimpaticomiméticos, como el betanecol.
La tacrina se metaboliza a través de la isoenzima CYP1A2 del citocromo P450 y, al mismo tiempo es un inhibidor de esta isoenzima. Por lo tanto, otros fármacos que se metabolizan por este sistema, pueden interactuar con la tacrina. El R-isómero de la warfarina se metaboliza a través de la CYP1A2, por lo que, en teoría, la administración simultánea de tacrina podría dar lugar a un aumento del INR, por lo que este parámetro debe ser vigilado si la tacrina se administra a pacientes anticoagulados estabilizados con warfarina.
La tacrina reduce el metabolismo hepático de la teofilina por inhibición del metabolismo hepático CYP1A2. La adición de tacrina a un régimen estable teofilina puede aumentar teofilina semi-vida, así como sus concentraciones plasmáticas. Si los dos medicamentos se inician al mismo tiempo o si la teofilina se inicia en un paciente que recibe la tacrina, puede ser necesario reducir en un 25-50% la dosis inicial de teofilina para evitar la toxicidad. Se requiere una estrecha monitorización de los niveles de teofilina durante la terapia concomitante con tacrina.
Una interacción similar puede ocurrir entre la tacrina y la cafeína, por lo que los pacientes deben ser instruidos para limitar el consumo de cafeína cuanto sea posible.
La cimetidina aumenta las concentraciones plasmáticas y a biodisponibilidad de la tacrina secundaria a la inhibición del sistema hepático del citocromo enzimático P450, específicamente la isoenzima CYP1A2. Los médicos deben monitorizar a los pacientes para detectar signos de aumento de los efectos secundarios y utilizar un antagonista H2 que interfiera menos sobre el metabolismo de la tacrina, como por ejemplo, la famotidina o nizatidina.
La tacrina puede interferir con las acciones de los antimuscarínicos. La tacrina potencia las acciones de la acetilcolina en el SNC. Los fármacos con propiedades anticolinérgicas centrales como la atropina, benztropina, trihexifenidilo muestras efectos fármacológicos a los de tacrina y deben ser evitados
En un estudio de 13 voluntarios sanos, hombres, una dosis única de 40 mg de tacrina añadida a un régimen de fluvoxamina 100 mg/día, se asoció a un notable aumento (5 y 8 veces respectivamente) de la Cmax y AUC de la tacrina, debido a la inhibición de la CYP1A2 por la fluvoxamina. Cinco sujetos experimentaron náuseas / vómitos, sudoración y diarrea tras la administración conjunta. Son preferibles otros antidepresivos inhibidores especificos de la recaptación de serotonina que no inhiban la CYP1A2 (por ejemplo, la fluoxetina o la sertralina)
Los estrógenos (por ejemplo, el estradiol) y levonorgestrel, cuando se usan en combinación en la terapia de sustitución hormonal en mujeres posmenopáusicas,aumentan la Cmax y la AUC de la tacrina en un 40% y 60%, respectivamente. Este efecto se atribuye a la inhibición del metabolismo del CYP1A2 por estas hormonas, lo que reduce la conversión de tacrina a 1-hidroxitacrina. Se recomienda monitorizar a estas pacientes para detectar signos de aumento de los efectos secundarios si la terapia de sustitución hormonal postmenopáusica se utiliza conjuntamente con tacrina.
Se ha comunicado un caso de una interacción entre la tacrina y el ibuprofeno en un paciente previamente estabilizado con el tratamiento tacrina. El paciente experimentó el delirio, las alucinaciones y las fluctuaciones en el estado mental en las varias semanas de tratamiento simultáneo con ibuprofeno. Sus síntomas se resolvieron con la reducción de la dosis de tacrina. Se desconoce el mecanismo de esta interacción y si otros AINES podrían producir interacciones similares. Sin embargo, además de una interacción directa, los AINEs pueden causar efectos farmacodinámicos gastrointestinales aditivos con los medicamentos inhibidores de la colinesterasa, dando lugar a la intolerancia gastrointestinal. Aunque que los AINE parecen suprimir la actividad microglial, que a su vez puede retrasar procesos inflamatorios neurodegenerativos importantes para la progresión de la enfermedad de Alzheimer, no hay datos clínicos en este momento para sugerir que la terapia combinada con inhibidores de la colinesterasa da lugar a efectos sinérgicos en la enfermedad de Alzheimer.
Los anestésicos locales pueden antagonizar los efectos de los inhibidores de la colinesterasa por inhibición de la transmisión neuronal en el músculo esquelético, especialmente si se utilizan grandes dosis.
La relajación muscular producida por la succinilcolina puede prolongarse cuando este fármaco se administra con un inhibidor de la colinesterasa, como la tacrina. Si se utiliza durante la cirugía, la depresión respiratoria prolongada podría resultar en un bloqueo neuromuscular prolongado. Otros bloqueantes neuromusculares pueden interactuar con tacrina en una manera similar. Es posible que los inhibidores de colinesterasa también exageren la relajación muscular en la anestesia general.
Puede producirtse una interacción farmacodinámica cuando el metotrexato o la leflunomida se administran de forma concomitante con otros fármacos hepatotóxicos (por ejemplo, tacrina). Esta interacción potencial también debe ser considerado incluso cuando la administración de leflunomida ha cesado. La tacrina se debe usar con mucha precaución en pacientes que reciben otros medicamentos con potencial hepatotóxico conocido.
La principal isoenzima implicada en el metabolismo hepático oxidativo inicial de algunos fármacos psicotrópicos es la CYP1A2. Entre ellos se incluyen el clordiazepóxido, la clomipramina, la clozapina, la desipramina, el diazepam, la imipramina y la olanzapina. La tacrina es un inhibidor de CYP1A2 y, por lo tanto, podría aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Adicionalmente, algunos de estos fármacos podrían incrementar la acción colinérgica de la tacrina.
Lo mismo ocurre con el haloperidol que es metabolizado mediante la CYP1A2. La tacrina podría aumentar las concentraciones plasmáticas de haloperidol. El exceso de haloperidol se ha asociado con reacciones de Parkinson y la distonía. Se ha descrito un caso en el que la adición de tacrina al haloperidol en un paciente de 87 años de edad, se asoció con el desarrollo de los síntomas parkinsonianos. Estos síntomas se resolvieron cerca de 8 horas después de que ambos medicamentos fueron discontinuados
Otros fármacos que se metabolizan mediante la CYP1A2 son la ciclobenzaprina, el riluzol, y el zileuton. Tacrina es un inhibidor de CYP1A2 y, potencialmente, podría aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos. Se desconoce la significancia clínica de estas interacciones.
El aumento del tono vagal inducida por algunos inhibidores de la colinesterasa puede producir bradicardia, hipotensión o síncope. Este efecto vagotónico teóricamente puede aumentar cuando se administra la tacrina con otros s medicamentos conocidos por causar bradicardia, tales como la digoxina.
La hierba de San Juan, Hypericum perforatum parece inducir las isoenzimas varios de los sistema hepático del citocromo P450, enzimas oxidativas, incluyendo CYP1A2. La administración concomitante de hierba de San Juan podría disminuir la eficacia de la tacrina, el cual es metabolizado por el CYP1A2.
REACCIONES ADVERSAS
Pueden producirse niveles elevados de enzimas hepáticasr después de la administración de la tacrina. Se sabe que los metabolitos de tacrina son citotóxicos, por lo que el grado de hepatotoxicidad está correlaciondo con el nivel de CYP1A2 en el hígado en pacientes individuales.
En los ensayos clínicos controlados, se produjeron elevaciones de ALT en el 8% de los paciente siendo la causa más frecuente de la interrupción del tratamiento con tacrina. Las transaminasas séricas suelen aumentar en las primeras 6-16 semanas de tratamiento, y son más comúnmente asociados con las dosis de tacrina 80 mg/día o más. A pesar de que los niveles de transaminasas puede llegar a ser > 3 veces el límite superior de lo normal, estas elevaciones son generalmente reversibles, sin producir daños en el hígado, siempre que el fármaco sea retirado rápidamente. La los límites normales de las transaminasas por lo general tarda unas 4-6 semanas. Existe alguna evidencia de que la hepatotoxicidad con tacrina puede ser más común en pacientes de sexo femenino.Los pacientes que desarrollan ictericia clínica confirmada por niveles de bilirrubina > 3 mg / dl, o que tengan fiebre y erupciones en asociación con la elevación permanente de las transaminasas séricas deben interrumpir el tratamiento con tacrina. Una nueva provocación no debe ser intentado en estos pacientes.
Las reacciones adversas más comúnmente reportadas afectan al sistema digestivo. Más del 20% de los pacientes experimentan náuseas/vómitos, y se observa diarrea en unl 10% . Otros trastornos gastrointestinales que se presentan comúnmente incluyen anorexia, estreñimiento, dispepsia, flatulencia, y la xerostomía. Todas estas reacciones adversas parecen ser dosis-dependiente.
La mialgia es otro acontecimiento adverso observado con frecuencia con el tratamiento con tacrina, y ocurre en el 5% de los pacientes.
La ataxia también se produce en al menos 5% de los pacientes tratados con tacrina. Otras reacciones adversas neurológicas adversas comunicadas con el tratamiento con tacrina incluyen síncope, mareos, temblores, efectos extrapiramidales (por ejemplo, hipercinesia), insomnio y alteraciones del estado mental. Los cambios del estado mental se presentan en aproximadamente 1-2% de los pacientes tratados con tacrina y pueden incluir ansiedad, agitación o alucinaciones.
Los efectos cardiovasculares adversos son poco frecuentes con la tacrina. Se han reportado bradicardia sinusal, hipertensión o hipotensión, palpitaciones y sudoración en el 1% o menos de los pacientes tratados con tacrina. La taquicardia sinusal se ve raramente.
Otras reacciones adversas graves, como convulsiones o exacerbaciones del asma, se han notificado raramente con el tratamiento con tacrina. Estos efectos son ocasionados por los efectos colinérgicos de la tacrina.
Otros efectos
secundarios colinérgicos, tales como disuria, retención
urinaria, visión borrosa, o alteraciones visuale, también
son poco frecuentes, que ocurren en aproximadamente el 1% de los pacientes.
Los anticolinérgicos terciarios tales como atropina se pueden utilizar como un antídoto en el caso de sobredosificación de tacrina. El sulfato de atropina intravenosa titulada al efecto, se recomienda: en adultos, la dosis initial es de 1,0 a 2,0 mg IV con dosis posteriores en función de la respuesta clínica. En los niños, la dosis habitual ess de 0,05 mg / kg, IM o IV repetida cada 10 a 30 minutos hasta que los signos y síntomas muscarínicos desaparecen. Se han reportado incrementos atípicos en la presión arterial y la frecuencia cardíaca con otros colinomiméticos cuando se coadministran con anticolinérgicos cuaternarios tales como glicopirrolato.
No se sabe si la tacrina o de sus metabolitos pueden ser eliminado por diálisis (hemodiálisis, diálisis peritoneal o la hemofiltración).
La dosis letal media estimada de tacrina después de una dosis oral única en ratas es de 40 mg / kg, o aproximadamente 12 veces la dosis humana máxima recomendada de 160 mg / día. Se observaron signos de la estimulación colinérgica relacionados con la dosis en los animales incluyendo vómitos, diarrea, salivación, lagrimeo, ataxia, convulsiones, temblor, movimientos estereotipados de la cabeza y del cuerpo.
PRESENTACIONES
COGNEX® (Parke Davis)caps. 10 mg, 20 mg, 30 mg y 40 mg
REFERENCIAS
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