SARILUMAB
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SARILUMAB |
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DESCRIPCION El sarilumab es un anticuerpo monoclonal recombinante humano de la subclase IgG1 que se une al receptor IL-6 Evitar el uso de sarilumab en pacientes con una infección activa. Las infecciones notificadas incluyen: Tuberculosis activa, que puede presentarse con enfermedad pulmonar o extrapulmonar. Se debe realizar una prueba de tuberculosis latente antes del uso de sarilumab y durante el tratamiento. El tratamiento para la infección latente debe iniciarse antes del uso de sarilumab. Vigilar de cerca a los pacientes en busca de signos y síntomas de infección durante el tratamiento con sarilumab. Si se presenta una infección grave, interrumpa sarilumab hasta que se controle la infección. Considere los riesgos y beneficios del tratamiento con sarilumab antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infección crónica o recurrente. Mecanismo de acción: el sarilumab se une a los receptores IL-6 solubles y ligados a la membrana (sIL-6R y mIL-6R), inhibiendo la señalización mediada por IL-6 a través de estos receptores. IL-6 es una citoquina proinflamatoria pleiotrópica producida por una variedad de tipos de células incluyendo células T y B, linfocitos, monocitos y fibroblastos. IL-6 ha demostrado estar involucrado en diversos procesos fisiológicos como la activación de células T, la inducción de la secreción de inmunoglobulina, el inicio de la síntesis de proteínas de fase aguda hepática, y la estimulación de la proliferación celular precursora hematopoyética y la diferenciación. IL-6 también es producido por células sinoviales y endoteliales que conducen a la producción local de IL-6 en las articulaciones afectadas por procesos inflamatorios como la artritis reumatoide. En estado estacionario, la exposición durante el intervalo de dosificación medida por área bajo curva (AUC) aumentó 2 veces al pasar la dosis de 150 a 200 mg cada dos semanas. El estado estacionario se alcanzó en 14 a 16 semanas con una acumulación de 2 a 3 veces en comparación con la exposición a una sola dosis. Para el régimen de dosis de 150 mg cada dos semanas, el AUC en el estado estacionario medio estimado (SD), mostró una Cmin y Cmax de 202 a 120 mg.día/L, 6.35 a 7.54 mg/L y 20.0 a 9.20 mg/L, respectivamente. Para el régimen de dosis de 200 mg cada dos semanas, el AUC de estado estacionario medio estimado (SD), mostró una Cmin y Cmax de 395 a 207 mg.día/L, 16,5 a 14,1 mg/L y 35,6 a 15,2 mg/L, respectivamente. En pacientes con AR, el volumen aparente de distribución en estado estacionario fue de 7.3 L. El sarilumab se elimina por vías paralelaslineales y no lineales. A concentraciones más altas, la eliminación es predominantemente a través de la vía proteolítica lineal, no saturable, mientras que en concentraciones más bajas, predomina la eliminación mediada por diana saturable no lineal. La dsemi-vida del sarilumab depende de la concentración: con 200 mg cada 2 semanas, la semi-vida dependiente de la concentración es de hasta 10 días en pacientes con AR. Con la dosis 150 mg cada 2 semanas, la semi-vida es dependiente de la concentración durante 8 días en pacientes con AR. Después de las últimas dosis de 150 mg y 200 mg de sarilumab, la mediana de los tiempos hasta la concentración no detectable es de 28 y 43 días, respectivamente. Los análisis farmacocinéticos poblacionales en pacientes con AR revelaron que había una tendencia a un mayor aclaramiento aparente de sarilumab en presencia de anticuerpos anti-sarilumab. No se ha caracterizado la vía metabólica de sarilumab. Como un anticuerpo monoclonal sarilumab se espera que se degrade en pequeños péptidos y aminoácidos a través de vías catabólicas de la misma manera que igG endógeno. Los anticuerpos monoclonales, incluido el sarilumab, no se eliminan a través de vías renales o hepáticas. Toxicidad: No se han realizado estudios a largo plazo en animales para establecer el potencial de carcinogenicidad del sarilumab. La literatura indica que la vía IL-6 puede mediar en respuestas antitumorales promoviendo una mayor vigilancia de las células inmunitarias del microambiente tumoral. Sin embargo, la evidencia publicada disponible también apoya que la señalización IL-6 a través del receptor IL-6 puede estar implicada en vías que conducen a la tumorigenesis. Actualmente se desconoce el riesgo de neoplasia maligna en humanos derivado de un anticuerpo que interrumpe la señalización a través del receptor IL-6, como sarilumab. La fertilidad y el rendimiento reproductivo no se vieron afectados en ratones machos y hembras tratados con un anticuerpo análogo, que se une a la IL-6R murino para inhibir la señalización mediada por IL-6, a dosis subcutáneas de 10, 25 y 100 mg/kg dos veces por semana. Se ha llevado a cabo un estudio combinado de desarrollo embrionario y fetal y pre- y postnatal, en monos cynomolgus embarazadas tratadas con sarilumab en dosis intravenosas de 0, 5, 15 o 50 mg/kg/semana a partir de la confirmación del embarazo en el día de gestación (GD) 20, durante todo el período de organogénesis (hasta aproximadamente GD 50), y continuando con el nacimiento natural de bebés alrededor de GD 165. El mantenimiento del embarazo no se vio afectado en ninguna dosis. El Sarilumab no fue embriotóxico ni teratogénico con exposiciones de hasta 84 veces la dosis humana máxima recomendada. El sarilumab no tuvo ningún efecto sobre el crecimiento y desarrollo neonatal evaluado hasta un mes después del nacimiento. El sarilumab se detectó en el suero de neonatos hasta un mes después del nacimiento, lo que sugiere que el anticuerpo había cruzado la placenta. Tras el aparición del antígeno, la disminución de los vectores de IgG atribuidos a la acción inmunosupresora de sarilumab fueron evidentes en estudios con monos mayores, con exposiciones de hasta 80 veces el la dpsis humana máxima recomendada. Estos hallazgos sugieren la posibilidad de una disminución de los vectores de IgG, en bebés de madres tratadas con sarulumab. El parto se asocia con aumentos significativos de IL-6 en el cuello uterino y el miometrio. La literatura sugiere que la inhibición de la señalización IL-6 puede interferir con la maduración y dilatación cervical y la actividad contráctil miometrial que conduce a posibles retrasos del parto. No se dispone de información sobre la presencia de sarilumab en la leche materna, sus efectos en el lactante amamantado o en la producción de leche. La IgG materna está presente en la leche materna. La ausencia de datos clínicos durante la lactancia impide una determinación clara del riesgo de sarilumab para un bebé durante la lactancia; por lo tanto, los beneficios para el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica de la madre del fármaco, los posibles efectos adversos sobre el niño amamantado y de la condición materna subyacente. |
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
El sarilumab se puede utilizar en monoterapia o en combinación con metotrexato (MTX) u otros DMARD convencionales. Administación oral:
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Se han notificado infecciones graves y a veces mortales debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, hongos invasivos, virales u otros patógenos oportunistas en pacientes que reciben agentes inmunosupresores, incluida el sarilumab. Las infecciones graves observadas con más frecuencia con el sarilumab incluyeron neumonía y celulitis. Entre las infecciones oportunistas, se notificaron uberculosis, candidiasis y neumocystis con sarilumab. Algunos pacientes presentaban enfermedades diseminadas en lugar de localizadas y a menudo tomaban inmunosupresores concomitantes, como metotrexato o corticoesteroides, que además de la AR pueden predisponerlos a infecciones. Aunque no se han notificado en estudios clínicos del sarilumab, se han notificado otras infecciones graves (p. ej., histoplasmosis, criptococo, aspergilosis) en pacientes que reciben otros agentes inmunosupresores para el tratamiento de la AR. Evitar el uso de sarilumab en pacientes con una infección activa, incluidas las infecciones localizadas. Considerar los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar sarilumab en pacientes que tienen: - infección crónica o recurrente; Vigilar de cerca a los pacientes para detectar el desarrollo de signos y síntomas de infección durante el tratamiento con sarilumab Mantenga el tratamiento con sarilumab si un paciente desarrolla una infección grave o una infección oportunista. Realizar pruebas diagnósticas rápidas y completas apropiadas para un paciente inmunocomprometido que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con sarilumab; iniciar la terapia antimicrobiana adecuada y vigilar de cerca al paciente. |
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Los datos limitados en humanos con sarilumab en mujeres embarazadas no son suficientes para asegurar el riesgo asociado en lo que se refiere a defectos congénitos y abortos espontáneos. Los anticuerpos monoclonales, como sarilumab, se transportan activamente a través de la placenta durante el tercer trimestre del embarazo y pueden afectar la respuesta inmunitaria en el bebé expuesto en el útero. En un estudio de reproducción animal, consistente en un estudio combinado de desarrollo embrionario-fetal y pre y postnatal en n monos que recibieron la administración intravenosa de sarilumab, no hubo evidencia de embriotoxicidad o malformaciones fetales con exposiciones de hasta 84 veces la dosis máxima recomendada en humanos. La literatura sugiere que la inhibición de la señalización IL-6 puede interferir con la maduración y dilatación cervical y la actividad contráctil miometrial que conduciría a posibles retrasos del parto. Se desconoce el riesgo de antecedentes estimados de defectos congénitos importantes y aborto espontáneo . Todos los embarazos tienen un riesgo general de defecto congénito, pérdida u otros resultados adversos. El sarilumab debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. |
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INTERACCIONES Los estudios farmacocinéticos no detectaron ningún efecto del metotrexato (MTX) en el aclaramiento del sarilumab. sarilumab no se ha investigado en combinación con inhibidores JAK o DMARD biológicos como antagonistas del TNF. Varios estudios en humanos limitados e "in vitro" y han demostrado que las citoquinas y los moduladores de las citoquinas pueden influir en la expresión y la actividad de enzimas específicas del citocromo P450 (CYP) y, por lo tanto, tienen el potencial de alterar la farmacocinética de medicamentos administrados de forma concomitante que son sustratos de estas enzimas. La concentración elevada de interleucina-6 (IL-6) puede regular la actividad del CYP en pacientes con AR y, por lo tanto, aumentar los niveles de fármacos en comparación con los sujetos sin AR. El bloqueo de la señalización de IL-6 por antagonistas de IL-6R, como el sarilumab, podría revertir el efecto inhibitorio de IL-6 y restaurar la actividad del CYP, lo que conduciría a concentraciones de fármacos alteradas. La modulación del efecto IL-6 sobre las enzimas CYP por el sarilumab puede ser clínicamente relevante para sustratos de CYP con un índice terapéutico estrecho, donde la dosis se ajusta individualmente. Tras el inicio o la interrupción del sarilumab, en pacientes tratados con medicamentos sustrato de CYP, realizar un seguimiento terapéutico del efecto (por ejemplo, warfarina) o la concentración de fármacos (por ejemplo, teofilina) y ajustar la dosis individual de la medicamento según sea necesario. Se recomienda precaución al administrar el sarilumab con medicamentos de sustratos CYP3A4 donde la disminución de la eficacia es indeseable, por ejemplo, anticonceptivos orales, lovastatina, atorvastatina, etc. El efecto del sarilumab sobre la actividad enzimática del CYP450 puede persistir durante varias semanas después de interrumpir el tratamiento Se debe evitar el uso simultáneo de vacunas vivas durante el tratamiento con sarilumab El tratamiento con sarilumab se asoció con una mayor incidencia de disminución del recuento absoluto de neutrófilos, incluida la neutropenia. Evaluar el recuento de neutrófilos antes del inicio de sarilumab y controlar el recuento de neutrófilos de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y cada 3 meses después. En los estudios clinicos el tratamiento con sarilumab se asoció con una reducción del recuento de plaquetas en estudios clínicos. Llevar a cabo un l recuento de plaquetas antes del inicio de sarilumab y controlar las plaquetas de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Para recomendaciones sobre la iniciación del tratamiento con sarilumab y las modificaciones de dosis basadas en recuentos de plaquetas. . El tratamiento con sarilumab se asoció con una mayor incidencia de elevaciones de las transaminasas. Estas elevaciones fueron transitorias y no dieron lugar a ninguna lesión hepática clínicamente evidente en estudios clínicos. Se observó un aumento de la frecuencia y magnitud de estas elevaciones cuando se utilizaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, MTX) en combinación con sarilumab. Evaluar los niveles de ALT/AST antes del inicio de sarilumab y controlar los niveles de ALT y AST de 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento y cada 3 meses a partir de entonces. Cuando esté clínicamente indicado, considere otras pruebas de la función hepática como la bilirrubina.
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REACCIONES ADVERSAS Las principales reacciones adversas se describen en el apartado contraindicaciones y precauciones. Estas son: Infecciones graves Otras reacciones adversas observadas son: neutropenia, aumento de la Alanina aminotransferasa, eritema o prurito en lugar de la inyección infección del tracto respiratorio, infección del tracto unrinario, hipertrigliceridemia y leucopenia Como ocurre con todas las proteínas terapéuticas, existe un potencial de inmunogenicidad. La detección de la formación de anticuerpos depende en gran medida de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia de positividad observada de anticuerpos (incluidos los anticuerpos neutralizantes) puede verse influenciada por varios factores, como la metodología del ensayo, el manejo de la muestra, el momento de la recolección de muestras, y los medicamentos para alguna otra enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos en los estudios realizadose en caso del sarilumab con la incidencia de anticuerpos en otros estudios o con otros productos puede ser engañosa. En los pacientes tratados con sarilumab en monoterapia, el 9,2% presentaron una respuesta de anticuerpos-anti-sarilumab así como el 6,9% mostró anticuerpos neutralizantes. Antes de la administración de sarilumab, el 2,3% de los pacientes mostraron una respuesta de antocuerpos anti-sarilumab. Sin embargo, no se observó correlación entre el desarrollo de estos anticuperrpos y pérdida de eficacia o incremente de reacciones adversas. |
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No se dispone de información sobre los efectos de sobredosis del sarilumab | |
PRESENTACION KEVZARA inyectable: 150 mg/1.14 mL or 200 mg/1.14 mL
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 30 de marzp de 2019. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina  |
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Los pacientes tratados con sarilumab tienen un mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden conducir a hospitalización o muerte. También se han notificado infecciones oportunistas en pacientes tratados con sarilumab. La mayoría de los pacientes que desarrollaron infecciones estaban tomando inmunosupresores concomitantes, como metotrexato o corticoesteroides.
