SILIMARINA EN VADEMECUM

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	DESCRIPCION La silimarina es el nombre con el que se conoce un complejo flavonoide compuesto por tres flavolignanos, silibina, silidianina y silicrisina aislado del cardo mariano, una planta conocida desde la antigüedad como protector hepático y descongestivo. Plinio el Viejo describe al cardo mariano como remedio excelente productor de bilis y el famoso herborista inglés Culpepper (1616-1654) lo utilizaba en el tratamiento de las litiasis biliares y la ictericia. En 1968 un grupo de científicos alemanes descubrieron que las propiedades del cardo mariano eran debidas a la silimarina. Desde entonces, cientos de estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de la silimarina en las enfermedades inflamatorias del hígado tales como cirrosis, hepatitis e infiltraciones de grasas inducidas por el alcohol y otras toxinas. Al ser extraída de una planta, en algunos países (i.e. EE.UU), la silimarina no se considera un medicamento, sino un suplemento alimentario. Mecanismo de acción: la silimarina es un potente antioxidante que neutraliza los radicales libres que pueden dañar las células hepáticas expuestas a toxinas. La silimarina es al menos diez veces más potente como antioxidante que la vitamina E. La silimarina aumenta la concentración de glutatión en el hígado en más de un 35% en sujetos sanos y en más de un 50% en ratas. El glutatión es responsable de desintoxicar una amplia variedad de hormonas, fármacos y productos químicos. Los altos niveles de glutatión en el hígado incrementan su capacidad para la desintoxicación. La silimarina también aumenta el nivel de la importante enzima superóxido dismutasa, antioxidante en cultivos celulares. La silimarina aumenta la síntesis de proteínas en el hígado a través de la estimulación de la polimerasa I y la transcripción del RNAr, lo que resulta en un aumento en la producción de nuevas células hepáticas para reemplazar las dañadas por hepatotoxinas. Adicionalmente, la silimarina inhibe la síntesis de leucotrienos (mediadores de la inflamación) que puede resultar en la psoriasis, entre otras patologías. Farmacocinética: La farmacocinética de la silimarina después de la administración de 200 mg del fármaco ha sido estudiada en 16 voluntarios sanos (8 hombres 8 8 mujeres). Se observaron pequeñas diferencias en los diferentes parámatros farmacocinéticos siendo algo menores en las mujeres: tiempo para llegar a la máxima concentracion plasmática: Tmax = 2.14 ± 0.26 y 2.6 ± 0.12 horas en varones y mujeres respectivamente; concentraciones plasmáticas máximas Cmax : 2.79 ± 0.35 mg/ml y 1.86 ± 0.12 mg/ml; área bajo la curva (AUC): 12.82 ± 0.77 mg * h/ml y 11.27 ± 1.01 12.82 ± 0.77 mg * h/m; semi-vida de absorción: 1.19 ± 0.2 1 h y .54 ± 0.1; volume de distribución: 26.74 ± 3.6 L y 39.74 ± 2.7 L; aclaramiento: 15.66 ± 0.89 L/h y 17.87 ± 1.66 L/h. El metabolismo de la silimarina es hepático. En un estudio sobre la excreción urinaria tras la administración oral de silimarina a voluntarios sanos, se encontró en la orina total, recogida en 24 horas, alrededor del 3% al 7% de la silibina administrada. Investigando la excreción urinaria y biliar de silibina, silicristina y silidianina tras la administración de una dosis única de 140 mg de silimarina (correspondientes a 60 mg de silibina) en pacientes con colecistectomía, se observó una excreción urinaria de silibina insignificante (5%). La silicristina se excretó en un 1% y silidianina no se pudo determinar ni en bilis ni en orina. Tras 24 horas silibina y silicristina fueron principalmente excretadas en bilis, como glucurónidos y sulfatos, en porcentajes de 20 a 40% y 4 a 10% respectivamente. Toxicidad: La silimarina administrada por distintas vías a ratón, rata, conejo o perro está practicamente desprovista de toxicidad. Las dosis letales 50 (DL50) por vía intravenosa son: ratones: DL50 1010 mg/kg. - ratas: DL50 873 mg/kg. - conejo: DL50 300 mg/kg. - perro: DL mínima ˜ 200 mg/kg. Los estudios de toxicidad subcrónica en ratas revelan que no hay efectos adversos a las dosis orales de 1 g de silimarina/kg/día durante 15 días. Los mismos resultados se obtienen en estudios de toxicidad crónica, en los cuales se administra silimarina vía oral (100 mg/kg/día) a ratas durante 16 ó 22 semanas. La silimarina no ha mostrado efectos embriotóxicos en ratas y conejos ha mostrado atóxica en pruebas agudas a altas dosis y ha resultado igualmente inocua y sin acciones secundarias en pruebas subcrónicas y crónicas en rata. Tampoco se han detectado efectos adversos sobre la fertilidad o sobre los embriones en ratas y conejos.
	INDICACIONES Y POSOLOGÍA Tratamiento sintomático de los trastornos digestivos asociados a alteraciones funcionales hepáticas. Administración oral: Adultos: La dosis recomendada por vía oral es de 150 mg tres veces al día, después de las principales comidas. El período de tratamiento debe ser de 4 a 6 semanas, siendo posteriormente la dosis de mantenimiento de 150 mg 2 veces al día Niños y adolescentes: No existen datos disponibles en este grupo de edad. Ancianos: mismas dosis que en adultos; no se han descrito problemas específicos en este grupo de edad. Beta-talasemia mayor (en combinacion con desferrioxamina) Administración oral Adultos: las dosis utilizadas en varios estudios clínicos han sido de 40 mg/kg administrados con desferrioxamina durante 12 a 36 semanas. La combinación redujo los niveles de ferritina en sangre superior a la desferrioxamina + placebo. Como es frecuente con otros fármacos derivados de productos naturales, se han atribuído a la silimarina numerosas propiedades terapeúticas. (véase Cardo mariano)
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La silimarina está contraindicada en pacientes alérgicos al principio activo, silimarina, o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento. La utilización de este medicamento durante largos períodos de tiempo, debe ser controlada por el médico
	Dado que no se dispone de estudios en mujeres embarazadas, este medicamento sólo se utilizará durante el embarazo cuando a estricto criterio médico el beneficio justifique los riesgos potenciales. La silimarina se ha utilizado ocasionalmente como galactogogo en mujeres con bebés nacidos prematuramente. Algunos estudios muestran que este fármaco incrementa la producción de leche hasta un 80%, mientras que en otros las diferencias con el placebo no fueron significativas. No obstante, en ninguno de estos estudios de detectó la presencia de silimarina en la leche
	INTERACCIONES No se han descrito interacciones de la silimarina con otros medicamentos
	REACCIONES ADVERSAS Al igual que todos los medicamentos, la silimarina puede producir efectos adversos, si bien estas son muy poco frecuentes. Clasificadas por orden de frecuencias, se han descrito las siguientes reacciones adversas: poco frecuentes (que afectan a entre 1 y 10 de cada 1000 pacientes) Trastornos gastrointestinales: dolor de estómago y diarreas. muy raras (que afectan a menos de un paciente de cada 10.000) Trastornos del sistema inmunológico: reacciones alérgicas
	Sólo en casos de ingestión accidental de una dosis excesiva pueden presentarse ligeras molestias de tipo laxante o aumento de la diuresis, sin que dichos efectos produzcan alteraciones metabólicas serias. Estas molestias desaparecen al suspender la medicación
	PRESENTACION SILYBUM ORTO 150 mg Comprimidos Recubiertos LEGALON, 70 mg de silimarina; LEGALON FORTE: 140 mg de silimarina
	REFERENCIAS Sedighifard Z, Roghani F, Bidram P, Harandi SA, Molavi S. Silymarin for the Prevention of Contrast-Induced Nephropathy: A Placebo-Controlled Clinical Trial. Int J Prev Med . 2016 Jan 22;7:23. Khezri HD, Kosaryan M, Salehifar E. Silymarin therapy and improvement of cardiac outcome in patients with ß-thalassemia major. J Res Pharm Pract . 2016 Jan-Mar;5(1):74-5. Surai PF. Silymarin as a Natural Antioxidant: An Overview of the Current Evidence and Perspectives. Antioxidants (Basel) . 2015 Mar 20;4(1):204-47. Peila C, Coscia A, Tonetto P, Spada E, Milani S, Moro G, Fontana C, Vagliano L, Tortone C, Di Bella E, Bertino E. Evaluation of the galactogogue effect of silymarin on mothers of preterm newborns (<32 weeks). Pediatr Med Chir . 2015 Dec 29;37(3):pmc.2015.105. Ashraf M, Abid F, Riffat S, Bashir S, Iqbal J, Sarfraz M, Afzal A, Zaheer M. Rationalized and complementary findings in pakistani healthy volunteers. Acta Pol Pharm . 2015 May-Jun;72(3):607-14. Luangchosiri C, Thakkinstian A, Chitphuk S, Stitchantrakul W, Petraksa S, Sobhonslidsuk A.A double-blinded randomized controlled trial of silymarin for the prevention of antituberculosis drug-induced liver injury. BMC Complement Altern Med . 2015 Sep 23;15:334. Aller R, Izaola O, Gómez S, Tafur C, González G, Berroa E, Mora N, González JM, de Luis DA. Effect of silymarin plus vitamin E in patients with non-alcoholic fatty liver disease. A randomized clinical pilot study. Eur Rev Med Pharmacol Sci . 2015 Aug;19(16):3118-24. Momeni A, Hajigholami A, Geshnizjani S, Kheiri S. Effect of silymarin in the prevention of Cisplatin nephrotoxicity, a clinical trial study.J Clin Diagn Res . 2015 Apr;9(4):OC11-3 Sorrentino G, Crispino P, Coppola D, De Stefano G. Efficacy of lifestyle changes in subjects with non-alcoholic liver steatosis and metabolic syndrome may be improved with an antioxidant nutraceutical: a controlled clinical study. Drugs R D . 2015 Mar;15(1):21-5 Gharagozloo M, Moayedi B, Zakerinia M, Hamidi M, Karimi M, Maracy M, Amirghofran ZCombined therapy of silymarin and desferrioxamine in patients with beta-thalassemia major: a randomized double-blind clinical trial. Fundam Clin Pharmacol. 2009 Jun; 23(3):359-65.
	Monografía revisada el 7 de julio de 2016.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).