DESCRIPCION

La salazosulfapiridina (o sulfasalazina) es un profármaco doble que, al alcanzar el colon, es hidrolizado por las bacterias intestinales produciendo sulfapiridina y ácido 5-sulfasalicílico (mesalazina ). Ambos metabolitos son activos como inmunomoduladores, anti-inflamatorios y antibacterianos. La salazosulfapiridina se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerativa crónica inespecifica y la artritis reumatoide.

Mecanismo de acción: los efectos de la salazosulfapiridina se deben a los de la sulfapiridina y de la mesalazina. El ácido 5-sulfosalicílico, que es una fármaco diferente de los aminosalicilatos que se utilizan en el tratamiento de la tuberculosis, es la fracción más activa. La producción de metabolitos del ácido araquidónico debida a la acción de la ciclooxigenasa y de la lipooxigenasa está aumentada en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal. El ácido 5-salicílico disminuye la inflamación a inhibir ambas enzimas, lo que reduce la concentración de prostaglandinas, leucotrienos y ácidos hidroxieico-tetranoicos, respectivamente. También se cree que el ácido 5-sulfosalicílico actúa como un secuestrante de los radicales libres derivados del oxígeno, radicales que se producen en mayor cantidad en los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Farmacocinética: la salazosulfapiridina se absorbe parcialmente en el tracto gastrointestinal superior. Vuelve a entrar en el intestino a través de la bilis y, junto con la salazosulfapiridina no absorbida, es hidrolizada por las bacterias del colon para ser convertida en ácido 5-aminosalicílico (mesalazina) y sulfapiridina. En total, aproximadamente el 90% de la dosis administrada alcanza el colon donde es hidrolizada. La salazosulfapiridina no absorbida se excreta por las heces. La sulfapiridina se absorbe en el colon, se distribuye en el plasma, tejido conjuntivo, fluidos serosos, hígado y pared intestinal. El volumen aparente de distribución en voluntarios sanos es de unos 64 L. El volumen de distribución de la sulfapiridina es de 0.4 a 1.2 L/kg. La salazosulfapiridina se une extensamente (99%)a las proteínas del plasma; la sulfapiridina lo hace en un 50% y el ácido 5-aminosalicílico en un 48%.

El ácido 5-aminosalicílico se absorbe poco y se elimina principalmente inalterado por las heces; su derivado N-acetilado aparece en la orina. La sulfapiridina se absorbe, se hidroxila o glucuroconjuga y se excreta junto con sus metabolitos acetilados por la orina.

Toxicidad: se desconocen loe efectos a largo plazo del potencial carcinogénico de la sulfasalazina. La administración a largo plazo de las sulfonamidas a las ratas resulta usualmente en enfermedades malignas de la tiroides. Además, las ratas parecen ser especialmente susceptibles a los efectos generadores de bocio de sulfonamidas.

En los estudios de carcinogenicidad oral en ratas y ratones hembras y machos se observó un aumento en la incidencia papilomas de células de transición de la vejiga urinaria se observó en las ratas macho, y papiloma de células de transición del riñón en un pequeño porcentaje de las ratas hembras (4%). La mayor incidencia de neoplasias en las ratas también se asoció con un aumento en la formación de cálculos renales y la hiperplasia del epitelio de células de transición. Tambien se produjo un aumento en la incidencia de adenoma o carcinoma hepatocelular en ratones machos y hembras con todas las dosis que se probaron.

La sulfasalazina no mostró mutagenicidad en el ensayo de mutación inversa en bacterias (prueba de Ames) o en el ensayo de células de linfoma de ratón L51784 en el gen HGPRT. Se observó una respuesta mutagénica equívoca en el ensayo de micronúcleos de ratón y en la médula ósea de rata y ratón y el intercambio de cromátidas hermanas, aberración cromosómica y alteraciones de micronúcleos en linfocitos obtenidos de seres humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Enfermedad inflamatoria intestinal:

Administración oral:

• Adultos, la dosis inicial recomendada es 1-2 g dividido en 4 subdosis (cada 6 h) hasta que ocurra la remisión. Las dosis de mantenimiento son de 500 mg cada 6 h, regulada de acuerdo con la respuesta y/o tolerancia del paciente.
• Niños mayores de 2 años de edad: dosis iniciales: 40-60 mg/kg/día o de 6,7 a 10 mg/kg cada 4 h o de 10 a 15 mg/kg cada 6 h o 13.3-20 mg/kg cada 8 h. Dosis de mantenimiento: 20-30 mg/kg/día o 7,5 mg/kg cada 6 h.

Enfermedad reumática:

Administración oral:

• Adultos: 500 mg/día la primera semana, luego puede incrementarse 500 mg cada semana hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 2 a 3 g/día, en dosis divididas. La dosis puede ser administrada 2 veces al día, si no existe respuesta después de 2 meses de tratamiento, puede incrementarse hasta 3 g/día.
• Niños: su seguridad y eficacia no ha sido establecida.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La salazosulfapiridina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al medicamento, hipersensibilidad (reacción cruzada) a sulfonamidas y en niños menores de 2 años.

Las concentraciones séricas de salazosulfapiridina y de sus metabolitos pueden aumentar significativamente en los pacientes que son acetiladores lentos. Las poblaciones indígenas americanas, los esquimales, y los orientales tienen una prevalencia más baja de acetiladores lentos, mientras que los habitantes de Egipto, Israel, Escandinavia, el Cáucaso, y las poblaciones negras tienen una prevalencia más alta de acetiladores lentos.

Los efectos leucopénicos y trombocitopénicos de la salazosulfapiridina pueden dar lugar a una mayor incidencia de ciertas infecciones microbianas, retraso en la cicatrización, y sangrado gingival. Si se produce leucopenia o trombocitopenia, trabajo dental debe aplazarse hasta que los recuentos de sangre hayan vuelto a la normalidad. Los pacientes deben ser instruidos en una higiene oral adecuada, incluyendo la precaución en la utilización de cepillos de dientes, hilo dental y palillos de dientes.

Se recomienda precaución cuando la salazosulfapiridina se administra a pacientes con una función hepática alterada. Las sulfonamidas se metabolizan en el hígado y pueden causar hepatitis. Se han descrito ataques agudos de porfiria.

La salazosulfapiridina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Si bien laa sulfasalazina y sulfapiridina atraviesan la placenta.no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Una encuesta nacional en los EE.UU con 186 mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) que tomaron sulfasalazina, sola o simultáneamente con corticoides, mostró una incidencia de efectos adversos en el feto comparables a la de 245 embarazos no tratados. En otro estudio de 1445 embarazos en los que se administraron sulfonamidas, incluyendo sulfasalazina, no se observaron malformaciones fetales.

En los estudios en ratas y conejos que recibieron dosis de hasta 6 veces la dosis humana no se observaron efectos adversos sobre la fertilidad femenina. Sin embargo, estos estudios mostraron que la sulfasalazina daña la fertilidad masculina. Se han descrito oligospermia e infertilidad, reversibles con la suspensión de la sulfasalazina, en los hombres.

No se han realizado estudios apropiados sobre el efecto de la sulfasalazina en el crecimiento, desarrollo y maduración funcional de los niños cuyas madres recibieron sulfasalazina durante el embarazo.

La salazosulfapirina sin hidrolizar se distribuye en la leche materna en pequeñas cantidades. Las concentraciones en la leche son del 30% al 60% de las presentes en la madre. Aunque las sulfonamidas son capaces de desplazar a la birrubina de su unión a las proteínas plasmáticas fetales, raras veces se ha detectado hiperbilirrubidemia en los recién nacidos. Sin embargo, las sulfonamidas pueden ocasionan anemia hemolìtica en los recién nacidos con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidro-genasa.

INTERACCIONES

Los anticoagulantes como la cumarina o los derivados de indandiona, los anticonvulsivados derivados de hidantoína (fenitoína) y los antidibiabéticos orales pueden ser desplazados de las proteínas plasmáticas a los que están unidos con el correspondiente aumento de sus efectos farmacológicos y/o toxicidad. Pueden ser necesarios ajustes de las dosis de estos fármacos. Otros fármacos que pueden ser desplazados de las proteínas plasmáticas son el metotrexato y la sulfinpirazona.

Los depresores de la médula ósea (mercaptopurina, azatioprina, etc) utilizados concomitantemente con salazosulfapiridina pueden aumentar los efectos leucopénicos y trombocitopénicos. Se recomienda una estrecha vilancia de los posibles efectos mielotóxicos.

La salazosulfapiridina puede inhibir la absorción del ácido fólico y de los digitálicos. Se deben vigilar los niveles plasmáticos de estos productos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas descritas con mayor frecuencia son molestias gastrointestinales (náusea, vómito, dolor abdominal, diarreas y anorexia), rash cutáneo, cefalea, inquietud, reacciones de hipersensibilidad (artralgia, fiebre, dermatitis exfoliativa, necrólisis epidérmica, fotosensibilidad, prurito, urticaria, anafilaxia). La aparente oligospermia reversible puede ocurrir en la tercera parte de los pacientes.

En raras ocasiones se puede producir fiebre, anemia hemolítica y cianosis. Los raros trastornos hematológicos incluyen anemia de cuerpos de Heinz y anemia megaloblástica. En caso de agranulocitosis, suspender el medicamento y hospitalización inmediata del paciente para instituir la terapia adecuada. Otras reacciones muy raras son edema periorbital, estomatitis, parotiditis, ataxia, meningitis aséptica, mareos, vértigo, insomnio, tinnitus, depresion y alucinaciones.

Alteraciones renales (proteinuria, cristaluria, hematuria y coloración naranja en la orina). En pacientes con artritis reumatoide pueden aparecer leucopenia, neutropenia y trombocitopenia que ocurren usualmente en los primeros 3-6 meses de tratamiento, son reversibles y cesan al suspender el tratamiento.

La toxicidad de la salazosulapiridina está relacionada con la concentración de sulfapiridina en el plasma. Los síntomas de intoxicación pueden incluir náusea, vómito, malestar gástrico y dolores abdominales. En casos más avanzados, pueden presentarse síntomas del SNC, tales como mareos, convulsiones, etc. Está indicado el lavado gástrico o provocar el vómito, y se pueden agregar catárticos. Alcalinizar la orina. Administrar líquidos en abundancia sólo en caso de función renal normal. En el caso de anuria, restringir líquidos y sales e instituir el tratamiento adecuado. En caso de bloqueo uretral por cristales, está indicada la cateterización.

La salazosulfapiridina puede dializar, debido al bajo peso molecular de la salazosulfapiridina y sus metabolitos.

PRESENTACION

AZULFIDINA, grageas con 500 mg de Sulfasalazina

REFERENCIAS