DESCRIPCION

El sildenafilo es un fármaco para el tratamiento de la disfunción eréctil másculina. Es un inhibidor de una de las fosfosdiesterasas, desarrollado inicialmente como fármaco antianginoso, observándose durante los estudios clínicos que era más efectivo en el tratamiento de la impotencia. El sildenafilo es efectivo en el 70% de los sujetos con impotencia de diversa etiología, siendo del 90% en la impotencia psicogénica. A diferencia de otros fármacos que requieren una inyección en el pene o un supositorio uretral, el sildenafilo se administra por vía oral. El sildenafilo es el primero (más conocido como Viagra) de los inhibidores selectivos de la fosfodiesterasa de tipo 5, siendo los otros tres el avanafilo, el vardenafilo y el tadalafilo.

Mecanismo de acción: el sildenafilo es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5, enzima que actúa específicamente sobre el guanosino-monofosfato cíclico (cGMP). El mecanismo fisiológico de la erección del pene resulta de la liberación del oxido nítrico (NO o factor relajante del endotelio) en el cuerpo cavernoso. El NO activa la guanilatociclasa, la cual aumenta los niveles intratisulares del cGMP. A su vez, el cGMP relaja los músculos lisos del cuerpo cavernoso permitiendo la entrada de sangre. La fosfodiesterasa tipo 5 es la responsable de la degradación el cGMP, reduciendo los niveles de éste en el cuerpo cavernoso. La inhibición de esta enzima mantiene los niveles del cGMP y por lo tanto la acción relajante del NO. El sildenafilo ha demostrado ser muy específico sobre la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) : así el unas 80 veces más potente sobre esta enzima que sobre la fosfodiesterasa tipo 1, y mas de 1000 veces más potente que sobre las de tipo 2, 3 y 4, enzimas que están implicadas en otros mecanismos fisiológicos. Así, por ejemplo, el hecho de que el sildenafilo sea 4000 veces más activo sobre la fosfodiesterasa tipo 5 que sobre la tipo 3 es importante ya que la PDE3 está implicada en el control de la contractilidad cardíaca. Además, el sildenafilo es unas 10 veces menos activo sobre la PDE6 (una enzima que se encuentra en la retina) que sobre la PDE5. Sin embargo esta actividad, aunque pequeña, es la responsable de algunas anormalidades sobre la visión del color que produce el sildenafilo en algunos sujetos, en particular en dosis altas. En los estudios realizados por pletismografía peniana en pacientes con disfunción eréctil se demostró que la estimulación sexual mejora la erección, mostrandose los efectos a los 60 minutos y manteniendose hasta 4 horas. Es importante señalar que es necesaria la estimulación sexual para el sildenafilo produzca la erección.

Farmacocinética: el sildenafilo se administra por vía oral, absorbiéndose rápidamente siendo su biodisponibilidad absoluta del 40%. La farmacocinética es lineal dentro del rango de dosis recomendadas, siendo las concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas a los 30-120 minutos de la administración en ayunas. Cuando el fármaco se toma con la comida, la velocidad se la absorción se reduce, con un retraso de 1 hora en llegar a las concentraciones plasmáticas máximas y una reducción de las mismas en un 29%. Una vez en la circulación sistémica, el sildenafilo se distribuye ampliamente por todo el organismo, con un volumen de distribución de 105L. Tanto el sildenafilo como su principal metabolito, el N-demetil-sildenafilo, que tiene la misma actividad que el fármaco nativo aunque es menos potente, se unen extensamente a las proteínas del plasma (96%). Menos del 0.001% de la dosis administrada se recupera a los 90 minutos en el semen de los voluntarios.

El sildenafilo es metabolizado por las isoenzimas hepáticas del citocromo P450, siendo la más importante la CYP3A4, aunque también participa la CYP2C9. El desmetilmetabolito activo participa en un 20% en la efectividad clínica del fármaco, siendo posteriormente metabolizado a compuestos inactivos que se excretan primariamente en las heces. Tanto el sildenafilo como su metabolito activo tienen una semi-vida de eliminación de unas 4 horas. En la orina se recupera tan solo el 13% de la dosis administrada. Los pacientes de más de 65 años muestran un aclaramiento reducido del sildenafilo con unas concentraciones plasmáticas y un área bajo la curva casi el doble que las obtenidas en sujetos más jóvenes. De igual forma, en pacientes con cirrosis hepática (tipos A y B de la clasificación de Child-Plugh), muestran un aumento tanto las concentraciones plasmáticas (47%) como de la AUC (84%) en comparación con los sujetos "normales".

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la disfunción eréctil en el hombre:

Administración oral:

• Adultos: 50 mg una hora antes de la actividad sexual, una vez al día, aunque el fármaco es eficaz cuando se administra entre los 30 minutos y las 4 antes del mantenimiento de las relaciones sexuales. Según la respuesta, esta dosis puede ser reducida a 25 mg o aumentada a 100 mg, una vez al día. En los pacientes tratados con inhibidores de la isoenzima CYP3A4, con insuficiencia hepática o con insuficiencia renal, las dosis recomendadas son de 25 mg. Igualmente, la dosis recomendada para los mayores de 65 años es de 25 mg una hora antes de la actividad sexual.

Tratamiento de la disfunción sexual en mujeres bajo tratamiento antidepresivo:

Administración oral:

• Adultos: se han administrado dosis de 50 mg de sildenafilo en mujeres con disfunción sexual debida a tratamientos antidepresivos 60 a 90 minutos antes del mantenimiento de la relaciones sexuales. En algunos casos en los que se observó una respuesta parcial, las dosis fueron aumentadas a 100 mg
• Adolescentes: la seguridad y eficacia del sildenafilo no han sido evaluados en esta población.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar:

Administración oral:

• Adultos: La dosis recomendada es de 20 mg tres veces al día. Los comprimidos deben tomarse a intervalos de aproximadamente 6 a 8 horas con o sin alimentos.
• Uso en ancianos (? 65 años): no se requiere ajuste de la dosis en ancianos. La eficacia clínica, medida por la prueba de marcha de 6 minutos, puede ser menor en pacientes ancianos.

La eficacia y seguridad del sildenafilo administrado concomitantemente con otros tratamientos de la hipertension pulmonar (p. ej. bosentan, epoprostenol, iloprost) no han sido estudiadas mediante ensayos clínicos controlados. Se recomienda precaución en el caso de administrar una de estas asociaciones.

Tratamiento de la hipertensión pulmonar neonatal:

Administración oral:

• Recién nacidos: en un pequeño estudio controlado por placebo, se administraron dosis de 1 mg/kg de sildenafilo o placebo por vía intragástrica a neonatos de > 35 horas con una grave hipertensión pulmonar persistente e indice de oxigenación < 25%. Mientras que en el grupo tratado se observó una mejoría en las 6-30 horas siguientes, con 6 supervivientes de 7, con el placebo sólo sobrevivió 1 de 6. Algunos autores recomiendan dosis de 0.5 a 2.0 mg/khg debido a que las concentraciones plasmáticas obtenidas son similares a las que se obtienen después de 25-100 mg en los adultos

Las dosis máximas recomendadas son de 100 mg/día.

En los pacientes con insuficiencia hepática (tipos A y B de la clasificación de Child-Plug) la dosis inicial debe ser de 25 mg.

En los pacientes con insuficiencia renal, si el aclaramiento de creatinina > 30 ml/min, no son necesarias reducciones de las dosis. Si el CrCL < 30 ml la dosis debe ser de 25 mg.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

El sildenafilo está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al sildenafilo o a cualquiera de los componentes de su formulación.

No han sido estudiados los efectos del sildenafilo administrado concomitante con otros tratamientos de la disfunción eréctil, no recomendándose que se practiquen tratamientos combinados. El sildenafilo potencia los efectos hipotensores de los nitratos y nitritos estando contraindicada su administración en los pacientes tratados con nitroglicerina u otros nitratos. Se desconoce lo que puede ocurrir si se administran nitratos una vez que se ha administrado el sildenafilo.

El sildenafilo está contraindicado en pacientes con pérdida de la visión en un ojo como consecuencia de una neuropatía óptica isquémica, asociada o no a la exposición anterior a un inhibidor de la PDE5.

Las concentraciones plasmáticas del sildenafilo son superiores a las normales en los pacientes de más de 65 años (40%), en los pacientes con cirrosis hepática (80%), insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o bajo tratamiento o consumo de fármacos o sustancias que son potentes inhibidores de la isoenzima CYP3A4 (antifúngicos imidazólicos, antibióticos macrólidos, saquinavir). En estos pacientes se recomienda comenzar el tratamiento con dosis de 25 mg.

Existe un cierto grado de riesgo cardiovascular asociado a la actividad sexual. Por lo tanto, antes de comenzar un tratamiento de la disfunción eréctil con sildenafilo, se recomienda una evaluación de la situación cardiovascular del paciente: se han comunicado casos de muerte por infarto durante el acto sexual en pacientes tratados con sildenafilo. El médico deberá considerar si la administración de vasodilatadores puede afectar negativamente a sus pacientes, en particular si han padecido un infarto de miocardio o un ictus, arritmias graves en los últimos 6 meses, hipotensión (< 90/50 mm Hg), hipertensión (>170/100 mm Hg), insuficiencia cardíaca o enfermedad coronaria con angina inestable.

El sildenafilo, igual que otros fármacos utilizados para tratar la disfunción eréctil debe ser usado con precaución en pacientes con anormalidades estructurales del pene (p.ej. angulación, fibrosis cavernal o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con enfermedades que pueden producir priapismo (p.ej. anemia drepanocítica, mieloma múltiple o leucemia).

No se dispone de información acerca de la seguridad del sildenafilo en pacientes con úlcera péptica o con coagulopatías. Igualmente, se desconocen los efectos del fármaco en pacientes con retinitis pigmentosa. Como estos pacientes padecen a veces de una alteración genética de las fosfodiesterasas de la retina, se recomienda precaución si de administra sildenafilo a estos pacientes.

El sildenafilo se clasifica dentro de la categoría B de riesgo para el embarazo. No se han observado efectos teratogénicos en los animales de laboratorio tratados con sildenafilo durante la organogenesis, pero no se han llevado a cabo estudios en el hombre. No se recomienda la administración de este fármaco a mujeres durante el embarazo o la lactancia.

INTERACCIONES

El sildenafilo es metabolizado fundamentalmente por las isoenzimas hepáticas del citocromo P450 CYP3A4 y CYP2C9. Los inhibidores de estas enzimas pueden reducir significativamente el aclaramiento del sildenafilo con una riesgo de un aumento de las reacciones adversas. Así, por ejemplo, la cimetidina en dosis de 800 mg aumenta en un 56% las concentraciones plasmáticas del sildenafilo, la eritromicina en dosis de 500 mg dos veces al día durante 5 días, las aumenta en un 182% y otros inhibidores más potentes como el itraconazol o el mibefranil pueden tener efectos todavía mayores. Otros fármacos que pueden reducir en mayor o menor extensión el aclaramiento del sildenafilo son la ciclosporina, danazol, diltiazem, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, loratadina, miconazol, nevazodona, niacina, omeprazol, otros macrólidos (claritromicina y troleandomina, propoxifeno, quinidina, quinina, sparfloxacina, algunos de los inhibidores de la recaptación de serotonina, verapamil, zafirlukast, y zileuton. De igual forma, el saquinavir y otros inhibidores de la proteasa del HIV pueden aumentar las concentraciones plasmáticas del sildenafilo y el área bajo la curva hasta un 200 o 300%. Por su parte, el sildenafilo no parece afectar la farmacocinética de estos retrovirales.

Por el contrario, los fármacos que inducen las isoenzima CYP3A4 y CYP2C9 pueden aumentar el metabolismo del sildenafilo y reducir sus concentraciones plasmáticas, si bien no se llevado a cabo estudios específicos. Algunos de estos inductores son la carbamazepina, dexametasona, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampina, y troglitazona.

Finalmente, los fármacos que también son un sustrato de la isoenzima CYP3A4 pueden interferir con el metabolismo del sildenafilo. Un ejemplo de esta clase de fármacos es la cisaprida cuya administración concomitante puede ocasionar serias reacciones adversas por parte del sildenafilo. No se han observado interacciones significativas con los fármacos metabolizados por la CYP2C9 como la warfarina o la tolbutamina.

Son bien conocidas las interacciones entre el sildenafilo y los nitratos, ya que el primero potencia los efectos antihipertensivos de los segundos. Se han reportado varias muertes en pacientes con angina tratada con nitroglicerina o nitratos que utilizaron el sildenafilo. En consecuencia, el sildenafilo está contraindicado en todos los pacientes tratados con nitratos o nitritos.

El sildenafilo (50 mg) no potencia el aumento del tiempo de sangrado producido por 150 mg de aspirina. Por el contrario, estudios in vitro señalan que los efectos antiagregantes plaquetarios del nitroprusiato son potenciados por el sildenafilo.

No se observado interacciones del sildenafilo con la amlodipina y otros fármacos antihipertensivos, incluyendo inhibidores de la ECA, antagonistas del calcio, beta-bloqueantes y diuréticos.

La mifepristona inhibe la CYP3A4, por lo que su coadministración con sildenafilo puede aumentar los niveles plasmáticos de éste.

No se han comprobado interacciones entre el sildenafilo y las bebidas alcohólicas en voluntarios con niveles de alcohol en sangre del 0.08%. Se desconoce lo que ocurre cuando la alcoholemia es superior.

El zumo de pomelo disminuye el metabolismo de fármacos que son metabolizados por la isoenzimas del citocromo P450. Este fruto contiene la 6,7-dihidrobegamotina, una furanocumarina que inhibe la isoenzima CYP3A4 en el tracto digestivo. No se recomienda el consumo del pomelo cuando se administre o vaya a administrarse sildenafilo.

REACCIONES ADVERSAS

En el transcurso de los estudios clínicos, el sildenafilo fue administrado a más de 3700 pacientes de edades comprendidas entre los 19 y 87 años. Más de 550 pacientes mantuvieron el tratamiento durante más de un año. En los estudios controlados por placebo, las discontinuaciones del tratamiento debido a las reacciones adversas fueron del 2.5% para el sildenafilo y del 2.3% para el placebo, no siendo estadísticamente diferentes.

Los efectos adversos fueron por regla general, leves y pasajeros. Algunos de estos efectos, observados con mayor frecuencia con el sildenafilo que con el placebo fueron las cefaleas (16% vs. 4%), sofocos(10% vs. 1%), dispepsia (7% vs. 2%), congestión nasal (4% vs. 2%), infección del tracto urinario (3% vs. 2%) y alteraciones de la visión (fotofobia, visión borrosa y alteración de los colores) (3% vs. 0%), diarrea (3% vs. 1%), mareos (2% vs. 1%) y rash (2% vs. 1%). Las alteraciones de la visión y la dispepsia fueron mas frecuentes con las dosis de 100 mg de sildenafilo.

Aunque durante los estudios clínicos no se observaron casos de priapismo, se han detectado algunos casos en la vigilancia post- marketing. Se han descrito algunas erecciones dolorosas de más de 6 horas de duración. Como el priapismo puede ocasionar lesiones tisulares, si se produjera una erección de más de 4 horas de duración, el paciente deberá presentase en urgencias para recibir un tratamiento médico.

Se han reportado casos de muerte en sujetos tratados con sildenafilo, todos ellos por ictus o problemas cardiovasculares sobre todo infarto de miocardio, parada cardíaca, taquicardia ventricular o hipertensión. La gran mayoría de estas muertes tuvo lugar en pacientes tratados con nitroglicerina o nitratos - fármacos contraindicados con el sildenafilo- Los restantes tenían uno o varios factores de riesgo de accidente cerebrocardiovascular. Sin embargo, en los estudios clínicos las reacciones adversas de tipo cardiovascular fueron mínimas, afectando a menos de 2% de los pacientes. Algunas de ellas fueron anormalidades del electrocardiograma, angina, parada cardíaca, cardiomiopatías, trombosis cerebral, palpitaciones, síncopa e hipotensión postura. Todo ello hace pensar que las muertes descritas se debieron a una combinación de factores, incluyendo los factores de riesgo cardiovascular, el acto sexual y el uso del sildenafilo.

Tanto en los voluntarios sanos como en pacientes con enfermedad coronaria isquémica, una dosis única de 100 mg y 40 mg de sildenafilo respectivamente, redujo la presión arterial una media de 10 mm Hg, sin que se produjeran alteraciones del ECG. En los pacientes tratados con nitratos, los descensos de la presión arterial fueron mucho mayores, siendo debidos seguramente a los efectos del fármaco sobre la fosfodiesterasa del músculo vascular.

Otras reacciones adversas de tipo general que afectaron a < 2% de los sujetos tratados en los estudios clínicos, incluyen dolor abdominal, caídas accidentales, reacciones alérgicas, astenia, dolor torácico, edema, fotosensibilidad y shock.

Sobre el sistema endocrino y metabolismo se han descrito: anemia, edema, gota, hiperglucemia, hiperuricemia, reacción hipoglucémica, hipernatremia, leucopenia, edema periférico, sed y diabetes mellitus inestable.

Sobre el aparato respiratorio y sistema nervioso central se han descrito pesadillas, asma, ataxia, bronquitis, depresión, disnea, sinusitis, neuralgia, neuropatías. somnolencia, temblores y vértigos, si bien la relación de causalidad estos efectos con el sildenafilo no está bien definida.

Las reacciones adversas que afectaron a los tractos digestivo y urogenital en menos del 2% de los pacientes incluyeron eyaculación anormal, anorgasmia, ginecomastia, colitis, cistitis, disfagia, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, edema genital, gingivitis, glositis, anormalidades de las enzimas hepáticas, nocturia, hemorragia rectal, estomatitis, frecuencia e incontinencia urinarias, vómitos y xerostomía. La relación de causalidad con el sildenafilo es incierta.

Las reacciones adversas descritas sobre el sistema musculoesquelético en menos del 2% de los casos consiste en artritis, artrosis, ostealgia, mialgia, miastenia, sinovitis, rotura de tendones y tenosinovitis. La relación de causalidad con el sildenafilo es incierta.

Las reacciones adversas sobre la piel y anexos incluyen dermatitis de contacto, diaforesis, dermatitis exfoliativa, herpes simple, prurito y urticaria. La relación de causalidad con el sildenafilo es incierta.

Finalmente algunas de las reacciones adversas sobre los órganos de los sentidos, observadas en < 2% de los casos son cataratas, conjuntivitis, sordera, midriasis, hemorragias oculares, dolor ocular, otalgia, fotofobia, tinnitus, y xeroftalmia. La relación de causalidad con el sildenafilo es incierta.

PRESENTACION

• Viagra, comp 50 mg (PFIZER), indicado para el tratamiento de la disfunción eréctil.
• Revatio, comp 20 mg (PFIZER) Indicado para el tratamiento de la hipertensión pulmonar
• Sildenafilo Normon: comp. 25, 500 y 100 mg

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