DESCRIPCION

La selegilina (en forma de clorhidrato) que también se conoce comúnmente como deprenilo es un agente oral utilizado en el tratamiento de la enfermedad idiopática de Parkinson, en combinación con levodopa y carbidopa + levodopa. Debido a su selectividad por la monoamnooxidasa B (MAO), la selegilina muestra un menor número de interacciones medicamentosas y un menor riesgo de hipertensión que otros inhibidores de la MAO, como la fenelzina. En ensayos clínicos controlados, selegilina causó una ligera mejoría en el rendimiento del motor en el inicio de la terapia y también retrasó el desarrollo de discapacidad que requiere la adición de levodopa.

Mecanismo de acción: La selegilina es un antagonista no competitivo de la monoamina oxidasa de tipo B (MAO-B), la principal forma de esta enzima en el cerebro humano. La monoamino oxidasa de tipo B es responsable de la desaminación oxidativa de dopamina en el cerebro. En los seres humanos, la dopamina cerebral se metaboliza predominantemente por la MAO-B. El bloqueo de esta enzima reduce el metabolismo de la dopamina, pero no la de noradrenalina o serotonina. Dosis de selegilina de 10 mg/día bloquean la actividad de toda la MAO-B en el cerebro adulto. La duración de acción de la selegilina depende del tiempo requerido para regenerar la MAO tipo B. En dosis más altas (por ejemplo, selegilina, 20-40 mg / día), se bloquea en el cerebro la MAO no selectiva, lo que predispone a los pacientes a los riesgos de las IMAOs tradicionales (por ejemplo, hipertensión). La selegilina potencia los efectos de levodopa y también puede inhibir la captación presináptica de dopamina. Otras acciones de la selegilina pueden estar relacionados con el hecho de que se metaboliza a metanfetamina y en cantidades más pequeñas de anfetamina en forma de L-isómeros de estos compuestos. Las anfetaminas aumentan la transmisión dopaminérgica mediante la estimulación de la liberación de dopamina. Por último, la selegilina disminuye la producción de radicales libres. Se desconoce si los beneficios observados en la enfermedad de Parkinson se producen por un aumento de la transmisión dopaminérgica o por una disminución de la tasa de muerte neuronal debido a los radicales libres.

Farmacocinética: La selegilina se administra por vía oral , se absorbe fácilmente en el tracto gastrointestinal y atraviesa la barrera sangre/cerebro. Las concentraciones séricas máximas se observan en 0,5 a 2 horas. El fármaco es rápida y completamente metabolizado a tres derivados activos con los siguientes períodos de semidesintegración: N-desmetildeprenilo, 2 horas; 1-anfetamina, 17.,7 horas y 1-metanfetamina, 20.5 horas. La duración de acción de la selegilina depende del tiempo requerido para regenerar tipo la MAO B. La selegilina se elimina lentamente por los riñones; alrededor del 45% de una dosis única de 10 mg se elimina en la orina en 48 horas como los tres metabolitos activos. Como ocurre en el caso de la fenelzina, los efectos de la selegilina son acumulativos, con efectos beneficiosos observados en pocos días a varios meses.

Toxicidad: la selegilina no indujo mutaciones o daño cromosómico cuando se ensayó en el test de mutación bacteriana en Salmonella typhimurium y en un ensayo de aberración cromosómica in vivo. Aunque estos estudios proporcionan cierta seguridad de que la selegilina no es mutagénico ni clastogénico, no son definitivos debido a las limitaciones metodológicas. No se han realizado estudios definitivos "in vitro" de aberraciones cromosómicas o en los ensayos de mutación génica de mamíferos.

En un estudio de desarrollo embriofetal en ratas Sprague-Dawle con dosis orales de 4, 12 y 36 mg / kg (4, 12 y 35 veces la dosis terapéutica humana) no ne observaron efectos teratogénicos. Tampoco se observaron efectos teratogénicos en un estudio de desarrollo embriofetal en conejos albinos de Nueva Zelanda con dosis orales de 5, 25 y 50 mg / kg (10, 48, y 95 veces la dosis terapéutica humana). Sin embargo, en este estudio, el número de crías obtenidas con las dos dosis más altas fue menor de lo recomendado para evaluar el potencial teratogénico. En el estudio en ratas, se observó una disminución del peso fetal con la dosis más alta ensayada.

En el estudio con conejos, se observó con la dosis más alta un aumento de resorciones totales y de pérdidas posteriores a la implantación, así como una disminución en el número de fetos vivos. En un estudio de desarrollo peri y postnatal en ratas Sprague-Dawley (dosis orales de 4, 16 y 64 mg / kg o 4, 15 y 62 veces la dosis terapéutica humana , se observo un aumento del número de fetros muertos y disminuciones en el número de crías por hembra, supervivencia de las crías, y el peso corporal de las crías (al nacer y durante el período de lactancia) con las dos dosis más altas. A la dosis más alta probada, ninguno de los cachorros nacidos vivos sobrevivió al día 4 después del parto. No se pudo evaluar el desarrollo postnatal a la dosis más alta ensayada debido a la falta de las crías supervivientes. No se evaluó el comportamiento reproductivo de las crías sin tratar.

El efecto de la selegilina sobre la fertilidad no se ha evaluado adecuadamente.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson o parkinsonismo en combinación con levodopa o levodopa/carbidopa:

Administración oral:

• Adultos: 5 mg PO dos veces al día, administrados con el desayuno y el almuerzo.
• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Para reducir la disminución de la capacidad funcional en pacientes con enfermedad de Alzheimer:

Administración oral:

• Adultos: En los pacientes con enfermedad pre-existente de Alzheimer de gravedad moderada, la selegilina 5 mg PO dos veces al día administrado diariamente por la mañana y por la tarde durante 2 años fue beneficioso en retrasar el deterioro funcional pero no tuvo efecto sobre el deterioro cognitivo.

Pacientes con insuficiencia renal: no están disponible directrices específicas para los ajustes de dosis en insuficiencia renal. No parece que sea necesario realizar ajustes de la dosis.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La selegilina está relativamente contraindicada en pacientes con demencia profunda, psicosis severa, discinesia tardía, o temblor excesivo porque estas condiciones pueden ser exacerbados.

La selegilina es relativamente contraindicada en pacientes con úlcera péptica debido a la posible reactivación de las úlceras. Se cree que este efecto está causado por la estimulación de los receptores de histamina en el estómago o por la inhibición de MAO en el estómago, evitando la descomposición de la histamina gástrica.

La selegilina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a este fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

La selegilina está contraindicada para su uso con la meperidina. Esta contraindicación a menudo se extiende a otros opioides.

La selegilina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.

No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. La selegilina debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si la selegilina se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, debe considerarse la posibilidad de interrumpir el uso de todos los tratamientos farmacológicos en mujeres que amamantan que no sean absolutamente esenciales.

INTERACCIONES

La selegilina no debe utilizarse simultáneamente con otros inhibidores de la MAO (por ejemplo, isocarboxazida, tranilcipromina o fenelzina) o medicamentos que poseen actividad IMAO (por ejemplo, furazolidona, linezolid, isoniazida, INH, o procarbazina) debido a la posibilidad de efectos hiperpiréticos o graves crisis hipertensivas, convulsiones, o muerte. Al menos 2 semanas deben transcurrir entre la interrupción de un agente y el inicio del tratamiento con el otro.

La selegilina es un inhibidor de la monoaminooxidasa. En general, los antidepresivos tricíclicos deben usarse con precaución en los pacientes que reciben medicamentos con inhibidores de la monoaminooxidasa actividad (IMAO). Aunque a dosis bajas selegilina es selectivo para el tipo de MAO B, en dosis superiores a 30-40 mg / día, esta selectividad se pierde. La selegilina, a pesar de su selectividad, pueden provocar reacciones graves del SNC en pacientes que reciben los antidepresivos tricíclicos (clomipramina, desipramina, etc.).

La administración concomitante de selegilina y la fluoxetina puede causar manía y el desarrollo de un síndrome serotoninérgico (caracterizado por hipertermia, sudoración, escalofríos, temblores, mioclonías, convulsiones, ataxia, delirio, inquietud). El uso concomitante de selegilina con fluoxetina no se recomienda debido a esta reacción rara, pero grave. Al menos 2 semanas deben pasar entre la última dosis de un inhibidor de la MAO y la primera dosis de fluoxetina. Sin embargo, se necesita al menos un intervalo de 5 semanas entre la última dosis de fluoxetina y el inicio del tratamiento inhibidor de la MAO, debido a la prolongada eliminación de fluoxetina. No está claro si la selegilina interactúa de manera similar con otros miembros selectivos de inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS). La administración de levodopa a los pacientes que reciben fármacos que inhiben la monoaminooxidasa (MAO) puede producir una respuesta hipertensiva.

La selegilina puede aumentar las discinesias inducidas por la evodopa, así como náuseas, hipotensión ortostática, confusión y alucinaciones. Pueden ser necesarias reducciones en la dosis de levodopa al cabo de algunos días después del inicio del tratamiento con selegilina. A pesar de que la enfermedad de Parkinson es una indicación tanto para la selegilina como para la levodopa, y estos dos fármacos se administran de manera segura, en algunos casos, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para respuestas hipertensos, especialmente si se utilizan dosis de selegilina superior a 10 mg/día.

La administración de meperidina a los pacientes que reciben fármacos que inhiben la monoaminooxidasa (MAO) puede causar excitación, sudoración, hipertensión severa, y rigidez. En algunos pacientes se han producido hipotensión, depresión respiratoria, coma, colapso vascular y muerte. La meperidina puede bloquear la recaptación de serotonina. Otros fármacos que bloquean la recaptación de serotonina, como la fluoxetina, han provocado una reacción similar cuando se administran concomitantemente con selegilina. La meperidina no debe ser utilizada dentro de 2-3 semanas siguientes a un tratamiento con un inhibidor de la MAO.

El sumatriptán es un agonista de los receptores de serotonina, mientras que la fluoxetina inhibe la recaptación de serotonina. Una interacción grave ha sido descrita entre la selegilina y la fluoxetina. Debido a que tanto el sumatriptán y fluoxetina potencian la serotonina (aunque por diferentes mecanismos), es posible que el síndrome de la serotonina descrito para la fluoxetina/selegilina también pueda ocurrir durante el uso concomitante de sumatriptán y selegilina. Aunque no se dispone de datos sobre la combinación de sumatriptran y selegilina, los médicos deben considerar esta posibilidad teórica.

Algunos informes aislados sugieren dextrometorfano puede producir una respuesta adrenérgica severa si se administra a los pacientes que reciben inhibidores de la MAO. No está claro si la selegilina y el dextrometorfano producen una reacción similar.

Hay datos limitados que sugieren que la bradicardia se agrava cuando los IMAO se administran a pacientes que reciben beta-bloqueantes. Aunque la bradicardia sinusal observada no fue grave, hasta que se disponga de más datos, los médicos deben usar inhibidores de la MAO con cautela en pacientes que reciben bloqueadores beta.

La comida y las interacciones alimentarias con los IMAO pueden ser graves. Se deben evitar los alimentos que contienen tiramina, y las bebidas que contienen cafeína o etanol. . Con las dosis de 20 mg/día, selegilina puede interactuar con los alimentos y bebidas que contienen altas concentraciones de aminas presoras tales como tiramina. Se han reportado casos raros de reacciones hipertensivas asociadas con la ingestión de alimentos que contienen tiramina en los pacientes que recibieron las dosis diarias normales de selegilina. Se cree que esta reacción a ser un resultado de los efectos de selegilina sobre el tipo de MAO A, que se produce a dosis más altas. Se deben observar las restricciones dietéticas durante al menos 2 semanas después de la última dosis de cualquier inhibidor de la MAO.

En general, todo tipo de simpaticomiméticos y psicoestimulantes se deben usars con precaución, en los pacientes que reciben inhibidores de la MAO. Los IMAOs puede aumentar la cantidad de norepinefrina en los sitios de almacenamiento neuronales. La administración de un simpaticomimético acción indirecta (por ejemplo, los que causan la liberación de norepinefrina) en los pacientes que reciben tratamiento con un IMAO puede invocar una reacción hipertensiva severa. Los simpaticomiméticos de este tipo incluyen anfetamina y dextroanfetamina, cocaína, efedrina, metaraminol, metilfenidato, fenilefrina, fenilpropanolamina, y pseudoefedrina. Se ha informado de un caso de crisis hipertensiva en un paciente tratado con la dosis recomendada de selegilina en combinación con la efedrina. Los simpaticomiméticos que no causan la liberación de norepinefrina, también se deben utilizar con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la MAO. Este tipo de simpaticomiméticos se encuentra a menudo en productos de venta libre, como descongestionantes, productos oftálmicos (por ejemplo, tetrahidrozolina) y vasoconstrictores nasales (por ejemplo, xilometazolina). Algunos anestésicos locales también contienen un simpaticomiméticos (por ejemplo, epinefrina, levonordefrina). Los anestésicos locales que contienen simpaticomiméticos deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento con un IMAO, si bien la epinefrina no parece ser potenciada sustancialmente por los IMAO. En general, los medicamentos que contienen agentes simpaticomiméticos no deben utilizarse simultáneamente con inhibidores de la MAO o dentro de los 14 días después de su uso. Los pacientes deben ser advertidos de la presencia de los simpaticomiméticos en medicamentos de venta libre, como descongestionantes, productos para bajar de peso, o los que se usan para la fiebre del heno o los resfriados.

Los datos que describen una interacción entre los psicoestimulantes (por ejemplo, modafinilo) y los IMAO son menos disponibles, pero, en general, estos medicamentos también deben utilizarse con precaución en pacientes que reciben tratamiento con un IMAO. Al menos 2 semanas deben transcurrir entre la interrupción de un agente y el inicio del tratamiento con el otro.

Las concentraciones selegilina pueden incrementarse por la coadministración de anticonceptivos orales que contienen estrógenos y progestágenos. En un estudio farmacocinético, se informó que tanto las concentraciones totales de selegilina aumentaron de 10 a 20 veces en las usuarias de anticonceptivos orales. El metabolismo de la selegilina parece estar disminuido en presencia de los anticonceptivos orales. Puede ser necesarias reducciones de dosis de la selegilina en pacientes con etinilestradiol o agentes anticonceptivos orales con el fin de limitar el riesgo de aumento de la inhibición de la MAO tipo B.

El tramadol se debe utilizar con cautela, en pacientes tratados también con IMAOs. En estudios con animales, se observó un mayor número de muertes con la combinación debido a la interferencia con los mecanismos de desintoxicación. Las recomendaciones internacionales contraindican el uso concomitante de tramadol y los IMAO o el uso de tramadol dentro de los 14 días después de descontinuar el tratamiento con IMAOs. Además, existe un mayor riesgo de convulsiones en pacientes que reciben simultáneamente tramadol e IMAOs.

Los pacientes que reciben pentazocina concurrente con IMAOs tienen un mayor riesgo de desarrollar el síndrome de la serotonina; pentazocina debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

La Comisión E de Alemania y otros grupos advierten que las sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, incluyendo agentes psicofarmacológicos, pueden interactuar con las fitomedicinas kava kava, Piper methysticum o valeriana, Valeriana officinalis. Estas interacciones son probablemente de naturales farmacodinámicaa, o el resultado de los mecanismos de aditivos de acción.

La hierba de San Juan, Hypericum perforatum no debe utilizarse simultáneamente con inhibidores de la MAO debido a la posibilidad de efectos hiperpiréticos graves o de crisis hipertensivas, convulsiones, o la muerte. Además, la hierba de San Juan parece potenciar la serotonina inhibiendo su recaptación neuronal. Como la serotonina se desamina por la monoamina oxidasa tipo A, la administración de un IMAO no selectivo al mismo tiempo que la hierba de San Juan podría dar lugar a una reacción seria conocida como "síndrome de serotonina". No está claro si la selegilina puede usarse sin problemas con la hierba de San Juan.

REACCIONES ADVERSAS

La selegilina es coadyuvante de la levodopa y puede potenciar las reacciones adversas relacionadas con esta. La disminución en la dosis de levodopa/carbidopa puede reducir la incidencia de reacciones adversas.

La incidencia de efectos adversos atribuibles a la selegilina es difícil de determinar. Las reacciones que llevaron a la suspensión del tratamiento durante los estudios previos a la comercialización fueron náuseas/vómitos, alucinaciones, confusión, depresión mental, pérdida del equilibrio, insomnio, hipotensión ortostática, aumento de los movimientos involuntarios, agitación, arritmias, bradikinesia, corea, delirio, hipertensión, nuevos o mayores ataques de angina de pecho, y síncope. Las diskinesias y la labilidad emocional (irritabilidad, cambios de humor, agitación) son frecuentes efectos secundarios de la terapia de la selegilina que requieren intervención médica.

Pueden aparecer síntomas extrapiramidales tales como acatisia, u otra reacción distónica. La diskinesia tardía ha sido reportado con poca frecuencia. Durante los ensayos controlados con placebo los mareos fueron registrados en el 7% de los pacientes.

Durante los ensayos clínicos controlados con placebo, el efecto adverso más común producido por la selegilina en el tracto GI fueron las náuseas. También se han reportado dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, diarrea, disfagia, pirosis (ardor de estómago), sangrado rectal, y xerostomía. La incidencia de sangrado gastrointestinal puede ser atribuible a la exacerbación de una úlcera péptica existente

La pérdida de peso se produjo con poca frecuencia.

Los IMAOs en general puede predisponer a los pacientes a desarrollar una crisis hipertensiva. La selegilina inhibe selectivamente MAO tipo B y a los niveles de dosis recomendadas no afecta MAO tipo A que es la predominante en el intestino. Por lo tanto, los pacientes que toman selegilina pueden consumir alimentos que contengan tiramina, o las medicinas que contienen aminas farmacológicamente activas con menos riesgo de hipertensión no controlada. Sin embargo, la posibilidad de hipertensión todavía puede existir durante los tratamientos con selegilina, especialmente a una dosis mayor de 10 mg por día. Los pacientes deben ser advertidos de informar dolor de cabeza muy fuerte o continuo y cualquier otro síntoma de hipertensión, como la angina de pecho, taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, palpitaciones, midriasis, sudoración, náuseas / vómitos, rigidez en el cuello o dolor y fiebre.

La retención urinaria ocurrió en las investigaciones clínicas usando selegilina. Puede ocurrir una micción difícil o dolorosa a partir de la hipertrofia prostática.

La selegilina puede causar que los pies y las piernas se hinchen debido a edema periférico.

Otros efectos adversos que se han comunicado con la terapia selegilina son: ansiedad o nerviosismo, broncoespasmo, disgeusia, somnolencia, parestesias, disfunción sexual, y tinnitus.

No hay información específica disponible sobre sobredosis clínicamente significativas con selegilina. Sin embargo, la experiencia adquirida durante el desarrollo de la selegilina revela que algunos individuos expuestos a dosis de 600 mg/dia de selegilina sufrieron hipotensión grave y agitación psicomotora.

Dado que la inhibición selectiva de la MAO B por la selegilina se logra sólo a dosis en el rango recomendado para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (por ejemplo, 10 mg / día), las sobredosis son susceptibles de causar inhibición significativa ambas monoaminooxidasas A y B. En consecuencia , los signos y síntomas de sobredosis pueden parecerse a los observados con los inhibidores de la MAO no selectivos conocidos (por ejemplo, tranilcipromina, isocarboxazida y fenelzina.

Característicamente, los signos y síntomas de la sobredosis de IMAOs no selectivos pueden no aparecer inmediatamente. Pueden producirse retrasos de hasta 12 horas entre la ingestión del fármaco y la aparición de los signos. Es importante destacar que la intensidad máxima la intoxicación puede no ser alcanzado hasta más de un día después de la sobredosis. Se han reportado muertes tras una sobredosis. Se recomienda encarecidamente, por tanto, la hospitalización inmediata, con la observación continua del paciente y el seguimiento durante un período de al menos dos días siguientes a la ingestión de tales medicamentos en caso de sobredosis,

El cuadro clínico de la sobredosis de IMAOs varía considerablemente; su gravedad puede ser una función de la cantidad de fármaco consumido. Los sistemas nervioso central y cardiovascular están prominentemente involucrados.

Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir, solos o en combinación, alguno de los siguientes: somnolencia, mareos, desmayos, irritabilidad, hiperactividad, agitación, dolor de cabeza severo, alucinaciones, trismo, opistótonos, convulsiones y coma; rápida y pulso irregular, hipertensión, hipotensión y colapso vascular; dolor precordial, depresión respiratoria e insuficiencia, hiperpirexia, diaforesis y piel fría y húmeda.

El tratamiento de la sobredosis con un IMAO no selectivo es sintomático y de apoyo. Puede ser útil la inducción del vómito o el lavado gástrico con una suspensión de carbón activo en la intoxicación temprana, siempre que la vía aérea sea protegida contra la aspiración. Los signos y síntomas de la estimulación del sistema nervioso central, incluyendo convulsiones, deben ser tratados con diazepam administrado lentamente por vía intravenosa. Se deben evitar derivados de fenotiazina y estimulantes del sistema nervioso central. La hipotensión y el colapso vascular deben ser tratados con líquidos por vía intravenosa y, en su caso, con una infusión intravenosa de un agente presor diluido. Cabe señalar que los agentes adrenérgicos pueden producir un aumento marcado de respuesta presora.

La respiración debe ser apoyada por medidas apropiadas, incluida el manejo de las vías respiratorias, el uso de oxígeno suplementario, y la asistencia ventilatoria mecánica, según sea necesario.

La temperatura del cuerpo se debe controlar cuidadosamente. Puede ser necesario un manejo intensivo de la hiperpirexia. Es esencial el mantenimiento del equilibrio de líquidos y electrolitos.

PRESENTACION

ELDEPRYLl® caps. 5 mg Selegilina | Atapryl®, Carbex®

REFERENCIAS

• Lees AJ. Comparison of therapeutic effects and mortality data of levodopa and levodopa combined with selegiline in patients with early, mild Parkinson's disease. Br Med J 1995;311:1602—7.
• Jost WH, Friede M, Schnitker J. Comparative efficacy of selegiline versus rasagiline in the treatment of early Parkinson's disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014 Nov;18(22):3349
• Marconi S, Zwingers T. Comparative efficacy of selegiline versus rasagiline in the treatment of early Parkinson's disease. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2014 Jul;18(13):1879-82.
• Riederer P, Laux G. MAO-inhibitors in Parkinson's Disease. Exp Neurobiol. 2011 Mar;20(1):1-17.
• Winslow BT, Onysko MK, Stob CM, Hazlewood KA. Treatment of Alzheimer disease. Am Fam Physician. 2011 Jun 15;83(12):1403-12
• Korczyn AD. Drug treatment of Parkinson's disease. Dialogues Clin Neurosci. 2004 Sep;6(3):315-22
• Laine K, Anttila M, Helminen A, Karnani H, Huupponen R. Dose linearity study of selegiline pharmacokinetics after oral administration: evidence for strong drug interaction with female sex steroids. Br J Clin Pharmacol. 1999 Mar;47(3):249-54.
• Counsell C. Effect of adding selegiline to levodopa in early, mild Parkinson's disease. Formal systematic review of data on patients in all relevant trials is required. BMJ. 1998 Dec 5;317(7172):1586