SIROLIMUS EN VADEMECUM


	DESCRIPCION El sirolimus es un agente inmunosupresor con estructura de lactona macrocíclica producido por el Streptomyces hygroscopicus. También conocido con el nombre de rapamicina, se utiliza para evitar el rechazo en trasplantes de órganos. Mecanismo de acción: el irolimus inhibe la activación de las células T mediante el bloqueo de la transducción de señales intracelulares dependientes e independientes de calcio. Sus efectos están mediados por un mecanismo diferente al de ciclosporina, tacrolimus y otros agentes inmunosupresores. El sirolimus se une a la proteína citosólica específica FKPB-12 y este complejo FKPB 12-sirolimus inhibe la activación de la molécula diana de la rapamicina en mamíferos (mTOR), una quinasa crítica para la progresión del ciclo celular. La inhibición de mTOR bloquea varias rutas específicas de transducción de señales. El resultado neto es la inhibición de la activación de los linfocitos, que da como resultado la inmunosupresión. En animales, sirolimus tiene un efecto directo sobre la activación de las células T y B, suprimiendo reacciones mediadas por el sistema inmune, tales como el rechazo de aloinjertos. Farmacocinética: después de una dosis de sirolimus en solución, el fármaco se absorbe rápidamente alcanzando las máximas concentraciones plasmáticas en 1 hora en voluntarios sanos y en 2 horas en pacientes con aloinjertos renales. La biodisponibilidad (cuando se administra en combinación con ciclosporina) es del 14%. Después de la administración de dosis repetidas, la concentración de tacrolimus aumenta unas tres veces. La semi-vida del sirolimus en pacientes con trasplante renal es de unas 62 horas. La relación entre las concentraciones en sangre/plasma de 36, indica que sirolimus se distribuye ampliamente entre los elementos celulares de la sangre. Sirolimus es un sustrato tanto para la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 4 como para la glicoproteína P. El Sirolimus se metaboliza ampliamente por O-desmetilación y/o hidroxilación. En sangre total se identifican siete metabolitos principales incluyendo hidroxilo, desmetil e hidroxidesmetil-sirolimus. El sirolimus es el componente mayoritario en sangre total humana y constituye más del 90% de la actividad inmunosupresora. Después de una dosis única de ¹⁴C-sirolimus en voluntarios sanos, se recuperó la mayor parte (91,1%) de la radioactividad en las heces, y sólo se excretó una pequeña cantidad (2,2%) en orina. La farmacocinética del sirolimus es similar en los pacientes de más de 65 años a la de los pacientes más jóvenes. En pacientes pediátricos de 5 a 11 años sometidos a diálisis (30% al 50% de reducción en la tasa de filtración glomerular) el valor medio del aclaramiento normalizado para el peso fue mayor para pacientes pediátricos de menor edad (580 ml/h/kg) que para pacientes pediátricos mayores (450 ml/h/kg) en comparación con adultos (287 ml/h/kg). Estos datos indican que los niños más jóvenes pueden requerir dosis superiores ajustadas al peso corporal que los adolescentes y adultos para alcanzar concentraciones objetivo similares. En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada (clasificación de Child-Pugh A o B), los valores medios del AUC y del Tt1/2 del sirolimus aumentaron un 61% y un 43%, respectivamente, mientras que el aclaramiento se redujo un 33%, en comparación con los sujetos sanos normales. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación de Child-Pugh C), los valores medios de AUC y de t1/2 de sirolimus aumentaron un 210% y un 170%, respectivamente, y el aclaramiebto redujo un 67%, en comparación con los valores obtenidos en sujetos sanos normales. La prolongación de la semivida observada en pacientes con insuficiencia hepática produce un retraso en la consecución del estado estacionario. Toxicidad: en un estudio con ratones hembra de 86 semanas con dosis de sirolimus 30 a 120 veces mayor que la dosis clínica diaria de 2 mg (ajustada por área de superficie corporal), hubo un aumento estadísticamente significativo de linfomas malignos en todos los niveles de dosis en comparación con los controles. En un segundo estudio en ratones a dosis que eran aproximadamente de 3 a 16 veces la dosis clínica se observaron adenoma y carcinoma hepatocelular en los machos se consideraban relacionados con sirolimus. En el estudio en ratas de 104 semanas con dosis iguales o inferiores a la dosis clínica de 2 mg al día no hubo hallazgos significativos. El sirolimus no fue genotóxico en el ensayo de mutación inversa en bacterias in vitro, el ensayo de aberración cromosómica de células de ovario de hamster chino, el ensayo de mutación anterógrada de células de linfoma de ratón, o en el ensayo in vivo de micronúcleos de ratón. Después de la administración oral de sirolimus en dosis aproximadamente 10 veces o 2 veces la dosis clínica de 2 mg al día (ajustado a la superficie corporal) se observó una reducción de la fertilidad en ratas macho y hembra respectivamente. En las ratas macho se observaron atrofia de los testículos, epidídims, túbulos seminíferos próstaticos y reducción del número de espermatozoides En las ratas hembra, se observó una reducción del tamaño de los ovarios y del útero. La reducción del conteo de espermatozoides en las ratas macho fue reversible al suspender la administración de sirolimus. Ttambién se observó una degeneración tubular testicular en un estudio intravenoso de 4 semanas de sirolimus en monos en dosis que fueron aproximadamente iguales a la dosis clínica.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Profilaxis del rechazo de órganos en pacientes adultos sometidos a un trasplante renal que presentan un riesgo inmunológico de bajo a moderado: Administración oral (sirolimus comprimidos o sirolimus solución oral) Adultos: como tratamiento inicial (2 a 3 meses post-trasplante) la dosis recomendada es de 6 mg administrada tan pronto como sea posible después del trasplante, seguida de 2 mg una vez al día. La dosis de sirolimus debe individualizarse entonces para obtener niveles valle en sangre total de 4 a 12 ng/ml. El sirolimus se debe utilizar inicialmente en combinación con ciclosporina microemulsión y corticosteroides durante un periodo de 2 a 3 meses, después del cual se debe retirarr la ciclosporina progresivamente. Las dosis de mantenimiento del sirolimus deben ajustarse de manera que las concentraciones plasmáticas valle se sitúen entre 2 y 12 ng/ml. Durante este período las concentraciones de ciclosporina deben manterse entre 150 y 400 ng/ml. Una vez retirada la ciclosporina, las dosis de sirolimus deben ajustarse para mantener unas concentraciones plasmáticas valle entre 12 y 20 mg/ml. Pacientes pediátricos: la seguridad y eficacia del sirolimus no han sido establecidas en pacientes de < 13 años de edad, ni en adolescentes (< 18 años) considerados de alto riesgo inmunológico para un trasplante renal. La retirada de la ciclosporina no ha sido estudiada en pacientes con rechazo agudo de grado 3 de Banff o de rechazo vascular antes de la retirada de la ciclosporina, en pacientes dependientes de diálisis, en pacinentes con creatinina sérica > 4.5 mg/dL, en pacientes negros o en casos de trasplantes multiórganos. En los pacientes con alto riesgo inmunológico (definidos como receptores de uno o más trasplantes perdidos por motivos inmunológico o como pacientes con un panel de anticuerpos muy reactivos (PRA > 80%) se recomienda que el sirolimus sea utilizado en combinación de ciclosporina y corticoides durante el primer año después del trasplante. Para minimizar la variabilidad, el sirolimus debe tomarse a la misma hora en relación a la ciclosporina, 4 horas después de tomar la dosis de ciclosporina, y sistemáticamente con o sin alimentos. Deben monitorizarse estrechamente los niveles de sirolimus en sangre total en: (1) en pacientes que presenten insuficiencia hepática (2) cuando se administren conjuntamente inductores o inhibidores del CYP3A4, y después de su interrupción o (3) si la dosis de ciclosporina se reduce notablemente o se elimina, ya que es más probable que estos pacientes necesiten de una dosificación especial. El aclaramiento de sirolimus puede estar reducido en pacientes con alteración de la función hepática. En los pacientes con insuficiencia hepática grave, se recomienda reducir la dosis de mantenimiento de sirolimis a la mitad aproximadamente. No son necesarias reducciones de la dosis en pacinents con insuficiencia renal.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES No se recomienda la inmunosupresión en pacientes que vayan a experimentar un trasplante de hígado o de pulmón debido al aumento de la susceptibilidad a las infecciones y al posible desarrollo de linfoma y otros tumores malignos. Solo los médicos con experiencia en la terapia inmunosupresora y el tratamiento de pacientes con trasplante renal deben usar el sirolimus. Los pacientes tratados con este fármaco deberán ser mantenidos en instalaciones equipadas adecuadamente, con personal de laboratorio entrenado y recursos médicos de apoyo. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento debe tener completa necesaria información para el seguimiento del paciente. Se ha producido un exceso de mortalidad, pérdida del injerto, y trombosis de la arteria hepática (HAT) cuando el sirolimus se utilizó en trasplantes de hígado. Igualmente, se observó un aumento de las trombosis de la arteria hepática cuando el sirolimus se asoció a ciclosporina o tacrolimus en trasplantes hepáticos. La mayor parte de las trombosis ocurrieron en los 30 días siguientes al trasplante y la mayoría llevaron a la pérdida del injerto o a la muerte. Se han observado casos de dehiscencia de la anastomosis bronquial, la mayoría mortales, en pacientes con transplante de pulmón "de novo"cuando se utilizó sirolimus como parte de un régimen inmunosupresor. Se han asociado con la administración de sirolimus reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilaxis, angioedema, dermatitis exfoliativa y vasculitis.
	El sirolimus se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. El sirolimus en tóxico para los embriones yu fetos de rata cuando se administra en dosis de aproximadamente 0,2 a 0,5 la dosis humana . La toxicidad fetal se manifestó como mortalidad y reducción del peso fetal con retrasos asociados en la osificación esquelética, aunque sin teratogénesis evidente. En combinación con ciclosporina, aumentó la mortalidad embrionario y fetal en las ratas. También se observaron efectos sobre el desarrollo del conejo con dosis tóxicas para la madre de aproximadamente 0,3 a 0,8 veces la dosis humana. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas por lo que el sirolimus no debe administrarse durante el embarazo. Antes del tratamiento con sirolimus se debe instaurar un método anticonceptivo eficaz que se debe mantener durante el tratamiento y durante 12 semanas después del cese del mismo. El sirolimus se excreta en pequeñas cantidades en la leche de ratas lactantes. Se desconoce si el sirolimus se excreta en la leche humana y no se conocen los perfiles farmacocinéticos y de seguridad del mismo en lactantes. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas en los lactantes, debe tomarse una decisión sobre si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.
	El uso del sirolimus en los pacientes con trasplante de riñón se asocia a un aumento del colesterol total y de los triglicéridos en el suero que requiere tratamiento. En algunos estudios en pacientes con trasplante renal "de novo" con valores iniciales del colesterol total en ayunas < 200 mg/dL y con triglicéridos < 200 mg/dL, se observó un aumento de la incidencia de hipercolesterolemia (colesterol > 240 mg/dL) o de hipertrigliceridemia (triglicéridos > 500 mg/dL), respectivamente en los pacientes tratados con 2 y 5 mg de sirolimus. En el 42-52% de estos pacientes tuvo que instaurarse un tratamiento con estatinas o fibratos. A pesar del tratamiento hipolipemiantes, muchos pacientes continuaron manteniento niveles elevados de colesterol y de triglicéridos.
	INTERACCIONES El sirolimus es un sustrato de la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 y de la glicoproteína P (P-gp). Los fármacos que son inductores o inhibidores de esta enzimas pueden interaccionar con él. En los trasplantes renales, la ciclosporina es administrada de forma concomitante con el everolimus. Dado que la ciclosporina es al mismo tiempo inhibidor de CYP3A4/P-gp y sustrato de CYP3A4, las concentraciones de sirolimus pueden aumentar cuando se co-administra con sirolimus. Con objeto de reducir la máximo esta interacción se recomienda que el sirolimus sea administrado al menos 4 horas después de la dosis de sirolimus. Si la ciclosporina es retirada del tratamiento, deben aumentarse las dosis de sirolimus para mantener los niveles adecuados del fármaco. El uso concomitante del sirolimus con inductores fuertes (por ejemplo, rifampicina, rifabutina) e inhibidores fuertes (por ejemplo, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, eritromicina, telitromicina, claritromicina) de las isoenzimas CYP3A4 y P-gp debe ser evitado. Se deben usar fármacos alternativos on menor potencial de interacción con sirolimus. El uso concomitante del sirolimus con un inhibidor de la calcineurina inhibitor puede aumentar el riesgo de un síndrome hemolítico-urémico, de una púrpura trombótica trombocitopénica o de duna microangiopatía trombótica. Los inmunosupresores pueden afectar la respuesta a la vacunación. Por lo tanto, durante el tratamiento con sirolimus, la vacunación puede ser menos efectiva. El uso de vacunas vivas debe ser evitada: las vacunas vivas pueden incluir, pero no se limitan a los siguientes: el sarampión, las paperas, la rubéola, polio oral, BCG, fiebre amarilla, varicela, fiebre tifoidea y Ty21.
	Debido a que el jugo de toronja inhibe el metabolismo mediado por CYP3A4 del sirolimus, se recomienda no consumirlo durante el tratamiento con sirolimus.
	REACCIONES ADVERSAS Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante los estudios clínicos y después de la comercialización del sirolimus. Organismo en general: linfedema. Cardiovascular: derrame pericárdico (incluyendo derrames hemodinámicamente significativos y taponamiento que requiere la intervención en niños y adultos) y la acumulación de líquido. Sistema digestivo: ascitis. Sistema hematológico/linfático: pancitopenia, neutropenia. Trastornos hepatobiliares: hepatotoxicidad, incluyendo necrosis hepática fatal. Sistema Inmune: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides, angioedema, y vasculitis por hipersensibilidad Infecciones: Tuberculosis, se ha observado nefropatía asociada al virus BK en pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo sirolimus. Esta infección puede estar asociada a resultados graves, incluyendo el deterioro de la función renal y la pérdida del injerto renal. Se han reportado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP), a veces fatales, en pacientes tratados con inmunosupresores, incluyendo el sirolimus; enterocolitis por Clostridium difficile Sistema metabólico/nutricional: pruebas de función hepática anormal, aumento de la AST y ALT, hipofosfatemia, hiperglucemia. Sistema respiratorio: se han producido casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo neumonitis, bronquiolitis obliterante con neumonía organizada [BONO], y fibrosis pulmonar), algunos fatales, sin etiología infecciosa identificada en pacientes bajo tratamiento inmunosupresor, incluyendo al sirolimus. En algunos casos, la enfermedad pulmonar intersticial se ha resuelto tras la interrupción o reducción de la dosis de sirolimus; hemorragia pulmonar; derrame pleural; proteinosis alveolar. Piel: dermatitis exfoliativa Sistema urogenital: síndrome nefrótico, proteinuria, glomeruloesclerosis focal y segmentaria. Se ha reportado azoospermia con el uso del sirolimus, reversible al interrumpir el tratamiento en la mayoría de los casos
	PRESENTACION RAPAMUNE, solución oral 1 mg/mL; comp. 0.5, 1 y 2 mg de sirolimus El sirolimus se utiliza en los stents medicados, utilizados para evitar las re-estenosis coronarias
	REFERENCIAS Hernández D, Martínez D, Gutiérrez E, López V, Gutiérrez C, García P, Cobelo C, Cabello M, Burgos D, Sola E, González-Molina M Clinical evidence on the use of anti-mTOR drugs in renal transplantation. Nefrologia. 2011;31(1):27-34. Asrani SK, Leise MD, West CP, Murad MH, Pedersen RA, Erwin PJ, Tian J, Wiesner RH, Kim WR. Use of sirolimus in liver transplant recipients with renal insufficiency: a systematic review and meta-analysis.Hepatology. 2010 Oct;52(4):1360-70. Birnbaum LM, Lipman M, Paraskevas S, Chaudhury P, Tchervenkov J, Baran D, Herrera-Gayol A, Cantarovich M. Management of chronic allograft nephropathy: a systematic review. Clin J Am Soc Nephrol. 2009 Apr;4(4):860-5 Morath C, Arns W, Schwenger V, Mehrabi A, Fonouni H, Schmidt J, Zeier M. Sirolimus in renal transplantation. Nephrol Dial Transplant. 2007 Sep;22 Suppl 8:viii61-viii65. Review. Thervet E.Sirolimus therapy following early cyclosporine withdrawal in transplant patients: mechanisms of action and clinical results. Int J Nanomedicine. 2006;1(3):269-81. Review Rodrigo E, Fernández-Fresnedo G, Valero R, Ruiz JC, Piñera C, Palomar R, González-Cotorruelo J, Gómez-Alamillo C, Arias M. New-onset diabetes after kidney transplantation: risk factors. J Am Soc Nephrol. 2006 Dec;17(12 Suppl 3):S291-5. Review.
	Monografía creada el 5 de octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).