REPAGLINIDA EN VADEMECUM

Vademecum

REPAGLINIDA
Nota

DESCRIPCION

La repaglinida es un hipoglucemiante oral utilizado como un complemento de la dieta y del ejercicio en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo II. Este agente pertenece a una nueva clase de fármacos conocidos como meglitinidas y se puede utilizar para disminuir la glucosa en la sangre, ya sea como monoterapia o en combinación con metformina. Aunque repaglinida actúa de manera similar a otros fármacos antidiabéticos, que no está químicamente relacionado a cualquiera de los inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), las biguanidas (por ejemplo, metformina), o sulfonilureas (por ejemplo, glipizida).La repaglinida es el único fármaco que tiene un inicio rápido y corta duración de acción que, cuando se toma justo antes de las comidas, se replica perfiles fisiológicos de insulina.

Mecanismo de acción: La repaglinida se une a un sitio característico de las células beta en el páncreas y cierra los canales potásicos ATP-dependientes. La captación intracelular de repaglinida es muy limitada. La actividad de repaglinida es a la vez dependiente de la dosis y de la glucosa. La repaglinida no es eficaz en la ausencia de células beta en funcionamiento, como se produce en el tipo de diabetes mellitus I. A partir de los estudios in vitro utilizando células de los islotes de ratón, se ha observado que repaglinida era más potente en la estimulación de la secreción de insulina que la sulfonilurea gliburida en presencia de concentraciones moderadas de la glucosa, pero, en ausencia de glucosa, gliburida estimulaba la secreción de insulina, mientras que repaglinida no lo hacia.

Aunque repaglinida y gliburida son igualmente potentes como bloqueadores de los canales de potasio (es decir, el principal mecanismo involucrado en la secreción de insulina), la actividad de la repaglinida en el canal de potasio disminuye a medida que las concentraciones de glucosa se elevan de moderada a alta. A

Farmacocinética: la repaglinida se administra por vía oral y es rápida y completamente absorbida desde el tracto gastrointestinal. La biodisponibilidad media absoluta es del 56%, y los niveles plasmáticos máximos se alcanzan al cabo de una hora de la administración. La repaglinisa se une extensamente a las proteínas del plasma (> 98%) y se metaboliza en el hígado por el sistema enzimático 3A4 del citocromo P-450. Se conocen tres principales metabolitos del compuesto original, pero ninguno de ellos tiene actividad reductora de glucosa.

La eliminación de la repaglinida también es rápida con una semi-vida media de una hora.

Aproximadamente el 92% de repaglinida y sus metabolitos se excretan en las heces y el 8% restante se elimina por la orina. Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia hepática, y los intervalos de tiempo de dosificación se debe utilizar para evaluar con precisión el grado de control de la glucosa.

Toxicidad: se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo durante 104 semanas, con dosis de hasta 120 mg/kg peso corporal/día en (ratas) y 500 mg/kg peso corporal/día (ratones) que representan aproximadamente 60 y 125 veces la exposición clínica recomendada, respectivamente. No se observó evidencia de carcinogenicidad en ratones o en las ratas hembras. En las ratas macho, se produjo un aumento de la incidencia de adenomas benignos de la tiroides y el hígado. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos para el ser humano. Las dosis de efecto nulo para estas observaciones en la ratas macho fueron de 30 mg / kg peso corporal / día para los tumores de tiroides y 60 mg / kg peso corporal / día para los tumores hepáticos, que son más de 15 y 30 veces, respectivamente, la exposición clínica.

La repaglinida no fue genotóxica en una serie de in vivo e in vitro: mutagénesis bacteriana (test de Ames), ensayo in vitro de mutación celular en células V79 (HGPRT), ensayo de aberración cromosómica in vitro en linfocitos humanos, síntesis de ADN en hígado de rata y en el ratón in vivo y ensayos de micronúcleos de rata.

La fertilidad de ratas macho y hembra no se vio afectada por la administración de repaglinida en dosis de hasta 80 mg/kg peso corporal/día (hembras) y 300 mg/kg peso corporal/día (machos) una exposición más de 40 veces la utilizada en clínica

 

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes tipo 2

Administración oral:

  • Adultos: en los pacientes no tratados previamente o en los pacientes cuya hemoglobina glicosilada A1c es < 8%, comienzar con 0,5 mg PO preprandialmente (puede tomar inmediatamente antes de una comida o de 15 o 30 minutos antes de comer). 
    Para los pacientes que han tomado hipoglucemiantes orales y cuya hemoglobina A1c es mayor que 8%, la dosis inicial es de 1 o 2 mg antes de cada comida. Los niveles de glucosa en sangre en ayunas deben ser monitorizados y las dosis preprandiales deben duplicarse hasta 4 mg hasta que se alcancen los niveles de glucosa en la sangre satisfactorios. Una vez que la dosis se ha ajustado, dejar pasar al menos una semana para transcurrir y vuelva a evaluar su eficacia. 

    La repaglinica se debe tomar con cada comida hasta 4 veces al día. No exceder de 16 mg en un periodo de 24 horas.
    El tratamiento en combinación con metformina está indicado si el control de la glucosa no puede mantenerse con cualquier agente solo. El ajuste de la dosis en el caso de la combinación con metformina es similar a la monoterapia y los síntomas de hipoglucemia deben ser vigilados muy de cerca. 
  • Adolescentes, niños, bebés y neonatos: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. 

Límites máximos de la dosis:

Adultos: 16 mg/día PO

Ancianos: 16 mg / día PO

Adolescentes: Uso seguro y eficaz no se ha establecido. 

Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Pacientes con insuficiencia renal: No se requiere ajuste de la dosis.

 

 
 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La repaglinida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a la repaglinida. Tanto el paciente como su familia deben recibir instrucciones sobre cómo reconocer y manejar los síntomas de hipoglucemia. .En el de una caso leve a moderada hipoglucemia, los deben disponer de una fuente disponible de glucosa (dextrosa, d-glucosa) o de otro tipo de hidratos de carbono.  En la hipoglucemia severa, pueden necesitar inyecciones de dextrosa o glucagón por vía intravenosa. Dado que repaglinida no es eficaz en la ausencia de células beta funcionales, como ocurre en el tipo I diabetes mellitus, estos pacientes no deben usar repaglinida.

La repaglinida no está indicada en el tratamiento de la cetoacidosis diabética; esta condición requiere un tratamiento con insulina. En los pacientes tratados con repaglinida, durante los períodos de estrés fisiológico (por ejemplo, infección sistémica, trauma, cirugía, o fiebre) puede ser necesario el uso temporal de la insulina,debido a que el estrés puede inducir alteraciones en la regulación de la glucosa que pueden ser controlados solamente con la administración de insulina exógena.

La enfermedad hepática puede provocar elevaciones en las concentraciones en sangre repaglinida y también puede reducir la capacidad de gluconeogénesis; ambas situaciones aumentan el riesgo de hipoglucemia. Repaglinida debe administrarse cuidadosamente en estos pacientes. 

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

La repaglinida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no hay estudios suficientes en humanos para determinar los efectos de esta droga en el feto, los estudios de reproducción en animales no han mostrado efectos adversos fetales. Se han observado defectos esqueléticos posnatales en los estudios en animales. La exposición en estos estudios durante la gestación y lactancia, dio como resultado acortamiento, engrosamiento, y la flexión del húmero. Por lo tanto, al tomar la decisión de administrar este medicamento durante el embarazo, los beneficios potenciales para la madre deben sopesarse frente a los riesgos potenciales para el feto.

No se sabe si repaglinide pasa a la leche materna. Debido a la posibilidad de hipoglucemia en los lactantes y los efectos óseos en animales lactantes, se recomienda que repaglinida no debe utilizarse en mujeres en periodo de lactancia.

 

 
 

No hay acuerdo general en las comunidades científica y médica sobre los posibles riesgos cardiovasculares asociados con el uso de antidiabéticos orales. La University Group Diabetes Program (UGDP) informó que la administración de antidiabéticos orales aumenta la mortalidad cardiovascular en comparación con el tratamiento dietético solo, o el manejo de la dieta y la terapia de insulina. El estudio fue muy criticado por violaciones de protocolo y otros defectos, y se interrumpió antes de que se observase un aumento real de la mortalidad cardiovascular total. A pesar de la controversia con respecto a estos resultados, los resultados del estudio UGDP sirven como base advertencia para los pacientes del posible riesgo de mortalidad cardiovascular asociada con el uso de los agentes antidiabéticos orales. Aunque repaglinida no se incluyó en este estudio, se debe considerar que esta advertencia puede aplicarse a este agente debido a las similitudes en la acción farmacológica. 

El uso seguro y eficaz de repaglinida no ha sido establecida en niños. El uso de hipoglucemiantes orales no ha sido estudiado en niños, que rara vez se ven afectados por la diabetes de tipo II. La repaglinida está contraindicado para el tratamiento de jóvenes diabéticos de tipo I de aparición, que son insulinodependientes.

Los ancianos, debilitados o desnutridos pueden ser más susceptibles a los efectos hipoglucemiantes de repaglinida y el medicamento debe ser administrado con precaución y en dosis iniciales más bajas. La hipoglucemia puede ser más difícil de detectar en las personas mayores y las personas que tomaban beta-adrenérgicos.

 

 
 

INTERACCIONES

La repaglinida se ha administrado en combinación con metformina para lograr una mayor reducción de la glucosa en sangre. La repaglinida se metaboliza en el hígado por el citocromo P-450 CYP3A4. Los medicamentos que están involucrados en la inhibición de este sistema enzimático pueden producir un mayor efecto hipoglucemiante de repaglinida. 

El metabolismo de repaglinida puede ser inhibida por agentes antifúngicos tales como ketoconazol o el miconazol administrado sistémicamente, y agentes antibacterianos tales como la eritromicina. Esta lista no incluye todos los medicamentos que inhiben el CYP3A4. Los síntomas hiperglucémicos deben ser controlados en pacientes tratados con repaglinida concomitantemente con un inductor de CYP3A4. Los fármacos que inducen este sistema enzimático, son los barbitúricos, carbamazepina, rifabutina, rifampicina, rifapentina, pioglitazona y troglitazona. Esta lista no incluye todos los medicamentos que inducen el CYP3A4.

Los estudios de interacción farmacológica realizados en voluntarios sanos demostró que repaglinida no tuvo ningún efecto clínico significativo sobre las propiedades farmacocinéticas de la digoxina, teofilina o warfarina. 

La co-administración de cimetidina con repaglinida no alteró significativamente la absorción o la disposición de repaglinida.

El desplazamiento de la repaglinida de los sitios de unión a proteínas por otros medicamentos (por ejemplo, salicilatos o sulfonamidas) puede dar lugar a una acción hipoglucemiante aumentada. Los salicilatos, al inhibir la síntesis de prostaglandinas, también pueden aumentar indirectamente la secreción de insulina. Por lo tanto, los salicilatos pueden disminuir el azúcar en la sangre. Si cualquiera de estos medicamentos se administran en pacientes que reciben antidiabéticos orales, los pacientes deben ser monitorizados para detectar hipoglucemia. 

La glucosa sérica se debe supervisar de cerca cuando se añaden IMAOs a cualquier régimen que contiene agentes antidiabéticos. Los datos en animales indican que los inhibidores de la MAO pueden estimular la secreción de insulina. Los inhibidores de la MAO tipo A se ha demostrado que prolongan la respuesta hipoglucémica a la insulina y a las sulfonilureas orales.

La administración de esteroides anabólicos o andrógenos a los pacientes que reciben agentes antidiabéticos orales puede aumentar el riesgo de desarrollar la hipoglucemia debido a que algunos andrógenos pueden disminuir la glucosa en sangre en pacientes diabéticos. Curiosamente, este efecto reductor de la glucosa en sangre no se observa en los pacientes no diabéticos. Los pacientes tratados con repaglinida deben ser estrechamente monitorizados para la prueba de hipoglucemia si se administran de forma concomitante esteroides anabólicos o andrógenos. 

Los estrógenos y progestinas, incluyendo algunos anticonceptivos orales, pueden alterar la tolerancia a la glucosa. Los pacientes que reciben antidiabéticos deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos que indican cambios en el control diabético en tratamiento si alguno de estos agentes es introducido o suspendido.

Algunos medicamentos pueden aumentar el azúcar en la sangre. Estos incluyen: ACTH, las anfetaminas, los corticosteroides, corticotropina, dextrotiroxina , el glucagón, la isoniazida, INH, y los diuréticos tiazídicos incluyendo la clortalidona. Los pacientes que reciben antidiabéticos repaglinida u otros deben ser monitorizados de cerca por la pérdida de control de la diabetes cuando se instituye el tratamiento con alguno de estos otros agentes. 

Las fenotiazinas, especialmente la clorpromazina, pueden aumentar el azúcar en la sangre. Los pacientes que reciben antidiabéticos deben ser monitorizados de cerca por la pérdida de control de la diabetes, cuando cualquiera de estos medicamentos es añadido.

Los  beta-bloqueantes ejercen acciones complejas sobre la capacidad del cuerpo para regular la glucosa en sangre, pudiendo prolongar la hipoglucemia al interferir con la glucogenolisis (secundaria a bloqueo de las acciones compensatorias de epinefrina) o pudiendo promover la hiperglucemia (mediante la inhibición de la secreción de insulina y disminuyendo la sensibilidad del tejido a la insulina). Dado que la secreción de insulina es mediada por los receptores beta2, los betabloqueantes, especialmente los agentes selectivos, pueden antagonizar directamente el principal efecto beneficioso de la repaglinida. Además, los beta-bloqueantes pueden bloquear la respuesta taquicárdica y exagerar la respuesta hipertensiva a la hipoglucemia. Por lo tanto, los beta-bloqueantes pueden interactuar farmacodinámicamente con los agentes antidiabéticos. No se ha observado ninguna interacción farmacocinética entre los beta-bloqueantes y los agentes antidiabéticos. Los beta-bloqueantes selectivos, tales como acebutolol, atenolol, metoprolol, o penbutolol, antagonizan los receptores beta2 menos que los agentes no selectivos y, como resultado, pueden causar menos problemas con la regulación de glucosa en sangre, aunque todos los beta-bloqueantes todavía pueden enmascarar la respuesta taquicardia a la hipoglucemia.

Los cambios en la ingesta alimentaria y la pérdida de peso inducida por orlistat pueden mejorar el control metabólico en pacientes diabéticos. En un número estadísticamente significativo de obesos, la diabetes tipo 2 se estabilizó bajo las sulfonilureas cuando recibieron orlistat durante un estudio de un año de duración, doble ciego, controlado con placebo, se requiriendo una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento en comparación con el grupo placebo.

Unos bajos niveles de glucosa en sangre puede requerir una reducción de la dosis de los agentes antidiabéticos.

Las hormonas tiroideas son importantes en la regulación del metabolismo de los carbohidratos, la gluconeogénesis, la movilización de las reservas de glucógeno y la síntesis de proteínas. Es necesario que en las personas que usan insulina o hipoglucemiantes orales sean estrechamente monitorizadas cada vez que hay un cambio en el tratamiento de la tiroides.  Puede ser necesario ajustar la dosis de los agentes antidiabéticos si se añaden o se suspende hormonas tiroideas.

El cromo, como parte del factor de tolerancia molécula de glucosa (GTF), parece facilitar la unión de la insulina a los receptores de insulina en los tejidos y para ayudar en el metabolismo de la glucosa. Debido a que la glucosa en sangre puede reducirse por el uso de cromo, los pacientes que están en agentes antidiabéticos (por ejemplo, insulina, metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, etc) pueden necesitar ajustes de dosis. Se recomienda una estrecha monitorización de la glucosa sanguínea.

Se han reportado alteraciones de la glucosa en la sangre, incluyendo la hiperglucemia y la hipoglucemia, en pacientes tratados concomitantemente con quinolonas y un agente antidiabético. Por lo tanto, se recomienda realizar un control cuidadoso de la glucosa en sangre cuando se administran concomitantemente quinolonas y antidiabéticos. 

La niacina interviene en el metabolismo de la glucosa y puede causar hiperglucemia; es necesario el seguimiento de los pacientes con medicación antidiabética por la pérdida de control de la glucosa en sangre si se añade la terapia de niacina. 

La pentamidina puede ser perjudicial para las células pancreáticas. Este efecto puede dar lugar a hipoglucemia aguda, seguida de hiperglucemia con la terapia pentamidina prolongada. Los pacientes con medicación antidiabética debe controlar la necesidad de ajustar la dosis durante el uso de pentamidina.

La administración de octreotida a los pacientes que reciben agentes antidiabéticos orales o insulina puede producir hipoglucemia debido a la desaceleración de la motilidad intestinal que conduce a la disminución de las concentraciones de glucosa postprandial. Los pacientes deben ser monitorizados de cerca y las dosis de estos medicamentos ajustarse en consecuencia si se añade octreotide.

Debido a la cisaprida o metoclopramida pueden acelerar el vaciado gástrico en pacientes diabéticos, la glucosa en sangre puede verse afectada, lo que, a su vez, puede afectar a la respuesta clínica a los agentes antidiabéticos. La dosificación de los agentes antidiabéticos puede requerir un ajuste en los pacientes que reciben concomitantemente  agentes procinéticos gastrointestinales.

La seudoefedrina y otros simpaticomiméticos pueden aumentar el azúcar en la sangre a través de la estimulación de los receptores beta2 que conduce a un aumento de glucogenólisis. Puede ocurrir una interacción farmacodinámica con agentes antidiabéticos. Los pacientes que reciben antidiabéticos deben ser monitoreados de cerca por la pérdida de control de la diabetes cuando se instituye la terapia con agentes simpaticomiméticos. Igualmente, los medicamentos adrenérgicos como las anfetaminas pueden aumentar la captación de glucosa por las células musculares y pueden potenciar las acciones de algunos agentes antidiabéticos. Mientras la glucosa en sangre sea vigilada cuidadosamente para evitar la hipoglucemia o hiperglucemia, parece que estos fármacos pueden ser utilizados simultáneamente. La dexfenfluramina o fenfluramina también pueden potenciar las acciones de algunos agentes antidiabéticos a través de mecanismos similares en la utilización de glucosa en el músculo.

La fluvastatina es un potente inhibidor de la actividad de la CYP3A4 y aumenta significativamente la AUC y los niveles plasmáticos de la repaglinida en eun 45.9% y 22.7% respectivamente. También reduce significativamente el aclaramiento del antidiabético. Se recomienda vigilar los niveles de glucemia si se añade fluvastatina al tratamiento con repaglinida.

 

 
Debido a que el ajo, Allium sativum aumenta los niveles de insulina en sangre, el riesgo de hipoglucemia puede ser aumentado para las personas que reciben agentes antidiabéticos.  Puede ser requerida una supervisión adicional   
El cohosh negro, Cimicifuga racemosa, puede potenciar los efectos de los medicamentos hipoglucemiantes según los resultados de estudios limitados en animales. Se deben tomar precauciones al añadir cohosh negro para los agentes antidiabéticos.  Puede ser necesaria una estrecha monitorización de la glucosa sérica durante el inicio del tratamiento. La documentación clínica de la interacción en humanos con esta planta es insuficiente.   

El Castaño de Indias, Aesculus hippocastanum puede interactuar con agentes antidiabéticos, mejorando la actividad hipoglucemiante. El mecanismo de este efecto no es conocido y no hay documentación clínica acerca de esta posible interacción con la repaglinida.

 

 
 

REACCIONES ADVERSAS

La capacidad de muchos agentes antidiabéticos, incluyendo repaglinida, para reducir eficazmente la glucosa en sangre puede disminuir con el tiempo: este proceso se conoce como fallo secundario. La razón exacta de este fenómeno no se conoce, pero puede ser debido a la progresión de la enfermedad o la disminución de la respuesta al fármaco. Esta insuficiencia secundaria no debe ser confundido con un fallo primario, que se produce cuando el fármaco antidiabético no puede controlar el azúcar en la sangre cuando se administra por primera vez al paciente. 

Durante los ensayos clínicos, las ocurrencias de hipoglucemia debido a la repaglinida fueron más bajos (16%) que las de las sulfonilureas (20%). La selección adecuada del paciente, la dosis, y las instrucciones son importantes para evitar episodios hipoglucémicos. La hipoglucemia se manifiesta como el hambre, palidez, náuseas/vómitos, fatiga, sudoración, dolor de cabeza, palpitaciones, entumecimiento de la boca, hormigueo en los dedos, temblores, debilidad muscular, visión borrosa, hipotermia, bostezos incontrolables, irritabilidad, confusión mental, taquicardia sinusal , respiración superficial y pérdida del conocimiento

Después de la hipoglucemia, infecciones del tracto respiratorio superior (16%) y dolor de cabeza (11%) fueron las dos reacciones adversas más comunes de repaglinida. La sinusitis y la artralgia fueron reportados en un 6% de las personas en el estudio.

También se han observado alteraciones gastrointestinales como náuseas / vómitos, diarrea, estreñimiento y dispepsia. El dolor de espalda y dolor en el pecho se experimentaron en un 5% y 3%, respectivamente. En los ensayos comparativos controlados los pacientes tratados con repaglinida mostraron una mayor incidencia de eventos cardiovasculares graves, incluyendo la isquemia (4%), que las sulfonilureas (3%). En los ensayos controlados de un año de duración, el tratamiento con repaglinida no se asoció a exceso de mortalidad en comparación con las tasas observadas con otros agentes hipoglucemiantes orales.

 

 
 

PRESENTACIONES

Repaglinide Actulin, comp 0.5, 1 y 2 mg

 

 
 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 21 de Junio de 2014Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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