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DESCRIPCION La reboxetina es un antidepresivo, primero de una nueva clase de medicamentos conocidos como inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRN). La reboxetina es eficaz en el tratamiento de la depresión moderada a grave y de la distimia. Además, el medicamento es significativamente más eficaz que el placebo para la prevención de recaídas, lo que indica la eficacia a largo plazo y la tolerabilidad. La reboxetina es tan eficaz como los antidepresivos tricíclicos para la depresión mayor, y más eficaz que la fluoxetina para los síntomas depresivos relacionados con el funcionamiento social, tales como la desmotivación y la percepción negativa. La reboxetina puede ser el agente preferido para el tratamiento de la depresión en los ancianos porque de su favorable perfil de tolerabilidad sobre los antidepresivos tricíclicos en esta población de pacientes. Una ventaja importante de la reboxetina es su inicio de acción, que se producen ya en 10 a 14 días después del inicio del tratamiento. A diferencia de la mayoría de los inhibidores de la recaptación de serotonina (ISRS)-selectiva de serotonina, la reboxetina no inhibe apreciablemente isoenzimas del citocromo hepático, lo que reduce el potencial de interacciones farmacológicas. Mecanismo de acción: aunque se desconoce el mecanismo exacto de los antidepresivos, se cree que ejercen su efecto a través de la modulación de los sistemas de neurotransmisores que intervienen en el estado de ánimo. La reboxetina es una mezcla racémica que inhibe selectivamente la recaptación neuronal de la norepinefrina (NE). El aumento de las concentraciones de NE en última instancia resultan en la desensibilización de receptores B-adrenérgicos. El enantiómero S, S (+) de la reboxetina es un inhibidor más potente de la recaptación de NE que el enantiómero R, R (-). Otros efectos de la reboxetina observados en los estudios en animales incluyen el antagonismo de los efectos presináticos de los receptores alfa-adrenérgicos y un aumento de la latencia del sueño REM. El fármaco tiene sólo una mínima afinidad por los receptores muscarínicos, alfa-adrenérgicos, histamínicos, lo que refleja su favorable perfil de tolerabilidad. La reboxetina no inhibe la recaptación de serotonina o dopamina ni inhibe la monoamino oxidasa. La notable mejora en el funcionamiento social observada con reboxetina puede ocurrir a partir de la participación de las vías noradrenérgicas en la percepción negativa, desmotivación y anergia. Farmacocinética: La reboxetina se absorbe rápidamente tras la administración oral, produciéndose en dos horas los niveles plasmáticos máximos. La velocidad de absorción se retrasa cuando el fármaco se administra con una comida rica en grasas; sin embargo, el grado de absorción es sin cambios. La reboxetina se une en un 97% a las proteínas plasmáticas. Los niveles plasmáticos del enantiómero R, R (-) de esta mezcla racémica son dos veces superiores a los del enantiómero S, S (+). Varias vías están involucrados en el metabolismo hepático de la reboxetina incluyendo la hidroxilación, desalquilación oxidativa a través del CYP3A4, y la conjugación de metabolitos. El metabolito principal, O-desetilreboxetina, es inactivo. La reboxetina es un inhibidor débil de las isoenzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2D6 in vitro, pero no parece tener una efecto in vivo clínicamente significativo. No hay ningún efecto sobre el CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1, o CYP2C19. La semi-vida terminal de la reboxetina es de 12-16 horas. La principal vía de eliminación es la renal (78%), con una cantidad menor excretada en las heces. Sólo el 10% de la dosis se excreta como compuesto original. Se sugiere una reducción de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, al reducirse el aclaramiento de la reboxetina y sus metabolitos se reduce. El AUC de la reboxetina puede aumentar y el aclaramiento puede disminuir en pacientes de edad avanzada (75 años de edad y mayores)
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administración oral
Límites máximos de dosis: Adultos: 10 mg/ día PO. Ancianos: 10 mg / día PO. Adolescentes: el uso seguro y eficaz no se ha establecido. Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido. Pacientes con insuficiencia hepática: se recomienda una dosis inicial de 2 mg por vía oral dos veces al día para las personas con insuficiencia hepática. La dosis máxima recomendada es de 6 mg / día PO. Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina <50 ml / min: se recomienda una dosis inicial de 2 mg por vía oral dos veces al día para las personas con insuficiencia renal. La dosis máxima recomendada es de 6 mg / día PO.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La reboxetina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a la reboxetina o a cualquiera de los componentes de la formulación. Se han reportado aumentos de la frecuencia cardíaca y taquicardia sinusal en pacientes tratados con reboxetina. Además, se han descrito hipotensión e hipertensión se han descrito hasta en un 10% y 3% de los pacientes, respectivamente. Aunque la mayoría de los efectos relacionados con el corazón son menores, la reboxetina se debe utilizar con precaución en pacientes con hipertensión, enfermedad cardíaca (antecedentes de infarto de miocardio, ictus isquémico, angina de pecho, insuficiencia cardíaca o arritmias cardíacas), enfermedades cerebrovasculares, y las condiciones que predisponen a los pacientes a hipotensión, como deshidratación, hipovolemia y tratamiento antihipertensivo. A pesar de la baja afinidad de reboxetina por los receptores colinérgicos, puede causar visión borrosa, estreñimiento, retención urinaria, y la xerostomía. Por lo tanto, la reboxetina se debe utilizar con precaución en pacientes con obstrucción de la vejiga, obstrucción gastrointestinal o íleo, hipertrofia benigna de la próstata, glaucoma o retención urinaria.
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No se conocen, los efectos de la reboxetina cuando se utiliza durante el embarazo o la lactancia, por lo tanto, el medicamento sólo debe administrarse a mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, cuando los beneficios del tratamiento superan los riesgos potenciales para el feto o el lactante.
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Como ocurre con todos los antidepresivos, la reboxetina debe utilizarse con precaución en los pacientes con un trastorno convulsivo. La reboxetina disminuye el umbral convulsivo de manera que pueden desencadenar convulsiones en aquellos pacientes en los que existan otros factores que pueden aumentar el riesgo de convulsiones (incluyen trauma en la cabeza, presencia de una masa intracraneal, y algunos medicamentes como antidepresivos, antipsicóticos, corticosteroides sistémicos, teofilina, y tramadol). Algunas situaciones clínicas asociadas con un mayor riesgo de sufrir convulsiones incluyen el alcoholismo o el uso excesivo de alcohol, la retirada brusca del alcohol u otros sedantes, el abuso de sustancias de los opiáceos, las anfetaminas o la cocaína, el uso de estimulantes y anoréxicos, y la diabetes mellitus tratados con hipoglucemiantes orales o insulina. La posibilidad de un intento de suicidio es inherente en los pacientes con síntomas depresivos, por lo que los pacientes con antecedentes de ideación suicida y que se encuentran en alto riesgo de intento de suicidio deben ser supervisados de cerca durante el tratamiento inicial con reboxetina. El AUC de la reboxetina puede aumentar en los pacientes de edad avanzada ( > 75 años de edad) debido a una disminución del aclaramiento. En esta población, pueden ser necesarias dosis más bajas. Se reportado hiponatremia en algún caso aislado, resultado de un síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH )inducido por fármacos. En casos raros, este síndrome ha sido asociado con el uso de otros antidepresivos, incluyendo otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y la venlafaxina. La mayoría de los casos han sido en pacientes ancianos o hipovolémicos, con normalización de los niveles de sodio con la discontinuación de la medicación. La reboxetina sufre un extenso metabolismo hepático por hidroxilación, desalquilación oxidativa y la oxidación con posterior conjugación de metabolitos. Se ha sugerido que la dosis debe reducirse en un 50% pacientes con enfermedad hepática. La interrupción brusca de algunos antidepresivos pueden causar un síndrome de discontinuación. Los antidepresivos con actividad anticolinérgica pueden inducir un efecto de rebote colinérgico que consiste en ansiedad, diarrea, insomnio, o náuseas/vómitos. La probabilidad los de eventos de retirada con los antidepresivos serotonérgicos parece estar relacionada con la semi-vida del fármaco, con una mayor incidencia en los agentes con una vida media relativamente corta. Los síntomas comunicados asociados a la interrupción abrupta de los ISRS, incluyen leves náuseas, insomnio, congestion nasal, alucinaciones auditivas y visuales. La venlafaxina se ha asociado a síntomas de retirada tales como congestión nasal, mareos, fatiga y dolores musculares. Estas reacciones pueden producirse debido a la rápida depleción de los neurotransmisores en los receptores postsinápticos que han sido desensibilizados. Se recomienda, una retirada gradual del fármaco en el caso de que sea necesaria la interrupción del tratamiento con reboxetina
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La reboxetina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Debe evitarse la administración de este medicamento durante el embarazo. Si se produjera la concepción durante el tratamiento, el medicamento deberá ser interrumpido lo antes posible, en cuanto se confirme el embarazo, con el objeto de limitar la exposición del feto al medicamento. Aunque no se dispone de información sobre la excreción de reboxetina en la leche materna humana, no se recomienda su empleo en mujeres lactantes.
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Un riesgo potencial del uso de antidepresivos para tratar la depresión en las personas con trastorno bipolar es la posible inducción de hipomanía o manía. Hasta que haya más información disponible sobre los efectos de reboxetina en pacientes con trastorno bipolar, su uso en esta población de pacientes se debe controlar cuidadosamente. La ruta primaria de eliminación de la reboxetina y sus metabolitos es la renal. Aproximadamente el 10% de la dosis se excreta como el compuesto original. La reboxetina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal. Puede ser necesario reducir la dosis inicial.
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INTERACCIONES La reboxetina es un inhibidor débil de las isoenzimas hepáticas CYP3A4 y CYP2D6 in vitro, pero no parece tener ninguna influencia clínicamente significativa en dosis terapéuticas sobre otros fármacos que utilizan en su metabolismo estas isoenzimas. La reboxetina no tiene ningún efecto sobre las isoenzimas microsomales hepáticas CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1, o CYP2C19. Esta contraindicada la combinación de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) con otros antidepresivos debido a la gravedad de las interacciones medicamentosas que pueden ocurrir. La reboxetina no debe iniciarse dentro de las 2 semanas siuguiente a la retirada de un IMAO. Asimismo, el tratamiento con IMAOs debe no debe iniciarse durante los 7 días siguientes a la interrupción de la reboxetina. La reboxetina se metaboliza a través de la CYP3A4, una isoenzima de la cual los antifúngicos azoles son inhibidores potentes. En un estudio clínico cruzado para evaluar el efecto de ketoconazol sobre el metabolismo de la reboxetina se ha encontrado que la administración de 200 mg de ketoconazol una vez al día aumentó el AUC del enantiómerola R, R (-) y del S, S enantiómero(+) de la reboxetina en un 58% y 43% respectivamente, y la disminución de su aclaramiento en un 34% y 24%, respectivamente. Aunque no hubo un aumento en los efectos secundarios durante la administración de estos fármacos, los resultados son preliminares y se debe tener precaución al administrar reboxetina con antifúngicos azoles (fluconazol, itraconazol, ketoconazol, miconazol sistémica). Los inhibidores de la CYP3A4 que podrían aumentar los niveles plasmáticos de reboxetina incluyen antifúngicos azólicos, macrólidos (azitromicina, claritromicina, diritromicina, eritromicina, troleandomicina), anti-retrovirales inhibidores de la proteasa (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), amiodarona, cimetidina, diltiazem, mibefradil, nefazodona, quinina, verapamilo y zafirlukast. Teniendo en cuenta el metabolismo de reboxetina a través de la isoenzima CYP3A4 hepática, su eficacia en teoría podría reducirse por la administración concomitante de potentes inductores de la CYP3A4 isoenzima como los barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, la pioglitazona rifabutina, rifampicina, hierba de San Juan (Hypericum perforatum) y troglitazona. En el tratamiento de la depresión refractaria es una práctica frecuente el uso concurrente de 2 antidepresivos. Estas combinaciones deben ser elegidos cuidadosamente debido al potencial para interacciones críticass. Hasta el momento, los estudios en animales y los informes anecdóticos sugieren que el uso concomitante de reboxetina y los ISRS es seguro y eficaz. La selectividad de la reboxetina, así como su mínima inhibición del citocromo hepático, y su perfil de seguridad indican que una interacción significativa con los ISRS es poco probable. Sin embargo, estos datos son preliminares y se necesitan estudios más amplios para confirmar la seguridad de la combinación de ISRS y reboxetina. El uso concomitante de reboxetina y la fluvoxamina en teoría podría dar lugar a niveles plasmáticos elevados de reboxetina, debido a que la fluvoxamina inhibe el CYP3A4 hepática, la isoenzima que es responsable del metabolismo de la reboxetina. No ha habido ningún estudio del uso de reboxetina en combinación con la hierba de San Juan, Hypericum perforatum.
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REACCIONES ADVERSAS Los efectos secundarios de la reboxetina suelen ser evidentes en las primeras semanas de tratamiento y en su mayoría son leves a moderados. En general, la reboxetina es bien tolerada y tiene un perfil de efectos secundarios más favorable que los antidepresivos tricíclicos como la imipramina. Las reacciones adversas que se han producido en al menos 5% de los pacientes tratados con reboxetina incluyen ansiedad, estreñimiento, diaforesis (sudoración), dolor de cabeza, insomnio, náuseas / vómitos, temblores, retención urinaria, vértigo, y la xerostomía. El insomnio y la xerostomía son algunos de los efectos secundarios más frecuentes (50% y 25%, respectivamente) en algunos estudios. La impotencia o disminución de la libido se produce en aproximadamente el 5% de los hombres que reciben reboxetina. Dado que la potenciación a la serotonina se cree que interferir con algunos tipos de funcionamiento sexual, es concebible que un inhibidor selectivo de recaptación de noradrenalina tales como reboxetina tendría una menor incidencia de la disfunción sexual en comparación con los antidepresivos serotoninérgicos tales como los ISRS. Se han reportado aumentos en la frecuencia y taquicardia sinusal en pacientes tratados con reboxetina en ensayos a corto plazo y largo plazo. En algunos casos raros, la reboxetina se ha interrumpido como resultado de la taquicardia. Sin embargo, la mayoría de los casos de aumento del ritmo cardíaco es leve y no requiere la interrupción del fármaco. Algunos casos de taquicardia pueden ser el resultado de la hipotensión ortostática, que ha sido descrito hasta en un 10% de los pacientes. Debido a que la reboxetina tiene una afinidad mínima por los receptores colinérgicos, sus efectos sobre la frecuencia cardiaca son probablemente secundaria a sus acciones simpaticomiméticos. Eventos relacionados con el corazón poco frecuentes son la hipertensión y la fibrilación / extrasístoles ventriculares. Ha habido por lo menos 1 Informe de la hiponatremia se produce en un anciano reboxetina paciente que recibe. Las concentraciones séricas de sodio se redujo de 133 mmol / L a 118 mmol / L dentro de 8 días de reboxetina iniciación. El paciente informó de malestar y náuseas que se resolvió después de la interrupción de la reboxetina y la normalización de los niveles séricos de sodio. Una relación causal con el fármaco fue confirmada por un nuevo reto positivo. Se concluyó que esta reacción fue el resultado del síndrome inducido por fármacos de la secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH). [2891] En casos raros, SIADH se ha asociado con otros antidepresivos, incluyendo ISRS, tricíclicos, y la venlafaxina. La mayoría de los casos han sido en pacientes ancianos o hipovolémico, con normalización de los niveles de sodio que ocurre después de la discontinuación de la droga. El deterioro cognitivo y psicomotor son posibles impedimentos para el uso de algunos antidepresivos. Sin embargo, la reboxetina no parece tener un efecto adverso sobre la función cognitiva o el rendimiento psicomotor en dosis de hasta 4 mg, incluso cuando se combina con alcohol.
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PRESENTACIONES Edronax™, Vestra™, comp. 2 y 4 mg. PFIZER
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REFERENCIAS
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Monografía creada el 11 de Junio de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento de la depresión mayor: