DESCRIPCION

El raltitrexed es un fármaco antineoplásico análogo de folato que pertenece a la familia de los anti-metabolitos y
presenta una actividad inhibitoria potente frente al enzima timidilato sintetasa. Se utiliza en el tratamiento del cáncer colorectal.

Mecanismo de acción: el raltitrexed actúa como un inhibidor directo y específico de la rimidilato sintetasa, una enzima clave en la síntesis de “novo” de trifosfato de timidina (TTP), un nucleótido requerido exclusivamente para la síntesis del ácido desoxirribonucleico (ADN). La inhibición de la TS lleva a la fragmentación del ADN y a la muerte celular. El raltitrexed se transporta a las células vía un transportador de folato reducido (TFR) y es, posteriormente, ampliamente poliglutamado por la enzima folil poliglutamato sintetasa (FPGS) a formas poliglutamato, las cual es se retienen en las células y son incluso inhibidores más potentes de la TS. La poliglutamación de raltitrexed incrementa su potencia inhibitoria sobre la TS y aumenta la duración de la inhibición de éste en las células, incrementando la actividad anti-tumoral. La poliglutamación podría también contribuir a una mayor toxicidad debido a la retención del fármaco en los tejidos normales. El raltitrexed exhibe un larga semi-vida intracelular, de más de tres semanas.

Farmacocinética: Después de la administración intravenosa de 3,0 mg/m², el raltitrexed exhibe una fármacocinética trifásico: las concentraciones máximas,halladas al final de la infusión, fueron seguidas de un descenso inicial rápido de la concentración, que fue seguido, a su vez, por una fase de eliminación lenta. Las máximas concentraciones plasmáticas C_max, de 646 ng/ml se alcanzan al cabo de 1.72 h después del final del la infusión. La semi-vida de eliminación de la última fase es de 198 horas. La administración reperida, a intervalos de 3 semanas, no condujo a acumulación plasmática significativa en pacientes con función renal normal.

Después de una dosis de raltitrexed marcado con ¹⁴C, además de la poliglutamación intracelular esperada, el fármaco se excretó inalterado, principalmente en la orina ( 50% aproximadamente). El 15% de la dosis radioactiva se elimina en las heces y su eliminación se realiza durante un período de 10 días. Aproximadamente la mitad de la dosis radiomarcada no se recuperó durante el transcurso del estudio, lo cual sugiere que una proporción de la dosis de raltitrexed se retiene en los tejidos, quizás como poliglutamatos de Raltitrexed, más allá del final del período de determinación (29 días). Los niveles traza del fármaco radiomarcado se detectaron en los hematíes el día 29.

En pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (ClCr de 25 a 65 ml/min) se produjo una reducción significativa (del 50%) del aclaramiento plasmático del raltitrexed. La insuficencia hepática leve o moderada dio lugar a una escasa reducción del aclaramiento plasmático (<25%).

Toxicidad: Los valores de DL50 aproximados para ratón y rata fueron 875-1249 mg/kg y > 500 mg/kg, respectivamente. En
ratón, niveles de 750 mg/kg y superiores causaron muertes por intoxicación general. En estudios de dosis subaguda durante 1 mes e intermitente crónica durante 6 meses en rata, la toxicidad se relacionó totalmente con la naturaleza citotóxica del fármaco. Los órganos diana principales fueron el tracto gastro-intestinal, la médula ósea y los testículos. En estudios similares en perro, con niveles de dosis acumulativas semejantes a los utilizados clínicamente, se produjeron sólo cambios relacionados farmacológicamente con proliferación tisular. Los órganos diana en perro fueron, no obstante, similares a los de rata.

No se han realizado estudios de cancerogénesis.

El raltitrexed no fue mutagénico en el test de Ames ni en tests suplementarios empleando E. Coli o células ováricas de hámster chino. El raltitexed causó incrementos de los niveles de daño cromosómico en un ensayo “in vitro” de linfocitos humanos. Este efecto fue disminuido mediante la adición de timidina, lo que confirmó que se debe a la naturaleza anti-metabolito del fármaco. En un estudio de micronúcleos “in vivo” en rata, se obser vó que a niveles de dosis citotóxicas, el raltitrexed causa daño cromosómico en la médula ósea.

En los estudios de fertilidad en ratas se observó que el raltitrexed puede causar alteración de la fertilidad de los machos, volviendo ésta a la normalidad tres meses después de la supresión del fármaco. El raltitrexed causó anomalías fetales y embrio-letalidad en las ratas preñadas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento paliativo del cáncer colorrectal avanzado cuando la terapia de 5-fluoruracilo+ leucovorina es inaceptable o inapropiada para el paciente:

Administración intravenosa:

• Adultos: La dosis recomendada es de 3 mg/m2 por vía intravenosa como una infusión única en 50 a 250 ml de solución de cloruro sódico al 0,9% o solución de dextrosa al 5% (glucosa). La infusión se debe administrar durante un período de 15 minutos. El tratamiento puede repetirse cada 3 semanas si la toxicidad es aceptable. No se recomienda el aumento de la dosis por encima de 3 mg/m2 , ya que, las dosis elevadas se han asociado con un incremento en la incidencia de toxicidad fatal o riesgo para la vida del paciente.
• Ancianos: La dosis y administración es la misma que la de los adultos; no obstante, al igual que con otros citotóxicos, el raltitrexed deberá emplearse con cautela en pacientes geriátricos
• Niños: la eficacia y seguridad del raltitrexed no se ha establecido en este grupo de pacientes.
  

Antes del inicio del tratamiento, así como de cada tratamiento posterior, se deben realizar determinaciones del recuento sanguíneo completo (incluyendo un recuento diferencial y plaquetas), transaminasas hepáticas, bilirrubina sérica y creatinina sérica. Antes del tratamiento, el recuento total de leucocitos deberá ser superior a 4.000/mm3, el de neutrófilos superior a 2.000/mm3 y el de plaquetas por encima de 100.000/mm3.

Si aparece toxicidad gastrointestinal se debe monitorizar, al menos semanalmente, los recuentos sanguíneos totales a fin de detectar toxicidad hematológica.

Se recomiendan las siguientes reducciones de dosis para el tratamiento posterior: reducción del 25% si la toxicidad hematológica es grado 3 de la CTCAE (neutropenia o trombocitopenia) ó toxicidad gastrointestinal grado 2 de la CTCAE (diarrea o mucositis); reducción del 50% en toxicidad hematológica grado 4 de la CTCAE (neutropenia o trombocitopenia) o toxicidad gastrointestinal grado 3 de la CTCAE (diarrea o mucositis). Tras la reducción de dosis, todas las dosis posteriores deberán administrarse de acuerdo con las anteriores dosis reducidas.

Suspender el tratamiento en caso de toxicidad gastrointestinal grado 4 de la CTCAE o en caso de grado 3 de la CTCAE asociada con toxicidad hematológica grado 4 de la CTCAE. Los pacientes con la toxicidad anterior deben tratarse con medidas de soporte (hidratación iv y apoyo de la médula ósea). Se podría considerar la administración de 25 mg/m2/6 h de leucovorina iv hasta resolución de los síntomas. No reiniciar tratamiento con raltitrexed.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El raltitrexed está contraindicado en pacientes con hipersentibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

El raltitrexed se debe administrar únicamente por o bajo la supervisión de un médico con experiencia en quimioterapia de cáncer y en el tratamiento de la toxicidad relacionada con dicha quimioterapia. Los pacientes en tratamiento deberán ser sometidos a una supervisión apropiada, con la finalidad de que los signos de posibles efectos tóxicos o reacciones adversas (en particular diarrea) puedan detectarse y tratarse rápidamente.

El raltitrexed se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo, El raltitrexed no deberá ser utilizado durante el embarazo, ni en mujeres que puedan quedar embarazadas durante el tratamiento con este fármaco, o en período de lactancia. Se deberá descartar la existencia de embarazo antes de iniciar el tratamiento

Se recomienda evitar el embarazo durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de haber finalizado el tratamiento si un miembro de la pareja está recibiendo raltitrexed.

Se ignora si el raltitrexed es excretado con la leche materna. A causa de la posibilidad de graves efectos adversos en los lactantes, y considerando que éstos son extremadamente sensibles a los efectos mielosupresores de los fármacos citostáticos, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios específicos de interacciones del raltitrexed con otros fármacos. El raltitrexed se ha utilizado con combinación con mitomicina C, 5.fluoruracilo, bevacizumab, oxalilplatino (TOMOX) , eloxatina y otros fármacos.

El ácido folínico (leucovorin), el ácido fólico o preparaciones vitamínicas conteniendo estos agentes no deben ser administradas inmediatamente antes o durante el tratamiento ya que pueden interferir con su acción.

El raltitrexed presenta una unión a proteínas del 93%, lo que podría provocar el desplazamiento de la unión de fármacos con unión similarmente alta. No obstante, estudios in vitro con warfarina no han mostrado interacción.

REACCIONES ADVERSAS

Los siguientes efectos fueron comunicados como posibles reacciones adversas del fármaco, presentándose con una incidencia del 2% o superior en pacientes con cáncer colorrectal:

- Sistema gastro-intestinal : Los efectos más frecuentes fueron: náuseas (57%), vómitos (35%), diarrea (36%) y anorexia (26%). Otros efectos menos frecuentes fueron mucositis, estomatitis, ulceración bucal, dispepsia y estreñimiento. Muy raramente se ha comunicado hemorragia gastrointestinal, la cual puede asociarse a mucositis y/o trombocitopenia. La diarrea es habitualmente de intensidad leve (transitoria de menos de 2 días de evolución) o moderada (tolerable de más de 2 días de evolución) y puede producirse en cualquier momento tras la administración de raltitrexed; sin embargo, puede presentarse diarrea grave (intolerable que requiere tratamiento y/o diarrea hemorrágica), pudiendo estar asociada a supresión hematológica concomitante, especialmente neutropenia. Podría ser necesario suspender el tratamiento posterior o reducir la dosis de acuerdo con el grado de toxicidad. Las náuseas y vómitos son generalmente leves, habitualmente se
producen en la primera semana tras la administración de raltitrexed y responden a los antieméticos.

- Sistema hematopoyético: Se han comunicado en los ensayos clínicos casos de neutropenia, anemia y trombocitopenia, solas o en combinación, (21%, 16% y 5% de los pacientes, respectivamente). Habitualmente son leves a moderadas y se producen en la primera o segunda semana tras el tratamiento y se recuperan en la tercera semana. Pueden producirse leucopenia grave (recuento de leucocitos <1.900/mm3 ), neutropenia grave (recuento de neutrófilos <900/mm 3) o agranulocitosis (recuento de neutrófilos <500/mm3) y trombocitopenia grave (recuento de plaquetas <25.000/mm3); éstas pueden ser amenazantes para la vida o fatales, especialmente si se asocian a signos de toxicidad gastrointestinal.

- Sistema metabólico y nutritivo: En los estudios clínicos, se han comunicado incrementos reversibles de SGOT y SGPT (en un 14% y 14% de lospacientes, respectivamente), pero tales cambios han sido normalmente asintomáticos y auto-limitantes cuando no están asociados con una progresión de la malignidad subyacente. Otras reacciones menos frecuentes son pérdida de peso, deshidratación, edema periférico, hiperbilirrubinemia yaumentos en la fosfatasa alcalina.

- Sistema músculo-esquelético y nervioso: Se han comunicado, artralgia a e hipertonia (generalmente calambres musculares), en menos de un 2% de los pacientes tratados con raltitrexed.

- Piel, apéndices y sentidos especiales; se han descrito erupción cutánea (13% de los pacientes), algunas veces asociada con prurito. Otros efectos menos frecuentes fueron descamación, alopecia, sudoración, alteración del gusto y conjuntivitis.

- Generales: los efectos más frecuentes fueron astenia (46% de los pacientes) y fiebre (20%), los cuales fueron generalmente de leves a moderados tras la primera semana de administracción del fármaco y reversibles. Puede presentarse astenia grave, la cual puede estar asociada con malestar y síntomas gripales. Otras reacciones menos frecuentes fueron dolor abdominal, dolor, cefalea, celulitis y sepsis.

No se han descrito casos de sobredosis con raltitrexed. Teniendo en cuenta la la experiencia clínica con otros antifolínicos, puede ser útil la administración de 25 mg/m2/6 h de leucovorina intravenosa. Instaurar tratamiento sintomático y de soporte.

PRESENTACION

TOMUDEX, vial con 2 mg de raltitrexed.

REFERENCIAS

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