DESCRIPCION

La pirfenidona es un fármaco no proteico que actúa inhibiendo o ralentizando el desarrollo de diversos tipos de fibrosis. También posee propiedades anti-inflamatorias. La pirfenidona se utiliza en el tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática, aunque tembién está siendo investigada en el síndrome de Hermansky-Pudlak y en otros casos en los que se desarrolla fibrosis en otros tejidos después de procesos de cicatrización.

Mecanismo de acción: la fibrosis pulmonar idiopática es una enfermedad pulmonar fibrótica e inflamatoria crónica debida a la síntesis y liberación de citocinas proinflamatorias, entre ellas el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a) y la interleucina-1 beta (IL-1ß). Aunque no se ha dilucidado por completo el mecanismo de acción de la pirfenidona, este fármaco reduce la acumulación de células inflamatorias en respuesta a diversos estímulos. Se ha comprobado que la pirfenidona tiene propiedades tanto antifibróticas como antiinflamatorias en una serie de sistemas "in vitro" y en modelos animales de fibrosis pulmonar (fibrosis inducida por bleomicina y trasplantes).Se conocen diferentes dianas in vitro e in vivo para la pirfenidona siendo las mas importantes la inhibición de los factores de crecimiento y necrosis tumoral TGF-ß1 y TNF-a. También se ha comprobado que la pirfenidona actúa directa o indirectamente sobre otras moléculas como el colágeno y las interleukinas IL-6, IL-1ß, IL-13, IL-12p40, la fibronectina, la HSP47 (proteína de choque térmico, una proteína inhibidora de serín proteasas) y la ICAM-1 (molécula de adhesión intracelular).

El consecuencia la pirfenidona atenúa la proliferación de fibroblastos, la producción de citocinas y proteínas relacionadas con la fibrosis y el aumento de la biosíntesis y la acumulación de matriz extracelular en respuesta a citocinas que son factores de crecimiento, como el factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß) y el factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF).

Farmacocinética: después de la administración de una sola dosis oral de 801 mg de pirfenidona, la concentración plasmática máxima observada (Cmax) se alcanza entre 30 minutos y 4 horas (tiempo medio de 0,5 horas). Los alimentos disminuyen la velocidad y grado de absorción.. La Tmax aumenta en 0,5 horas a 3 horas con el alimento. Las concentraciones plasmáticas máximas y el AUC disminuyen en aproximadamente 49% y 16% con el alimento, respectivamente. Seha observado una reducción en la incidencia de reacciones adversas en el grupo alimentado en comparación con el grupo en ayunas. .

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta de la pirfenidona en los seres humanos.

La pirfenidona se une a las proteínas plasmáticas humanas, principalmente a la albúmina del suero de una manera independiente de la concentración en el rango de concentraciones observadas en ensayos clínicos. La media de la unión es del 58% en las concentraciones observadas en los estudios clínicos (1 a 10 g / ml). El volumen oral aparente medio de distribución es de aproximadamente 59 a 71 litros.

Los estudios en hepatocitos y microsomas hepáticos han demostrado que la pirfenidona se metaboliza principalmente en el hígado por la enzima CYP1A2 y otras isoenzimas(CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1). La administración oral de pirfenidona resulta en la formación de cuatro metabolitos. En los seres humanos, solamente la pirfenidona y 5-carboxi-pirfenidona están presentes en el plasma en cantidades significativas. La relación media-metabolito a fármaco varió de aproximadamente 0,6 a 0,7. No se ha estudiado el metabolismo de la pirfenidona en el ser humano utilizando fármaco radiomarcado. Los estudios "In vitro" sugieren que no se espera que los metabolitos sean farmacológicamente activos en las concentraciones presentes.

La farmacocinética de la pirfenidona y del metabolito 5-carboxi-pirfenidona se estudiaron en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) y en 12 sujetos con función hepática normal. Los resultados mostraron que la exposición media, AUC 0-inf y la Cmáx de pirfenidona aumentaron aproximadamente 1,6 y aproximadamente 1,4 veces mayor en los sujetos con insuficiencia hepática moderada, respectivamente. La exposición de 5-carboxi-pirfenidona no cambió significativamente en los sujetos con insuficiencia hepática moderada.

Los resultados del análisis farmacocinético de la población sugieren que no es necesario ajustar la dosis en pacientes geriátricos.

En un estudio de carcinogénesis de 24 meses en ratones B6C3F1, la pirfenidona causó aumentos estadísticamente significativos de adenomas y carcinomas hepatocelulares combinados y de hepatoblastomas en ratones machos a dosis de 800 mg/kg y superiores (0.4 veces la exposición de adultos a la dosis recomendada). No fueron estadísticamente significativos los aumentos relacionados con la dosis de la combinación de adenomas y carcinomas hepatocelulares en ratones hembra a dosis de 2.000 mg/kg y superiores (exposición aproximadamente 0,7 veces la exposición de adultos en la MRDD).

En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en ratas Fischer, la pirfenidona causó aumentos estadísticamente significativos relacionados con la dosis de la combinación de adenoma hepatocelular y carcinoma en ratas macho a dosis de 750 mg/kg y superiores (exposición AUC aproximadamente 1,9 veces la exposición de adultos). No fueron estadísticamente significativos los aumentos de la combinación de adenoma y carcinoma hepatocelular y de la combinación de adenocarcinoma y adenoma uterinos con la dosis de 1,500 mg/kg/día (exposición AUC aproximadamente 3.0 veces la exposición de adultos).

La relevancia de estos hallazgos tumorales en roedores a los humanos es desconocido.

La pirfenidona no tuvo efectos sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo en ratas a dosis de hasta 1.000 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces la dosis máxima en adultos).

En las cobayas se observó fototoxicidad e irritación tras la administración oral de pirfenidona y exposición a rayos UVA/UVB. La gravedad de las lesiones fototóxicas se redujo con la aplicación de una crema de protección solar.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) de leve a moderada.

Administración oral:

• Adultos: la dosis diaria recomendada de pirfenidona es de tres cápsulas de 267 mg tres veces al día con alimentos, o un total de 2.403 mg/día. En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2.403 mg/día. Los pacientes que dejen de tomar el tratamiento durante 14 días consecutivos o más tiempo deben reiniciar el tratamiento con un aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada. Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosis diaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual. Una vez iniciado el tratamiento, se debe aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de nueve cápsulas al día durante un período de 14 días de la forma siguiente:
• Días 1 a 7: una cápsula, tres veces al día (801 mg/día)
• Días 8 a 14: dos cápsulas, tres veces al día (1.602 mg/día)
• A partir del día 15: tres cápsulas, tres veces al día (2.403 mg/día)

 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La pirfenidona está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la especialidad. También está contraindicada en casos de antecedentes de angioedema con pirfenidona, el uso concomitante de fluvoxamina y en las insuficiencias hepática grave o enfermedad hepática terminal e insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis.

Se han descrito aumentos de las transaminasas más de tres veces el límite superior admitido en pacientes tratados con pirfenidona (3.7% frente a 0.8% en los pacientes tratados con placebo). Estos aumentos fueron reversibles al reducir la dosis o discontinuar el tratamiento. Aunque no se han producido muertes o daños hepáticos graves debidos a la pirfenidona, la combinación de elevaciones de transaminasas y bilirrubina elevada sin evidencia de obstrucción es generalmente reconocida como un importante predictor de daño hepático grave, que podría llevar a la muerte o la necesidad de trasplantes de hígado en algunos pacientes. Se recomienda llevar a cabo las pruebas de función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con pirfenidona en todos los pacientes, luego mensualmente durante los primeros 6 meses y cada 3 meses a partir de entonces. Pueden ser necesario mModificaciones en su dosis o interrupción para las elevaciones de enzimas hepáticas

Los pacientes tratados con pirfenidona en dosis 2403 mg / día en los tres estudios de fase 3 tuvieron una mayor incidencia de reacciones de fotosensibilidad (9%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (1%). La mayoría de las reacciones de fotosensibilidad se produjo durante los primeros 6 meses. Se debe instruir a los pacientes para que eviten o minimicen la a exposición a la luz solar (incluyendo lámparas solares), para que usen un protector solar (SPF 50 o más alto), y ropa que proteja contra la exposición al sol. Además, deberán evitar medicamentos concomitantes que se sabe causan fotosensibilidad. Puede ser necesaria la reducción de la dosis o la suspensiónn algunos casos de reacción de fotosensibilidad ode erupción

La pirfenidona se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados de Esbriet en mujeres embarazadas. Aunque la pirfenidona no fue teratogénica en ratas y conejos, debido a que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este fármaco debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio es mayor que el riesgo para el paciente.

Un estudio de fertilidad y el desarrollo embriofetal en ratas y un estudio de desarrollo embriofetal en conejos que recibieron dosis orales de hasta 3 y 2 veces, respectivamente, la dosis máxima diaria recomendada (MRDD) en adultos no reveló ninguna evidencia de fertilidad o daño al feto debido a la pirfenidona. En presencia de toxicidad, se observaron ciclos maternos irregulares (por ejemplo, el ciclo estral prolongada) en ratas a dosis aproximadamente iguales hacia y más altas que las dosis máximas recomendadas adulto

En un estudio de desarrollo pre y postnatal, se observó una prolongación del período de gestación, una disminución de nacidos vivos y una reducción de viabilidad y de los pesos pesos corporales de las crías con a una dosis oral de aproximadamente 3 veces la dosis recomendada en adultos

En las ratas, la pirfenidona radiomarcada o sus metabolitos se excretan en la leche. Se desconoce si la pirfenidona se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si se suspende la lactancia o se interrumpe la pirfenidona, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

La pirfenidona es un sustrato de la isoenzima 1A2 del citocromo P450. En un estudio de interacción de dosis únicas de pirfenidona en 25 fumadores sanos y 25 fumadores en combinación con la fluvoxamina (50 mg al acostarse durante 3 días; 50 mg dos veces al día durante 3 días, y 50 mg por la mañana y 100 mg al acostarse durante 4 días)se observó un aumento de aproximadamente 4 veces en la exposición a la pirfenidona en los no fumadores y el aumento de aproximadamente 7 veces en la exposición en los fumadores.

La administración concomitante de 801 mg de pirfenidona y 750 mg de ciprofloxacino (un inhibidor moderado del CYP1A2) en el Día 6 (después de 5 días de tratamiento con ciprofloxacino en dosis de 750 mg dos veces al día) ocasionó un aumento de la a exposición a la pirfenidona en un 81%.

La exposición a la pirfenidona es significatiovamente menor en los fumadores (46%).

Por otra parte, los efectos de la pirfenidona sobr la farmacocinética de los sustrato Pgp no han sido evaluados en los seres humanos.

In vitro, la pirfenidona ha mostrado inhibir de forma dependiemte de la concentración las isoenzimas CYP2C9, 2C19 o 1A2, 2D6 y 3A4. A concentraciones de 1,000 M, pirfenidona inhibe la actividad de estas enzimas por 30,4%, 27,5%, 34,1%, 21%, y 9,6%, respectivamente. Efecto de la pirfenidona sobre la farmacocinética y la seguridad de CYP2C9, 2C19, 1A2, 2D6, 3A4 y sustratos no ha sido evaluado en seres humanos.

REACCIONES ADVERSAS

La seguridad de la pìrfenidona se ha evaluado en estudios clínicos realizados en 1.650 voluntarios y pacientes. Se ha realizado un seguimiento en más de 170 pacientes en estudios abiertos durante un periodo superior a cinco años, llegando, en algunos casos, a diez.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los estudios clínicos que compararon pirfenidona en dosis de 2.403 mg/día con placebo fueron, respectivamente, las siguientes: náuseas (32,4% frente al 12,2%), erupción cutánea (26,2% frente al 7,7%), diarrea (18,8% frente al 14,4%), cansancio (18,5% frente al 10,4%), dispepsia (16,1% frente al 5,0%), anorexia (11,4% frente al 3,5%), cefalea (10,1% frente al 7,7%) y reacción por fotosensibilidad (9,3% frente al 1,1%).

Las reacciones adversas graves con frecuencias similares entre los pacientes tratados con 2.403 mg/día de pirfenidona y placebo en los estudios clínicos fueron las siguientes

Las reacciones adversas que ocurren en un 5% a < 10% de los pacientes tratados con pirfenidona y más comúnmente que el placebo son las reacciones de fotosensibilidad (9% frente a 1%), disminución del apetito (8% vs. 3%), prurito (8% vs. 5 %), astenia (6% vs. 4%), disgeusia (6% vs. 2%), y dolor de pecho no cardiaco (5% vs. 4%) .

Existe una experiencia clínica limitada con las sobredosis. Se administraron varias dosis de pirfenidona hasta un total de 4.806 mg/día en forma de seis cápsulas de 267 mg tres veces al día a voluntarios adultos sanos durante un período de aumento gradual de la dosis de 12 días. Las reacciones adversas fueron leves, transitorias y compatibles con las reacciones adversas observadas con más frecuencia con pirfenidona. Si se sospecha una sobredosis, debe proporcionarse asistencia médica de apoyo, con vigilancia de las constantes vitales y una estrecha observación de la situación clínica del paciente.

PRESENTACION

ESBRIET, cápsulas de 267 mg

REFERENCIAS