DESCRIPCION

La perfenazina es un agente antipsicótico activo por vía oral, perteniente a la familia de las fenotiazinas. Es estructuralmente similar a la trifluoperazina, la proclorperazina, y flufenazina. La perfenazina se utiliza en el tratamiento de trastornos psicóticos y esquizofrenia, y también se utiliza en los vómitos e hipo intratable. Diez miligramos de perfenazina son equivalentes a 100 mg de clorpromazina, el antipsicótico prototipo.

Mecanismo de acción: la perfenazina bloquea los receptores de dopamina postsinápticos en el sistema mesolímbico y aumenta la recirculación de dopamina por el bloqueo del autorreceptor somatodendrítico D2. Después de alrededor de 12 semanas de tratamiento crónicó, se produce un bloqueo de la despolarización de los tractos de dopamina. La disminución en la neurotransmisión de dopamina se correlaciona con efectos antipsicóticos. Este bloqueo D2 también es responsable de los fuertes efectos extrapiramidales observados con este fármaco. El bloqueo de la dopamina en la zona gatillo de los quimiorreceptores es el responsable de los efectos antieméticos.

La perfenazina posee una actividad anticolinérgica moderada, así como un efecto bloqueante de los receptores alfa-adrenérgicos. El bloqueo de los receptores adrenérgicos alfa 1 produce sedación, relajación muscular, y efectos cardiovasculares tales como hipotensión, taquicardia refleja, y cambios menores en los patrones de ECG.

Farmacocinética: después de la administración oral , la perfenazina se absorbe rápidamente, si bien existe una variación interindividual considerable en las concentraciones plasmáticas máximas porque el fármaco experimenta un metabolismo en la mucosa gástrica y en el primer paso por el hígado. Después de la administración intramuscular la absorción es rápida. El inicio de la acción se produce en unos 30-60 minutos. Efectos antipsicóticos son graduales, con una considerable variación interindividual , y los efectos máximos pueden no aparecer hasta después de 6 semanas a 6 meses.

Las fenotiazinas se distribuyen muy ampliamente en los tejidos y fluidos corporales, y cruza la barrera hemato-encefálica. La perfenazina se une extensamente a las proteínas plasmáticas (91-99%), principalmente a la glucoproteína ácida alfa-1. El fármaco atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna.

El metabolismo es extenso, pero ninguno de los metabolitos tiene actividad farmacológica. La perfenazina experimenta un glucuronación y los glucurónidos, junto con los metabolitos no conjugados representan la mayor parte del fármaco que se excreta en la orina. Los metabolitos y fármaco inalterado se pueden detectar durante algunos meses después de la discontinuación de la droga. Una pequeña cantidad de perfenazina se excreta por vía biliar y aparece en las heces.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA.

Para el tratamiento de los trastornos psicóticos (por ejemplo, esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión psicótica, etc.):

• para el tratamiento oral de los trastornos psicóticos:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: las dosis iniciales para pacientes ambulatorios psicóticos moderadamente perturbados, son de 4 -8 mg PO tres veces por día, que se deben reducir lo antes posible a la dosis mínima eficaz. Para los pacientes psicóticos hospitalizados, 8-16 mg PO inicialmente dos a cuatro veces por día. Se deben evitar las dosis > 64 mg/día PO. En general, los adolescentes deben recibir la dosis más baja de adultos. Después de que se estabilice la dosis, puede dar como una dosis única de la hora de acostarse o en 2 tomas (tercera por la mañana y antes de acostarse) para mejorar la adherencia. Después de que se haya obtenido la respuesta máxima, se recomienda una reducción gradual de la dosis. La administración prolongada de dosis > 24 mg / día PO debe reservarse para los pacientes hospitalizados. La dosis de mantenimiento debe ajustarse a la dosis efectiva más baja.
• Ancianos o pacientes debilitados: Ver dosis para adultos. Generalmente se utilizan dosis iniciales de hasta un 50-75% más bajos y se van escalando lentamente cada 4-7 días según el paciente las tolere o necesite
• Niños: La dosis no se ha establecido.

• para el control inmediato de la psicosis aguda y otras condiciones psicóticas cuando la administración oral no es factible:

Administración intramuscular:

• Adultos y adolescentes: Si bien 5 mg IM ya tienen un efecto tranquilizante inmediato, puede ser necesario el uso de 10 mg IM para iniciar la terapia en estados severamente agitados. En general, los adolescentes deben recibir la dosis más baja de los adultos. Se puede repetir la dosis a cada 6 horas, según sea necesario y tolerado. Por lo general no se exceden 15 mg / día IM en pacientes ambulatorios y 30 mg / día IM en pacientes hospitalizados. La mayoría de los pacientes son controlados y susceptibles de una tratamiento por vía oral dentro de las 24-48 horas. Las condiciones agudas (histeria, la reacción de pánico) con frecuencia responden bien a una sola dosis, mientras que en las enfermedades crónicas, pueden ser necesarias varias inyecciones. Se debe pasar al tratamiento oral tan pronto como sea posible. Al transferir a los pacientes a la terapia oral, una dosis oral mayor en relación con la dosis IM debe ser empleada para mantener el control clínico adecuado. Esto debe ser seguido por la reducción gradual hasta llegar a la dosis efectiva más baja de mantenimiento
• Niños: La dosis no se ha establecido.

Para el tratamiento de trastornos graves de la conducta (por ejemplo agitación, agresión, psicosis, etc.) debido a síndromes cerebrales orgánicos o demencia (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson en su etapa tardía, o demencia con cuerpos de Lewy):

Administración oral:

• Pacientes de edad avanzada: Inicialmente 2-4 mg/día PO, en dosis divididas una o dos veces por día. Esta dosis se puede aumentar gradualmente en no más de 2-4 mg/día cada 4-7 días para alcanzar efecto deseado y limitar los efectos adversos. Estos aumentos, se pueden administrar en 2-3 dosis divididas según sea necesario con el fin de controlar los síntomas y los efectos secundarios. En las residencias de ancianos se recomienda que la dosis no sea superior a 8 mg/día PO, excepto cuando las dosis más altas son necesarias para mantener o mejorar el estado funcional del residente. Después de que se haya obtenido la respuesta máxima, se recomienda una reducción gradual de la dosis a la dosis efectiva más baja.

Para el tratamiento de náuseas/vómitos intensos o para el tratamiento de singultus intratable (hipo):

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: Inicialmente, 8-16 mg / día PO en dosis divididas. Pueden ser necesarias dosis de hasta 24 mg / día en algunos pacientes, pero la dosis debe reducirse tan pronto como sea posible. Los adolescentes pueden recibir la más baja de la dosis de adultos
• Niños: La dosis no se ha establecido.

Administracion intramuscular (para el alivio inmediato de los vómitos):

• Adultos y adolescentes: Inicialmente, 5 mg IM en una sola dosis. En raras ocasiones puede ser necesario aumentar la dosis a 10 mg; En general, dosis más alta se da sólo a los pacientes hospitalizados. Los adolescentes deben recibir la más baja de la dosis de adultos. Mantenga reclinada paciente durante y después de la inyección durante al menos 30 minutos.
• Niños: La dosis no se ha establecido.

Administración intravenosa (sólo pacientes hospitalizados):

• Adultos: una vez diluida a una concentración de 0.5 mg/ml con 0,9% de suero salino, administrar por inyección fraccionada o mediante una infusión lenta por goteo IV. Cuando se administra en inyecciones fraccionarias, administrar lentamente y no exceder de 1 mg/inyección; repetir a intervalos de no menos de 1 a 2 minutos. En el paciente quirúrgico, se prefiere la infusión lenta de una dosis de 5 mg. Suspender tan pronto como se controlen los síntomas. La dosis total IV no debe exceder de 5 mg. La posibilidad de efectos secundarios extrapiramidales hipotensores y debe ser considerada. La presión arterial y el pulso deben ser monitoreados continuamente durante la administración intravenosa.
• Niños: La dosis no se ha establecido.

Límites Máximos de dosificación:

• Adultos: 24 mg / día PO; la dosis puede aumentarse a 64 mg / día PO por períodos cortos. Los pacientes debilitados pueden requerir dosis diarias totales más bajos.

• Ancianos: 24 mg / día PO; la dosis puede aumentarse a 64 mg / día PO por períodos cortos. Los pacientes debilitados pueden requerir dosis diarias totales más bajos.

• Adolescentes: 24 mg / día PO; la dosis puede aumentarse a 64 mg / día PO por períodos cortos. Los pacientes debilitados pueden requerir dosis diarias totales más bajos.

• Niños: El uso seguro y eficaz no se ha establecido.

Los pacientes con insuficiencia hepática: En general, las fenotiazinas están contraindicadas en pacientes con insuficiencia hepática significativa.

Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibles directrices específicas para los ajustes de dosis en la insuficiencia renal, pero parece que no se necesitan ajustes.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La perfenazina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a las fenotiazinas: puede ocurrir sensibilidad cruzada. Esta contraindicación incluye a los pacientes que hayan experimentado depresión de la médula ósea, discrasias sanguíneas, o ictericia debido a la terapia con fenotiazinas.

Las fenotiazinas deben usarse con precaución en pacientes con enfermedades hematológicas preexistentes. Aunque en raras ocaciones se han reportado agranulocitosis y otros trastornos hematológicos con el uso de las fenotiazinas. Los pacientes deben informar inmediatamentea su médico de la aparición de fiebre, dolor de garganta, letargo u otros signos de depresión de las cuentas de células sanguíneas o infección.

Los hemogramas con recuento diferencial deben ser controlados periódicamente: puede ser necesario discontinuar la fenotiazina si se produce una supresión significativa de los recuentos sanguíneos.

Las especialidades parenterales con perfenazina contienen sulfitos como conservantes. Los sulfitos pueden causar reacciones alérgicas en algunas personas, por lo que se deben utilizar con precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida al sulfito. Los pacientes que tienen asma son más propensas a experimentar esta reacción de sensibilidad que los pacientes no asmáticos.

Las fenotiazinas están contraindicados en pacientes con depresión del SNC significativa (por ejemplo, estado de coma, traumatismo craneal agudo). Las fenotiazinas pueden tener efectos nocivos sobre la recuperación neuronal subsiguientes a lesiones cerebrales agudas. Además, los pacientes con lesiones cerebrales son más susceptibles a los efectos adversos de las fenotiazinas sobre el sistema nervioso central.

Debido a la perfenazina puede perjudicar la capacidad mental y/o física, todos los pacientes deben ser advertidos en contra de conducir o manejar maquinaria, o al hacer otras tareas que requieran alerta mental, hasta que estén al tanto de cómo la medicación les afecta.

El consumo de etanol debe ser evitado. Las fenotiazinas pueden prolongar e intensificar las acciones sedantes del sistema nervioso central (por ejemplo, medicamentos depresores, anestésicos, barbitúricos, etanol, hipnóticos, y opiáceos). Siempre que sea posible, se recomienda que estos agentes se interrumpan antes de iniciar un tratamiento con perfenazina.

La perfenazina debe utilizarse con precaución durante el trabajo dental, cirugía y otros procedimientos en los que es común el uso de medicamentos depresores del SNC. Las fenotiazinas pueden disminuir el umbral convulsivo. Los pacientes que tienen un historial de convulsiones, epilepsia, o anormalidades en el EEG deben ser monitorizados cuidadosamente durante el tratamiento con perfenazina. Las fenotiazinas no intensifican los efectos anticonvulsivos de los barbitúricos u otros anticonvulsivantes de modo que los pacientes con convulsiones tratados con anticonvulsivantes no deben modificar las dosis de estos.

Los pacientes con una masa intracraneal preexistente pueden ser más susceptibles a sufrir ataques si se administran fenotiazinas. La continuación de la terapia anticonvulsiva adecuada debe evitar un aumento de la frecuencia de las crisis durante el tratamiento con la fenotiazina. Si se necesita un tratamiento con perfenazina, debe iniciarse von una dosis baja que se ajusta hacia arriba lentamente hasta el efecto clínico deseado. Deben ser evitados aumentos abruptos en la dosis de la fenotiazina.

Los pacientes o sus tutores deben ser informados del riesgo de enfermedad neurológica inducida por fenotiazina. Las fenotiazinas pueden inducir síntomas extrapiramidales, incluyendo la diskinesia tardía, las distonías, y otros trastornos del movimiento. La diskinesia tardía puede ser irreversible. os pacientes con un mayor riesgo de desarrollar reacciones extrapiramidales incluyen pacientes con hipocalcemia, pacientes jóvenes, y la población geriátrica. Se recomienda la observación clínica periódica para detectar la presencia de trastornos del movimiento.

Un síndrome poco común pero potencialmente fatal, el síndrome neuroléptico maligno puede ocurrir y requiere la interrupción inmediata del tratamiento.

La perfenazina se debe utilizar con precaución en pacientes con hipertrofia prostática, glaucoma de ángulo cerrado, íleo paralítico o retención urinaria debido a que el fármaco presenta una cierta actividad anticolinérgica que puede agravar estas condiciones. Los efectos anticolinérgicos de las fenotiazinas pueden ser aditivos a los de otros medicamentos anticolinérgicos.

Las fenotiazinas deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad cardiaca significativa o enfermedad pulmonar. Las fenotiazinas pueden inducir angina de pecho, taquicardia y/o hipotensión ortostática. Las fenotiazinas pueden potenciar la hipotensión causada por hipovolemia, la presencia de fármacos antihipertensivos, o deshidratación. Se han reportado eventos cardíacos o respiratorios de gravedad con los tratamientos con fenotiazinas. Se puede producir prolongación del intervalo QT. La hipotensión, el síncope, las arritmias cardíacas, y paro respiratorio pueden estar asociados con una escalada agresiva de la dosis. Si la perfenazina se prescribe en pacientes con enfermedad pulmonar o cardiaca crónica o grave, se debe utilizar una dosis inicial baja, seguida por una titulación gradual de la dosis. Se han reportado muertes repentinas inesperadas en algunos pacientes, por lo que parece ser el resultado de asfixia o paro cardíaco.

La perfenazina no debe utilizarse para tratar enfermedades en los niños para los cuales no se hayan establecido las dosis pediátricas específicas. Los niños con enfermedades agudas (por ejemplo, las infecciones de varicela-zoster, infecciones del SNC, sarampión, gastroenteritis, o deshidratación) pueden ser más susceptibles a desarrollar reacciones adversas, depresión respiratoria, y síntomas extrapiramidales. Los niños también pueden ser más susceptibles a los efectos cardíacos de las fenotiazinas, especialmente si hay un historial familiar conocido de prolongación del intervalo QT. Se ha sugerido una monitorización cardiovascular de rutina en los niños que reciban fenotiazinas debido al potencial de estos agentes para producir efectos cardíacos adversos.

Las fenotiazinas no deben administrarse a niños o adolescentes cuyos signos y síntomas sean sugestivos del síndrome de Reye.

Las fenotiazinas deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Los pacientes con enfermedad hepática tienen disminuido el metabolismo hepático de estos fármacos. Los pacientes con antecedentes de ictericia secundaria a uso fenotiazinas no deben, si es posible, ser expuestos a la perfenazina.

Los pacientes con una historia de encefalopatía hepática secundaria a cirrosis tienen aumentada la sensibilidad del SNC a las fenotiazinas. Los pacientes ancianos pueden ser más susceptibles a las acciones y los efectos adversos de las fenotiazinas, incluyendo la diskinesia tardía, las distonías, hipotensión ortostática y efectos anticolinérgicos. Inicialmente se deben emplear las dosis perfenazina inferiores, seguidas de una titulación de dosis cuidadosa.

Las fenotiazinas deben usarse con precaución en pacientes con enfermedad de Parkinson. El bloqueo central de la dopamina (D2) por las fenotiazinas puede empeorar dramáticamente los síntomas extrapiramidales de la enfermedad de Parkinson.

Puede ocurrir fotosensibilidad con el uso de fenotiazinas; los pacientes deben evitar la luz solar excesiva (UV), la exposición al sol y el uso de camas de bronceado. Además, fenotiazinas interrumpen la regulación central y periférica de la temperatura en el hipotálamo. Los pacientes deben evitar la exposición a condiciones extremas de hipotermia o golpe de calor o frío.

Las soluciones orales de las fenotiazinas no deben entrar en contacto con la piel. Aunque es rara, la dermatitis de contacto se ha producido con la exposición accidental a las fenotiazinas. Se recomienda el uso de guantes de látex al administrar las formas líquidas orales o inyectables de esta droga.

Las fenotiazinas no causan dependencia física o psicológica. Sin embargo, la interrupción brusca de fenotiazinas puede producir náuseas, mareos y temblores. Estos efectos son sólo temporales, y se pueden controlar mediante una reducción gradual de la dosis, o la continuación de agentes antiparkinsonianos concomitantes durante varias semanas después de que se retirada la fenotiazina.

Las fenotiazinas no se eliminan por hemodiálisis debido a su extensa unión a las proteínas en el suero ( > 90%).

La perfenazina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal.

Las fenotiazinas pueden causar diversas alteraciones oculares: todos los pacientes deben ser monitorizados de cerca para evaluar cambios en la agudeza visual y depósitos corneales. Se recomiendan exámenes oftalmológicos periódicos de rutina.

La actividad antiemética de las fenotiazinas puede enmascarar los signos y síntomas (es decir, vómitos) o el diagnóstico de ciertas condiciones médicas (por ejemplo, obstrucción gastrointestinal, íleo). Asimismo, los síntomas de ciertas toxicidades de la medicación (es decir, vómitos debido a la quimioterapia; ototoxicidad de los aminoglucósidos) pueden estar enmascarados. Las fenotiazinas deben utilizarse con precaución en estos pacientes.

Algunas evidencias sugieren que los pacientes que fuman grandes cantidades de cigarrillos (es decir > 20 / día) tienen aumentado el metabolismo de las fenotiazinas. Los médicos deben ser conscientes de que puede ser necesario un aumento de los requerimientos de dosis en algunos fumadores de tabaco. A la inversa, si los pacientes dejan de fumar tabaco, puede ser necesario reducir la dosis de la fenotiazina.

Los antipsicóticos fenotiazínicos estimulan la liberación de prolactina y pueden inducir la infertilidad en los hombres o las mujeres, o pueden inducir otras anomalías endocrinas. Algunos cánceres de mama humanos pueden ser dependiente de prolactina y, por tanto, las fenotiazinas deben usarse con cautela extrema en pacientes que tienen un historial de cáncer de mama. Ni la evidencia clínica ni la epidemiológica hasta la fecha han apoyado una asociación entre el uso de fenotiazina y el cáncer de mama.

Las fenotiazinas no deben ser administradas a los pacientes que tratados con el contraste radiológico de metrizamida (Amipaque®), debido a un posible aumento del riesgo de convulsiones. Las fenotiazinas deben suspenderse 48 horas antes de la mielografía y no deben reanudarse hasta 24-48 horas después del procedimiento.

La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a los pacientes con síntomas de depresión concomitante con otras psicosis. Los pacientes con antecedentes de ideación suicida y que están en alto riesgo de intento de suicidio deben ser supervisados de cerca durante el tratamiento inicial con las fenotiazinas. Además, las fenotiazinas deben ser prescritos en la menor cantidad consistente con la buena gestión de los pacientes con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

La perfenazina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Las fenotiazinas atraviesa fácilmente la placenta. Algunos antipsicóticos fenotiazínicos se asocian con embriotoxicidad, aumento de la mortalidad neonatal, la toxicidad ocular, y el retardo del desarrolloa en animales La perfenazina debe utilizarse durante el embarazo sólo cuando los beneficios para la madre superan los riesgos potenciales para el feto. La dosis eficaz más baja debe ser utilizado. Si bien la perfenazina puede ser eficaz como antiemético durante el parto, su uso cerca del término o durante el parto puede resultar en hipotensión significativa materna u otros eventos (por ejemplo, ictericia neonatal, neonatal hipo o hiperreflexia) que pueden ser perjudiciales para la salud de la madre o el recién nacido.

La perfenazina no se recomienda en mujeres en periodo de lactancia. Las fenotiazinas se excretan en la leche materna. Se han comunicado efectos adversos en los lactantes que incluyen somnolencia o letargo. Se debe tomas la decisión de suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre. Adicionalmente, las , fenotiazinas pueden inducir hiperprolactinemia y galactorrea, y por lo tanto interferir con la lactancia apropiada.

INTERACCIONES

las fenotiazinas pueden potenciar la acción de depresores del SNC de otros fármacos como las benzodiazepinas, dronabinol, entacapona, etanol; anestésicos generales, relajantes del músculo esquelético, agonistas opiáceos, butorfanol, nalbufina;, pentazocina; u otros ansiolíticos, sedantes e hipnóticos. Se debe tener precaución durante el uso simultáneo de estos agentes, debido a los posibles efectos excesivos sobre el SNC.

Los antiácidos, la atapulgita y el caolín pueden reducir la biodisponibilidad oral de las fenotiazinas. Para evitar esta interacción, administrar el antiácido o el medicamente absorbente contra la diarrea por lo menos 1 hora antes o 2 horas después de la dosis de perfenazina.

Las fenotiazinas pueden potenciar los efectos depresores del SNC de los barbitúricos. La administración previa a la anestesia de las fenotiazinas puede aumentar los efectos hipotensores de los anestésicos barbitúricos. Los barbitúricos, cuando se utilizan para otros fines, pueden inducir el metabolismo hepático de las fenotiazinas, resultando posiblemente en un efecto neuroléptico disminuido. Cabe señalar que las fenotiazinas no intensifican los efectos anticonvulsivos de los barbitúricos. Debido a una disminución de umbral convulsivo por las fenotiacinas, debe mantenerse la dosis adecuada de barbitúricos si estos se administran con fines anticonvulsivos.

Los neurolépticos fenotiazínicos pueden producir un bloqueo alfa adrenérgico y tienen un efecto hipotensor aditivo cuando se administran simultáneamente con clonidina. Otras antagonistas alfa de acción central (por ejemplo, guanfacina o guanabenz) deben también considerarse que podrían interactuar con los neurolépticos fenotiazina de esta manera. Las fenotiazinas inhiben el efecto hipotensor de los agentes bloqueadores adrenérgicos periféricos (por ejemplo, guanetidina) debido a la disminución de la absorción de estos medicamentos en la neurona adrenérgica. Se han producido aumentos clínicamente aumentos en la presión arterial media de la iniciación de la clorpromazina en pacientes estabilizados con guanetidina. Problemas similares han sido reportados en pacientes hipertensos simultáneamente con metildopa o guanadrel y una fenotiazina. Los pacientes deben ser monitorizados para el mantenimiento de la respuesta clínica adecuada a la terapia antihipertensiva si se añade una fenotiazina.

El propranolol parece inhibir el metabolismo hepático de los neurolépticos fenotiazínicos, mientras ue estas disminuyen el metabolismo hepático de propranolol. Se pueden producir aumento de las concentraciones séricas y efectos farmacológicos (por ejemplo, del sistema nervioso central, hipotensión) tanto del propranolol o como de las fenotiazinas. No se sabe si otros b-bloqueantes que son metabolizados por el hígado interactúan con las fenotiazinas de esta manera. Los beta-bloqueantes con mayor eliminación renal (por ejemplo, atenolol, nadolol) son menos propensos a experimentar una interacción con las fenotiazinas.

Las fenotiazinas, cuando se utilizan concomitantemente con diversos anticonvulsivos (por ejemplo, fosfenitoína, fenitoína, ácido valproico, etc.) pueden aumentar la depresión del SNC y también disminuir el umbral convulsivo. Las dosis adecuadas de anticonvulsivantes deben continuarse cuando se añade una fenotiazina; los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos clínicos de la pérdida de control de las convulsiones o la necesidad de ajustes en la dosis de uno u otro fármaco. Además de estas interacciones farmacodinámicas, agentes anticonvulsivos individuales interactúan de otras formas con fenotiazinas. La carbamazepina, or ejemplo, es un potente inductor de la citocromo oxidasa mixta del sistema hepático P-450 y puede reducir las concentraciones plasmáticas de las fenotiazinas por 47% o más. Si una fenotiazina y la carbamazepina se utilizan concomitantemente pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de la fenotiazina.

Debido a que también bloquean los receptores de dopamina centrales, el droperidol, haloperidol, metoclopramida, metirosina, y risperidona se debe evitar o utilizarse con precaución en los pacientes que reciben una fenotiazina, para reducir al mínimo el riesgo de efectos aditivos adversos del SNC.

La rifampicina es un potente inductor de enzimas microsomales hepáticas. Algunos datos limitados sugieren que la rifampicina puede aumentar el metabolismo y reducir la biodisponibilidad de las fenotiazinas. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de perfenazina después de la adición de rifampicina u otra rifamicina (por ejemplo, rifabutina, rifapentina).

Igualmente la eritromicina puede inhibir el metabolismo de perfenazimaa. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de perfenazina después de la adición reciben eritromicina.

Aunque una relación causal no ha sido establecida, la administración de tioridazina a los pacientes con niveles séricos de litio en exceso de 1,2 mEq/L puede llevar a un síndrome de encefalopatía. Este síndrome se caracteriza por la debilidad, letargo, fiebre; confusión; síntomas extrapiramidales; leucocitosis; enzimas elevadas del suero, el BUN y la glucosa en sangre en ayunas. También se han observado efectos extrapiramidales aditivod en pacientes tratados con ambos agentes. Aunque esta reacción se ha asociado con la tioridazina, también es posible que se produzca durante el tratamiento concomitante con otros fenotiazinas.

Los efectos alfa-adrenérgicos de la epinefrina, y posiblemente de otros agonistas adrenérgicos, pueden ser bloqueados durante la administración concomitante de fenotiazinas. Este bloqueo puede causar una condición aparentemente paradójica llamado "reversión de la epinefrina," que puede conducir a una hipotensión grave, taquicardia, y, potencialmente, infarto de miocardio. Los pacientes que toman fenotiazinas muestran una respuesta presora reducida a la efedrina, metoxamina, fenilefrina, metaraminol, o norepinefrina, pero estos fármacos son preferibles a la epinefrina si se requiere un agente vasopresor.

Las propiedades vasoconstrictoras de la infusión de dopamina pueden disminuir debido a la capacidad de bloqueo alfa-adrenérgico de fenotiazinas. Las infusiones de dopamina destinadas a mejorar la perfusión renal pueden ser ineficaces debido al bloqueo del receptor de dopamina inducido por la fenotiazina.

Las fenotiazinas pueden inhibir la respuesta antiparkinsoniana a la levodopa, pergolida, pramipexol, o ropinirol mediante el bloqueo de los receptores de dopamina en el cerebro. En general, las fenotiazinas deben evitarse en pacientes que requieren tratamiento para la enfermedad de Parkinson a menos que el beneficio de la neuroléptico mayor que el riesgo de disminución de la respuesta terapéutica a la levodopa u otros tratamientos.

La anfetamina o la dextroanfetamina por un lado y clorpromazina por otro pueden interferir con las acciones terapéuticas del uno con el otro. Las anfetaminas parecen agravar los síntomas psicóticos, mientras que la clorpromazina bloquea la dopamina y norepinefrina y por lo tanto disminuye los efectos estimulantes anorexígenos de las anfetaminas. La clorpromazina ha sido útil en el tratamiento de las sobredosis de anfetaminas. Sin embargo, estas combinaciones deben evitarse en otras situaciones terapéuticas. Otras fenotiazinas como la perfenazina podrían producir una inhibición similar de actividad psicoestimulante.

Los agentes que prolongan el intervalo QT podrían dar lugar a hipotensión ortostática y/o síndrome de QT prolongado y torsade de pointes aditivos cuando se combinan con una fenotiazina y en general están contraindicados. Los siguientes agentes pueden producir prolongación del intervalo QT en determinadas circunstancias: amiodarona, trióxido de arsénico, astemizol, bepridil, cisaprida, dofetilida, flecainida, la grepafloxacina, ibutilida, pimozida, procainamida, probucol, quinidina, sotalol, esparfloxacino, terfenadina, algunos antidepresivos, y tocainida .

Existen datos contradictorios sobre la combinación de inhibidores de la MAO y los neurolépticos. La combinación de tranilcipromina y trifluoperazina condujo a una reducción de los efectos secundarios de ambos agentes. En otros casos, sin embargo, las reacciones extrapiramidales se incrementaron cuando se añadió un IMAO. En general, estas dos clases de fármacos se pueden utilizar juntos de manera segura, aunque los médicos deben vigilar estos pacientes cuidadosamente por si se desarrollaran reacciones exageradas.

Dependiendo del agente específico, se pueden observar efectos anticolinérgicos aditivos cuando se utilizan fenotiazinas concomitantemente con otros fármacos con actividad antimuscarínica. Los siguientes medicamentos poseen propiedades anticolinérgicas y deben usarse con cautela juntos con la perfenazina: atropina y otros antimuscarínicos similares (por ejemplo, glucopirrolato, escopolamina), algunos bloqueadores H1 (excepto astemizol, cetirizina, loratadina, y terfenadina), otras fenotiazinas, ; algunos antidepresivos tricíclicos, y otros fármacos con propiedades antimuscarínicos tales como la amantadina, benztropina, clozapina, ciclobenzaprina, diciclomina, difenoxilato, disopiramida, hiosciamina, maprotilina, meclizina, molindona, orfenadrina, oxibutinina, propantelina, tolterodina, y trihexifenidilo. Los médicos deben tener en cuenta que los efectos antimuscarínicos pueden ser observados no sólo en el músculo liso gastrointestinal, sino también en la vejiga, el ojo, y la regulación de la temperatura.

La administración concomitante de tramadol con agentes que disminuyen el umbral convulsivo, como las fenotiazinas, puede aumentar el riesgo de convulsiones. Se han observado convulsiones debido a tramadol principalmente en pacientes que reciben tanto antidepresivos tricíclicos como inhibidores de la recaptación selectiva de serotonina de forma concomitante. Además, los efectos aditivos depresores del SNC aparecer con la combinación de fenotiazinas y tramadol. Se recomienda precaución en la administración concomitante de tramadol con fenotiazinas.

Se han notificado casos de hipotensión aditiva que resulta de la combinación de trazodona con neurolépticos fenotiazínicos.

La fluoxetina afecta el metabolismo de la CYP2D6 (isoenzima 2D6 del citocromo P-450) a la dosis terapéuticas. Esto puede resultar en aumentos en las concentraciones de otros fármacos metabolizados a través de la misma vía, incluyendo las fenotiazinas. Otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina que inhiben el metabolismo CYP2D6 (por ejemplo, paroxetina, sertralina) también pueden tener este efecto. En un caso, el inicio de un tratamiento con venlafaxina (un fármaco con actividad similar a ISRS), en un paciente tratado con trifluoperazina dio lugar a síntomas compatibles con el síndrome neuroléptico maligno Después de la interrupción de todos los medicamentos psiquiátricos, el paciente se recuperó y pudo reiniciar la trifluoperazina sin mayores problemas. La venlafaxina no se administró una segunda vez. Este caso, aislado, puede ser señal de la necesidad de ser cautelosos en la combinación de venlafaxina con las fenotiazinas antipsicóticas.

A pesar de una asociación causal no ha sido establecida, se ha informado de un caso de muerte después de la administración de la fenilpropanolamina a una mujer adulta joven estabilizada en una fenotiazina. Al parecer esta interacción resultó en una arritmia cardiaca. Hasta que se sepa más sobre la seguridad de estos medicamentos en el uso de la combinación, se debe aconsejar a los pacientes tratados con fenotiazinas que eviten fenilpropanolamina y las combinaciones que la contienen.

Las fenotiazinas pueden aumentar los efectos de los agentes fotosensibilizantes usados en la terapia fotodinámica. Otros medicamentos también pueden causar fotosensibilización aditiva con las fenotiazinas incluyendo los anticonceptivos orales, quinolonas, los retinoides, sulfonamidas, sulfonilureas, tetraciclinas, y diuréticos tiazídicos. Los pacientes deben evitar la exposición ultravioleta (UV) siempre que sea posible.

Las fenotiazinas rara vez inducen supresión de la médula ósea y discrasias sanguíneas, pero deben usarse con precaución con otros agentes que pueden causar esta supresión incluyendo: agentes antineoplásicos, inmunosupresores y agentes antitiroideos.

Cuando se utiliza para el tratamiento de náuseas y vómitos, las fenotiazinas antieméticas pueden enmascarar eficazmente los síntomas vestibulares (por ejemplo, mareos, tinnitus, vértigo o) que están asociados a otros medicamentos, incluyendo la ototoxicidad inducida por los antibióticos s aminoglucósidos .

Debido a los mecanismos antagónicos de acción, las fenotiazinas pueden limitar la capacidad de la bromocriptina o cabergolina para disminuir las concentraciones séricas de prolactina. Estas combinaciones deben evitarse siempre que sea posible.

Los agonistas de la dopamina no parecen interferir con los efectos antipsicóticos de los fenotiazinas si se añaden a los regímenes de neurolépticos estables.

En ausencia de datos relevantes y como medida de precaución, los fármacos que causan la hiperprolactinemia, tales como antipsicóticos, no debe ser administrados de forma concomitante con hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (análogos de cetrorelix, ganirelix, goserelina, leuprorelina, triptorelina) debido a que la hiperprolactinemia regula a la baja el número de los receptores de GnRH de la pituitaria.

REACCIONES ADVERSAS

Efectos sobre el sistema nervioso central:

Las reacciones extrapiramidales incluyen opistótonos, trismo, tortícolis, retrocolis, dolor y entumecimiento de las extremidades, inquietud motora, crisis oculógiras, hiperreflexia, distonía, incluyendo protuberancia, coloración, y dolor de la lengua, espasmo tónico de los músculos de la masticación, sensación de opresión en la garganta, dificultad para hablar, la disfagia, la acatisia, discinesia, parkinsonismo y ataxia. Su incidencia y la gravedad generalmente aumentan con la dosis, pero hay una considerable variación individual en la tendencia a desarrollar tales síntomas. Los síntomas extrapiramidales generalmente pueden ser controlados por el uso concomitante de fármacos antiparkinsonianos eficaces, tales como mesilato de benztropina, y/o por reducción de la dosis o retirada del fármaco. En algunos casos, sin embargo, estas reacciones extrapiramidales pueden persistir después de la interrupción del tratamiento con perfenazina.

Al igual que con todos los agentes antipsicóticos, la diskinesia tardía puede aparecer en algunos pacientes en tratamiento a largo plazo o puede aparecer después de que la terapia haya ha sido descontinuada. Aunque el riesgo parece ser mayor en pacientes de edad avanzada en tratamiento con dosis altas, especialmente en las mujeres, pueden ocurrir en ambos sexos e incluso en los niños. Los síntomas son persistentes y en algunos pacientes parecen ser irreversibles. El síndrome se caracteriza por movimientos rítmicos involuntarios de la lengua, cara, boca o mandíbula (por ejemplo, protrusión de la lengua, inflamación en las mejillas, el fruncimiento de la boca, movimientos de masticación). A veces estos pueden ser acompañados por movimientos involuntarios de las extremidades. No se conoce ningún tratamiento eficaz para la diskinesia tardía; agentes antiparkinsonianos normalmente no alivian los síntomas de este síndrome. Se sugiere que todos los agentes antipsicóticos sean interrumpidos si aparecen estos síntomas. Si fuera necesario reinstituir tratamiento, o aumentar la dosis del agente, o cambiar a un agente antipsicótico diferente, el síndrome puede ser enmascarado. Se ha informado de que los movimientos finos, vermiculares de la lengua pueden ser una señal temprana del síndrome, y si el medicamento se detiene en ese momento el síndrome pueden no desarrollarse.

Otros efectos sobre el SNC incluyen edema cerebral, anormalidad de las proteínas del líquido cefalorraquídeo, crisis convulsivas, en particular en pacientes con alteraciones del EEG o antecedentes de estos trastornos; y dolores de cabeza.

Puede causar somnolencia, particularmente durante la primera o segunda semana, después de lo cual generalmente desaparece. Si molesta, reducir la dosis. Los efectos conductuales adversos incluyen exacerbación paradójica de los síntomas psicóticos, estados catatónicos como reacciones paranoides, letargo, excitación paradójica, inquietud, hiperactividad, confusión nocturna, sueños extraños e insomnio.

Se ha informado de hiperreflexia en el recién nacido cuando se utilizó una fenotiazina durante el embarazo.

Efectos autonómicos:

Estos incluyen sequedad en la boca o reducción de la salivación, náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, estreñimiento, retención fecal, la retención urinaria, frecuencia o incontinencia, parálisis de la vejiga, la poliuria, la congestión nasal, palidez, miosis, midriasis, visión borrosa, glaucoma, transpiración, la hipertensión, hipotensión, y el cambio en la frecuencia del pulso. Los efectos autonómicos significativos son poco frecuentes en los pacientes que reciben de 24 mg de perfenazina.

Ocasionalmente ocurre un íleo adinámico con la terapia fenotizínica, y si es grave, puede dar lugar a complicaciones y a la muerte.

Efectos alérgicos

Se han descrito urticaria, eritema, eczema, dermatitis exfoliativa, prurito, fotosensibilidad, asma, fiebre, reacciones anafilactoides, edema laríngeo y edema angioneurótico, dermatitis de contacto en el personal de enfermería que administran el fármaco; y en casos muy raros, la idiosincrasia individual o la hipersensibilidad a las fenotiazinas ha dado lugar a un edema cerebral, colapso circulatorio y la muerte.

Efectos endocrinos

Se han descrito lactancia, galactorrea, aumento moderado de mama en las mujeres y ginecomastia en los hombres cuando la perfenazina se administra en grandes dosis, alteraciones en el ciclo menstrual, amenorrea, cambios en la libido, la inhibición de la eyaculación, el síndrome de la secreción de ADH (hormona antidiurética) inadecuado, falsas pruebas de embarazo positivas, hiperglucemia, hipoglucemia, y glucosuria.

Efectos cardiovasculares

Se han descrito hipotensión postural, taquicardia (especialmente con el aumento brusco de la dosis), bradicardia, paro cardíaco, desmayos y mareos. En ocasiones, el efecto hipotensor puede producir una condición similar al shock. Cambios en el ECG, no específicos (efecto-quinidina), por lo general reversibles, se han observado en algunos pacientes tratados con antipsicóticos fenotiazínicos.

Ocasionalmente se ha informado de muerte súbita en pacientes que tratados con fenotiazinas. En algunos casos, la muerte fue al parecer debida a un paro cardíaco; en otros, la causa parecía ser la asfixia debido a un fallo del reflejo de la tos. En algunos pacientes, la causa no se pudo determinar ni establecer que la muerte fuese debida a la fenotiazina.

Efectos hematológicos

Se han producido entre la cuarta y la décima semana de la terapia agranulocitosis, eosinofilia, leucopenia, anemia hemolítica, púrpura trombocitopénica, y pancitopenia. Los pacientes deben ser observados de cerca especialmente durante ese período por la aparición repentina de dolor de garganta o síntomas de infección. Si los recuentos de glóbulos blancos y diferencial de células muestran una depresión celular significativa, se debe suspender el medicamento e iniciar el tratamiento adecuado. Sin embargo, un recuento de glóbulos blancos ligeramente disminuído no es en sí misma un motivo para suspender el fármaco.

Otros efectos

Otros efectos adversos del tratamiento a largo plazo incluyen la pigmentación de la piel, que se producen principalmente en las zonas expuestas; cambios oculares que consisten en la deposición de las partículas finas en la córnea y el cristalino, que progresan en los casos más graves a opacidades lenticulares; queratopatías epiteliales; y retinopatía pigmentaria. También se ha señalado: edema periférico, efecto revertido adrenalina, edema de la parótida (raro), hiperpirexia, síndrome similar al lupus eritematoso sistémico, el aumento de apetito y de peso, polifagia, fotofobia, y debilidad muscular.

Se puede producir daño en el hígado (estasis biliar). Puede presentarse ictericia puede ocurrir, por lo general entre la segunda y cuarta semana de tratamiento, y se considera como una reacción de hipersensibilidad. La incidencia es baja. El cuadro clínico se asemeja a la hepatitis infecciosa, pero con características de laboratorio de ictericia obstructiva. Por lo general es reversible; Sin embargo, se ha reportado ictericia crónica.

Los efectos tóxicos de la perfenazina son por lo general de leves a moderados, resultando la muerte en los casos de sobredosis grandes. La sobredosis de perfenazina implica sobre todo el mecanismo extrapiramidal y produce los mismos efectos secundarios descritos bajo reacciones adversas, pero en un grado más marcado. Por lo general, se evidencia por el estupor o coma. Los niños pueden tener crisis convulsivas. Los signos de la excitación pueden no ocurrir durante 48 horas.

Las manifestaciones más preocupantes son de origen cardíaco incluyendo taquicardia, prolongación del QRS o del intervalo QTc, bloqueo auriculoventricular, torsade de pointes, arritmia ventricular, hipotensión o paro cardíaco, todos ellos indicando una intoxicación grave.

El tratamiento es sintomático y de apoyo. No se recomienda la inducción de emesis no se recomienda debido a la posibilidad de un ataque, depresión del SNC, o reacción distónica de la cabeza o del cuello con la posterior aspiración. El lavado gástrico (tras la intubación, si el paciente está inconsciente) y la administración de carbón activado junto con un laxante deben ser considerados. No existe un antídoto específico.

Las medidas estándar (oxígeno, fluidos intravenosos, corticosteroides) se deben utilizar para manejar el shock circulatorio o acidosis metabólica. Debe mantenerse una vía aérea abierta y la ingesta adecuada de líquidos. La temperatura del cuerpo debe ser regulado. Usualmente se espera una hipotermia, pero puede producirse una hipertermia severa que debe ser tratada vigorosamente.

Se debe practicar un electrocardiograma y mantener una estrecha vigilancia de la función cardíaca si hay algún signo de anomalía. Esta estrecha monitorización de la función cardíaca es aconsejable al menos durante cinco días. Pueden ser utilizados para tratar la hipotensión vasopresores tales como norepinefrina, pero NO debe utilizarse la epinefrina.

La hemodiálisis y la diálisis peritoneal no son de ningún valor debido a las bajas concentraciones plasmáticas del fármaco

Dado que la sobredosis es a menudo deliberada, los pacientes pueden intentan suicidarse por otros medios durante la fase de recuperación.

PRESENTACION

TRILAFON® Perphenazine comp. 2, 4, 8, y 16 mg

DECENTAN, comp. 8 mg

Perfenazina comp 2, 4, 8 y 16 mg.

Existen preparados multicomponentes que contienen perfenazina en su composición: p.ej. Mutabase®

REFERENCIAS

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