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DESCRIPCION La pentostatina es un antineoplásico parenteral, aislado en 1974 a partir del caldo de cultivo del Streptomyces antibioticus. La pentostatina es un análogo estructural de la purina adenosina, y tiene una relación estructural con fludarabina y cladribina. Los tres fármacos pertenecen a la clase de los antimetabolitos antineoplásicos y son análogos de la purina. La pentostatina se utiliza en el tratamiento de la leucemia de células peludas interferón alfa-refractario, pero a pesar de la eficacia impresionante, su lugar en la terapia ha sido sustituida por la cladribina +Ha habido un cierto interés en la alternancia de pentostatina y del interferón alfa, aunque cualquier ventaja sobrela pentostatina por sí sola no ha sido demostrada. La pentostatina también ha sido estudiada en una variedad de otros trastornos linfoproliferativos que no responden a la quimioterapia convencional, incluyendo la leucemia linfocítica crónica de células B(LLC), la leucemia prolinfocítica, los linfomas no Hodgkin de bajo grado y el linfoma cutáneo de células T. Mecanismo de acción: la pentostatina inhibe la enzima adenosina-desaminasa, que actúa como un regulador de los niveles de adenosina intracelulares. Esta acción afecta, en última instancia, la síntesis de ADN, resultando un aumento de trifosfato de desoxiadenosina (dATP) intracelular. El dATP es un inhibidor alostérico de la ribonucleótido reductasa. El efecto final sobre la inhibición de la ribonucleótido reductasa es la detención de la síntesis de ADN y ARN. La pentostatina también disminuye los niveles de nicotinamida, lo que lleva al agotamiento del dinucleótido nicotinamida-adenina . La muerte de los linfocitos puede atribuirse en parte a una reducción de esta importante vitamina. Los linfocitos T tienen un nivel mucho más alto de la adenosina desaminasa que los linfocitos B. Esta diferencia se explica el aumento de la susceptibilidad de los linfocitos T a los efectos citotóxicos de pentostatina. Se requieren dosis más altas de pentostatina para las células que contienen mayores cantidades de adenosina desaminasa. Otras acciones farmacológicas observadas incluyen la inhibición de la transcripción del ARN, la producción de la cadenas de ADN rotas, y la incorporación de trifosfato de pentostatina en el ADN. Farmacocinética: la pentostatina se administra por vía intravenosa. Las concentraciones plasmáticas son proporcionales a la dosis. Después de una dosis de 4 mg/m2 en infusión durante 5 minutos el fármaco se distribuye por todo el cuerpo con una semi-vida de 11 minutos. La unión a proteínas plasmáticas es de sólo el 4%. La pentostatina cruza la barrera sangre/cerebro. Las concentraciones de pentostatina en el líquido cefalorraquídeo alcanzan el 10-12% de las del plasma 2-4 horas después de la administración IV. La pentostatina prácticamente no se metaboliza. La excreción renal es del 90%, principalmente como fármaco inalterado. La semi-vida de eliminación terminal oscila entre 2,6 a 15 horas. El aclaramiento de la pentostatina es independiente de la dosis, pero se correlaciona con el aclaramiento de creatinina. Para los pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml por minuto, la vida media pentostatina es aproximadamente 18 horas.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA Administración intravenosa:
Administración intravenosa:
Pacientes con insuficiencia renal: aclaramiento de creatinina > 50 ml/min: no es necesario um ajuste de la dosis Aclaramiento de creatinina < 50 ml / min: no hay datos suficientes para recomendar una dosis inicial, a pesar de que se ha utilizado la dosis de 2 mg / m2 IV bsin eventos adversos inusuales.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La pentostatina puede causar la supresión de la médula ósea durante los primeros ciclos de tratamiento. La pentostatina se debe administrar con extrema precaución a los pacientes que puedan tener mielosupresión citotóxica previa o que hayan sido sometidos a radioterapia. Debe ser administrado apoyo hematológico a pacientes con supresión preexistente de la médula ósea. Si se da este apoyo, los pacientes con trombocitopenia, neutropenia o anemia necesitan ningún ajuste de la dosis. Los recuentos de neutrófilos absolutos deben determinarse antes de la administración de pentostatina. Si el recuento inicial de neutrófilos es > 500 células/mm3 y cae a <200 células/mm3 durante la terapia, la pentostatina debe ser retirada y reanudarse sólo cuando se alcanzan los recuentos previos a la dosis. Los pacientes cuya médula ósea está fuertemente infiltrada con células leucémicas generalmente experimentan neutropenia durante la terapia inicial con pentostatina. Estos pacientes están particularmente dispuestos a infecciones que pueden ser fatales. Los pacientes deben informar inmediatamente de cualquier signo, como fiebre, dolor de garganta, o sangrado anormal. La supresión de la médula ósea inducida por la pentostatina puede aumentar la incidencia de infecciones por hongos, virus o bacterias. Se debe hacer todo esfuerzo para diagnosticar y controlar la infección con prontitud. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones por herpes (por ejemplo, herpes simplex), u otras infecciones virales están en riesgo de una reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia. Los efectos mielosupresores de la pentostatina pueden aumentar el riesgo de infección o sangrado; por lo tanto, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos sanguíneos hayan vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos para una correcta higiene bucal, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y escarbadientes. No se deben administrar inyecciones intramusculares a pacientes con recuentos de plaquetas < 50.000/mm3 que están siendo tratados con pentostatina. Las inyecciones intramusculares pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por la pentostatina. Se han producido elevaciones reversibles de las pruebas de la función hepática durante el tratamiento con pentostatina. Los pacientes con enfermedad hepática deben ser tratados con precaución. Los pacientes con deshidratación deben ser tratados con cautela. La insuficiencia renal puede aumentar la incidencia de toxicidades peligrosas para la vida o fatales. Para evitar la toxicidad renal, los pacientes deben estar bien hidratados antes del tratamiento con pentostatina. Con la dosis usuales, la pentostatina no induce una disfunción renal. Sin embargo, los pacientes con insuficiencia renal con un aclaramiento de creatinina inferior a 50 ml / min deben recibir dosis menores. Puede ocurrir un síndrome de lisis tumoral debido al tratamiento con pentostatina; se deben tomar las medidas apropiadas (por ejemplo, hidratación agresiva y alopurinol) para prevenir la hiperuricemia en pacientes con grandes tumores grandes quimiosensibles. La hiperuricemia resultante podría agravar la gota o una nefrolitiasis por uratos.
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La pentostatina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. La pentostatina tiene efectos teratogénicos y no debe ser utilizado durante el embarazo a menos que los beneficios potenciales para la madre superen los riesgos para el feto. Las pacientes deben ser advertidos acerca de quedar embarazadas durante el tratamiento con pentostatina. No se sabe si pentostatina pasa a la leche materna humana. El potencial de efectos adversos graves en el lactante indican que la lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con pentostatina.
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Se debe evitar la exposición accidental a la pentostatina durante la preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de batas de protección, guantes y gafas. Si se produce la exposición de la piel o la exposición ocular, la piel y los ojos deben enjuagarse a fondo. La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia debe evitarse debido a que la respuesta de los anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de la quimioterapia en > 2 semanas. Los pacientes bajo tratamiento de quimioterapia no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacunación contra el sarampión, las paperas y la rubéola (MMR) no está contraindicada para los contactos cercanos, incluyendo profesionales de la salud, de los pacientes inmunocomprometidos. Puede estar indicada la inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas en las personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se exponen a una enfermedad prevenible por vacunación, como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles, independien-temente de su historial de vacunación.
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INTERACCIONES El alopurinol y la pentostatina han sido implicados en el desarrollo de erupciones en la piel. Aunque hay poca evidencia para apoyar una mayor incidencia de erupciones en la piel durante el tratamiento concomitante, los dos fármacos se deben usar con precaución. Ha habido un informe de un paciente concomitantemente tratado con alopurinol y pentostatina que falleció por una vasculitis por hipersensibilidad. La pentostatina se ha utilizado en combinación con carmustina, BCNU, ciclofosfamida y etopósido, VP-16, en la preparación de los pacientes para el trasplante de médula ósea. Estas combinaciones han dado lugar a un edema pulmonar agudo fatal e hipotensión. El uso de pentostatina en combinación con fludarabina en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica resistente al tratamiento ha dado lugar a una toxicidad pulmonar grave o mortal. Cuando la pentostatina y la vidarabina se utilizan concomitantemente pueden aumentar los posibles efectos adversos de cualquiera de los dos fármacos. Sin embargo, estudios bioquímicos muestran que los efectos de la vidarabina se ven reforzadas por la pentostatina. El uso seguro de esta combinación no se ha establecido. El uso concurrente de pentostatina con otros agentes que causan la médula ósea o la supresión inmune tales como otros agentes antineoplásicos o inmunosupresores puede resultar en efectos aditivos. La respuesta inmune del paciente inmunocomprometido a las vacunas se reduce y pueden ser requeridas dosis más altas o más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima. Las vacunas con virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, a las reacciones adversas al virus, y al estado inmunocomprometido del paciente. Los pacientes sometidos a terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y del estado de enfermedad del paciente, la vacunación debe posponerse entre 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento. Debido a los efectos trombocitopénicos de la pentostatina, un riesgo aditivo de sangrado puede aparecer en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes, AINEs, inhibidores plaquetarios, incluyendo la aspirina, cloruro de estroncio-89, y agentes trombolíticos. Grandes dosis de salicilatos ( > 6 g/día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. Debido a que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el sargramostim (GM-CSF), y el filgrastim (G-CSF), están contraindicados en pacientes dentro de las 24 horas siguientes al tratamiento con agentes antineoplásicos. Algunos agentes antineoplásicos han mostrado reducir la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa GI. Con la capsulas de digoxina no se observó ningún cambio significativo. La reducción de la absorción de la digoxina en tabletas ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles de pretratamiento y ha sido clínicamente significativa en algunos pacientes. Deben ser utilizadas cápsulas digoxina (Lanoxicaps®) para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos y comprimidos de digoxina. Es prudente vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de la eficacia clínica de digoxina mientras recibe la terapia antineoplásica.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas producidas por la toxicidad hematológica secundaria al tratamientp con pentostatina pueden ser difíciles de cuantificar, ya que algunos pacientes pueden tener ya un cierto grado de mielosupresión. La supresión de la médula ósea, especialmente leucopenia, es la toxicidad más importante limitante de la dosis de pentostatina en pacientes con leucemia de células pilosas. La terapia con pentostatina produce una alta incidencia de anemia (32%), neutropenia (45%) y trombocitopenia (32%). La linfopenia se produce universalmente, afecta tanto a las células B y T, y puede durar meses. El efecto inmunosupresor de la pentostatina, junto con la neutropenia, conduce a una alta incidencia de infecciones. Las infecciones pueden ser bacterianas, pero los virus oportunistas y los hongos pueden ser también agentes causales. Las reacciones adversas dermatológicas con pentostatina son comunes. Una erupción maculopapular con eritema ocurre hasta en el 67% de los pacientes. Estas erupciones pueden variar de leve a moderadamente grave y ocasionalmente se asocian con queratoconjuntivitis. Esta última reacción es generalmente autolimitante y no requiere tratamiento. Otras reacciones de la piel incluyen una erupción bullosa, equimosis, petequias, prurito, y decoloración de la piel. La toxicidad sobre el sistema nervioso central era común en los primeros ensayos con pentostatina en los que se utilizaron dosis de 10-30 mg/m2/día. Con la dosis actuales para el tratamiento de la leucemia de células pilosas, pueden ocurrir dolor de cabeza, letargo, fatiga y la depresión. La anorexia se presenta en más del 13% de los pacientes tratados con pentostatina. La diarrea es también un evento adverso común. Las náuseas / vómitos puede ocurrir en hasta el 60% de los pacientes, pero suele ser moderadas y fáciles de controlar. También se han reportado estreñimiento, dolor abdominal, y estomatitis. El tratamiento con pentostatina se ha asociado con enzimas hepáticas elevadas en el 19% de los pacientes, en particular con las dosis más altas. Se han registrado varias complicaciones cardiovasculares durante el tratamiento con pentostatina, incluyendo arritmias, ECG anormal, y, tromboflebitis. Sin embargo, algunos de estos efectos estaban relacionados con una enfermedad cardiovascular subyacente. La cardiotoxicidad directa debida a la pentostatina parece poco probable. La toxicidad cardiovascular está probablemente relacionada con la dosis de pentostatina, ya que el edema pulmonar y la hipotensión se han observado después dosis altas dosis. Se recomienda que todos los pacientes reciban una hidratación vigorosa antes de la terapia pentostatina para prevenir la insuficiencia renal aguda y promover el aclaramiento renal de pentostatina. Los síntomas cardíacos pueden estar asociados con náuseas / vómitos intensos, especialmente en pacientes de edad avanzada con antecedentes de angina de pecho.
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PRESENTACION Pentostatin Nipent® Sol. iny. 1 mg/ml LEUSTATIN Sol. iny. 1 mg/ml
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada 1 de noviembre de 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Para
el tratamiento de la leucemia de células pilosas o leucemia linfocítica
crónica no tratada, alfa-interferón-refractaria: