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DESCRIPCION El osimertinib (en forma de mesilato) es un inhibidor de tirosina kinasa, utilizado en el tratamiento del cáncer pulmonar no microcítico previamente tratado con otros inhibidores de tirosina kinasa en los que se haya producido una mutación del gen del factor de crecimiento epidérmico T690M. Mecanismo de acción: el osimertinib es un inhibidor del receptor de la kinasa del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), que se une forma irreversible a ciertas formas del EGFR mutante (T790M, L858R, y deleción del exón 19) en concentraciones aproximadamente 9 veces más bajas que a las forma salvajes. Se han identificado dos metabolitos farmacológicamente activos (AZ7550 y AZ5104) que circulan en el plasma en cantidades de aproximadamente el 10% del fármaco original, con unos perfiles inhibitorios similares a los del osimertinib. El AZ7550 demostró una potencia similar a la del osimertinib, mientras que AZ5104 demostró una mayor potencia contra la deleción del exón 19 y frente a los mutantes T790M (aproximadamente 8 veces) y los de tipo salvaje (aproximadamente 15 veces). In vitro, osimertinib también inhibió la actividad de HER2, HER3, HER4, ACK1, y BLK en las concentraciones clínicamente relevantes. En cultivos de células tumorales y en tumores implantados en animales, el osimertinib exhibió actividad antitumoral contra las líneas CPCNP que contienen mutaciones del EGFRs (T790M/L858R, L858R, deleción del del exón 19 y, en un grado menor, amplificaciones del EGFR de tipo salvaje. El osimertinib se distribuye en el cerebro en múltiples especies animales (mono, rata, y ratón) con una proporcion de 2 en comparación con los niveles en plasma después de una administración. Se observa la regresión del tumor y una supervivencia creciente en los animales tratados con osimertinib frente a los animales de control en un modelo preclínico intracranealde, y las metástasis en el ratón con mutaciones del gen del EGFR. Farmacocinética: El área bajo la curva de la concentración de osimertinib en el plasma frente al tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) aumentaron proporcionalmente con la dosis en el rango de 20 a 240 mg (es decir, 0,25 a 3 veces la dosificación recomendada) después de la administración oral, exhibiendo una farmacocinética lineal (PK). La administración de osimertiniib oral una vez diariamente dio lugar a una acumulación aproximadamente triple con exposiciones en estado estacionario alcanzadas después de 15 días de tratamiento. En el estado estacionario, el cociente de Cmax/Cmin (concentración mínima) fue de 1.6. El tiempo medio para alcanzar la Cmax es de unas 6 horas. Después de la administración de un comprimido de osimertinib de 20 mg con una comida alta en grasa y alta en calorías (aproximadamente 58 gramos de grasa y 1000 calorías), las Cmax y AUC de osimertinib fueron comparables a las que se encontraban en condiciones de ayuno. El volumen medio de distribución en estado estacionario (VSS/F) del osimertinib fue de 997 L, con una unión a las proteinas plasmáticas del 95%. Las concentraciones plasmáticas de Osimertinib disminuyeron con el tiempo con una semi-vida estimada de 48 horas, y un aclaramiento de 14,2 (L/h). Las principales vías metabólicas del osimertinib in vitro fueron la oxidación (predominantemente a través de la CYP3A) y la dealquilación. Se han identificado dos metabolitos farmacológicamente activos (AZ7550 y AZ5104) en el plasma después de la administración oral de osimertinib. La exposición media (AUC) de cada metabolito (AZ5104 y AZ7550) fue aproximadamente el 10% de la exposición del osimertinib en estado estacionario. El osimertinib se elimina principalmente en las heces (68%) y en menor medida en la orina (14%). El osimertinib sin cambios representa aproximadamente el 2% de la eliminación. No se observó ninguna diferencia clínicamente significativa en la farmacocinética de la osimertinib según la edad, sexo, etnicidad, peso corporal, albúmina basal, estado de tabaquismo, o deterioro renal leve (CLCR 60-89 ml/min) , moderado (CLCR 30-59 ml/min) o severo (CLCR 15-29 ml/min), o en casos de insuficiencia hepática leve o moderada. Se desconoce la farmacocinética de la osimertinib en pacientes con enfermedad renal terminal (CLCR menor de 15 ml/min) o con deterioro hepático severo (bilirrubina total entre 3 a 10 veces el valor normal) Toxicidad: en los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y perros se observaron cambios atróficos, inflamatorios y/o degenerativos que afectaban al epitelio de la córnea (por translucideces y opacidades corneales en perros ), del tracto digestivo (incluida la boca), la piel y los aparatos reproductores masculino y femenino, con cambios secundarios en el bazo. Estos hallazgos se produjeron a concentraciones plasmáticas inferiores a las observadas en pacientes a la dosis terapéutica de 80 mg. Los hallazgos que aparecieron después de 1 mes de administración fueron en gran medida reversibles dentro de l mes posterior a la interrupción de la administración con la excepción de la recuperación parcial de algunos de los cambios corneales. El osimertinib atraviesa la barrera hematoencefálica intacta del mono cynomolgus (administración i.v. ), de la rata y del ratón (administración oral). Los datos preclínicos indican que el osimertinib y su metabolito (AZ5104) inhiben el canal de h-ERG con lo que no puede excluirse un efecto de prolongación del QTc. No se han realizado estudios de carcinogenicidad con osimertinib. En el ensayos de mutagénesis el osimertinib no causó daño genético en los ensayos in vitro, o in vivo. Se observaron cambios degenerativos en los testículos en ratas y perros expuestos a osimertinib durante =1 mes y hubo una reducción de la fertilidad masculina en las ratas después de la exposición a osimertinib durante 3 meses. Estos hallazgos se observaron a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Los hallazgos patológicos en los testículos observados después de 1 mes de tratamiento fueron reversibles en ratas; no obstante, no se puede realizar una afirmación definitiva sobre la reversibilidad de estas lesiones en perros. De acuerdo a los estudios en animales, el tratamiento con osimertinib puede alterar la fertilidad femenina. En los estudios de toxicidad a dosis repetidas, se observó un aumento de la incidencia de la ausencia de estro, degeneración de los cuerpos lúteos en los ovarios y adelgazamiento epitelial en el útero y la vagina en ratas expuestas a osimertinib durante =1 mes a concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes. Los hallazgos en los ovarios observados después de 1 mes de tratamiento fueron reversibles. En un estudio de fertilidad femenina en ratas, la administración de 20 mg/kg/día de osimertinib (aproximadamente equivalente a la dosis clínica diaria recomendada de 80 mg) no tuvo efectos en el ciclo estral o en el número de hembras preñadas, pero causó muertes embrionarias tempranas. Estos hallazgos mostraron evidencia de reversibilidad después de 1 mes sin tratamiento. En un estudio de desarrollo embriofetal en la rata, el osimertinib causó muerte de los embriones cuando se administró a ratas gestantes antes de la implantación embriónica. Estos efectos se observaron a una dosis tolerada por la madre de 20 mg/kg. La exposición a dosis de 20 mg/kg y superiores durante la organogénesis causó reducción de los pesos fetales, pero ningún efecto adverso sobre la morfología fetal externa o visceral. Cuando se administró osimertinib a ratas gestantes a lo largo de la gestación y luego durante el principio de la lactancia, hubo una exposición a osimertinib y sus metabolitos demostrable en las crias lactantes más una reducción de la supervivencia de las crías y mal crecimiento de las mismas (a dosis de 20 mg/kg y superiores.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA Antes de iniciar un tratamiento con osimertinib es necesario determinar el estado de la mutación del EFGR T790M usando un método de test validado. Administracion oral:
Puede ser necesaria la interrupción y/o reducción de la dosis de acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual. Si es necesaria reducción de la dosis, ésta se debe reducir a 40 mg recibidos una vez al día. Insuficiencia renal leve o moderada: no se recomienda disminución de la dosis. No se ha administrado el osimertinib en casos de insuficiencia renal severa. Insuficiencia hepática leve o moderada: no se recomienda disminución de la dosis. No se ha administrado el osimertinib en casos de insuficiencia hepática severa.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El osimertinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación. Se desarrolló una enfermedad pulmonar intersticial/pneumonitis en el 3,5% (n = 29)/(n = 833) en los pacientes tratados con osimertinib de los cuales 5 casos (0.6%) fueron fatales. Suspender provisionalmente el osimertinib en los pacientes con enfermedad pulmonar intersticial (EPI) que presenten un empeoramiento de los síntomas respiratorios que puedan ser indicativos de EPI (e.g., disnea, tos y fiebre). Suspender permanentemente el osimertinib si se confirma la EPI. Se observa una prolongación del intervalo QTc en algunos pacientes tratados con osimertinib. De los 833 pacientes tratados con este fármaco en los ensayos clínicos, el 0,7% (n = 6) mostró que tenían un QTc mayor de 500 milisegundos, y el 2,9% de los pacientes (n = 24) tuvieron un aumento de QTc basal superior a 60 ms. En ningún caso se observaron arritmias QTc-relacionadas. En ensayos clínicos con osimertinib no inscribieron pacientes con un QTc basal de mayor de 470 milisegundos. Se recomienda una supervisión periódica del ECG y de los electrólitos en pacientes con síndrome largo congénito del QTc, paro cardíaco congestivo, anormalidades de los electrólitos, o que están tomando medicamentos conocidos que prolongan el intervalo QTc. Suspender permanentemente el osimertinib en los pacientes que desarrollen una prolongacióndel intervalo QTc con síntomas de arritmias peligrosas para la vida. Se observó cardiomiopatía, definida como insuficiencia cardiaca, insuficiencia cardíaca congestiva, edema pulmonar o disminución de la fracción de eyección en algunos pacientes. Se produjeron disminuciones en la Fracción de Eyección Ventricular Izquierda (FEVI) mayores o iguales al 10% y un descenso de menos del 50% en el 4,0% (26/655) de los pacientes tratados con osimertinib con evaluación basal de la FEVI y al menos un seguimiento. En los pacientes con factores de riesgo cardíaco y en aquellos con condiciones que pueden afectar la FEVI, se debe considerar la monitorización cardiaca, incluida una evaluación basal de la FEVI y durante el tratamiento. En los pacientes que desarrollan signos/ síntomas cardiacos relevantes durante el tratamiento, se debe considerar la monitorización cardiaca incluido la evaluación de la FEVI. Se observó queratitis en el 0,7% (n = 6) de 833 pacientes tratados con osimseetibib. Remitir puntualmente al oftalmólogo a los pacientes con síntomas sugestivos de queratitis (tal como inflamación del ojo, lacrimation, sensibilidad ligera, visión borrosa, dolor de ojo y/o ojo rojo).
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Basándose en los datos de los estudios en animales y en su mecanismo de acción, el osimertinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En estudios de reproducción animal, el osimertinib causó la pérdida fetal post-implantación cuando fue administrado durante el desarrollo temprano con una exposición de la dosis 1,5 veces la exposición en la dosis humana recomendada. Cuando los machos fueron tratados antes del apareamiento con hembras no tratadas, hubo un aumento en la pérdida embrionaria preimplantatoria en exposiciones plasmáticas de aproximadamente 0,5-veces las observadas en pacientes en el nivel de dosis de 80 mg. Aconsejar a las mujeres de que informen a su médico si se embarazan o si se sospecha embarazo durante el tratamiento con osimertinib. La mujeres deben .utilizar anticonceptivos efectivos durante el tratamiento e, ingualmente, se debe aconsejar a los hombres que usen anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante 4 meses después de la dosis. Se desconoce si el osimertinib o sus metabolitos se excretan en la leche materna humana. No se dispone de información suficiente sobre la excreción del osimertinib o de sus metabolitos en la leche de los animales. Como no se puede descartar el riesgo para los lactantes, se debe interrumpir la lactancia materna durante el tratamiento con este fármaco.
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| INTERACCIONES Los estudios in vitro han demostrado que el metabolismo del osimertinib se produce fundamentalmente mediante CYP3A4 y CYP3A5. En un estudio de farmacocinética clínica llevado a cabo en pacientes, la coadministración con 200 mg de itraconazol dos veces al día no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición de osimertinib. Por tanto, no es probable que los inhibidores de la l CYP3A4 afecten la exposición al osimertinib. La coadministración de osimertinib con un inductor CYP3A4 fuerte disminuye la exposición de osimertinib en comparación con la administración del fármaco solo. La disminución de la exposición a osimertinib puede conducir a una reducción de la eficacia. En un estudio de farmacocinética clínica a llevado a cabo en pacientes, el AUC en el estado estacionario de osimertinib se redujo en un 78% al administrarse de forma conjunta con rifampicina (600 mg al día durante 21 días). Por lo tanto, se debe evitar e la coadministración de osimertinib con inductores fuertes de la CYP3A (por ejemplo, fenitoína, rifampina, carbamazepina, hierba de San Juan) De acuerdo con los estudios in vitro, el osimertinib es un inhibidor competitivo de los transportadores de la BCRP. La coadministración de osimertinib con un sustrato BCRP aumenta la exposición del sustrato BCRP en comparación con la administración del sustrato BCRP solo. El aumento de la exposición al sustrato BCRP puede aumentar el riesgo de toxicidad relacionada con la exposición. Así, en un estudio de farmacologia clinica, la coadministración de osimertinib con rosuvastatina (sustrato sensible de la BCRP) elevó el AUC y la Cmax de rosuvastatina en un 35% y en un 72%, respectivamente. Supervisar las reacciones adversas del sustrato BCRP (por ejemplo, rosuvastatina, sulfasalazina, topotecán), a menos que se indique lo contrario en su etiquetado aprobado, cuando se coadministre con osimertinib.
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REACCIONES ADVERSAS La reacciones adversas fueron deducidas a partir de los resultados de 690 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico con mutación positiva T790M del ERFG que habían recibido un tratamiento previo con inhibidores de tirosina quinasa del EGFR. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 ó 2 en cuanto a su gravedad. Las reacciones adversas al osimetinib notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (4 4%) y erupción (41%). La incidencia de l os acontecimientos adversos de Grado 3 y Grado osciló entre el 26% y el 2%. En pacientes tratados con 80 mg de osimertinib una vez al día, las reducciones de dosis debidas a reacciones adversas tuvieron lugar en el 2,3% de los pacientes. La suspensión por reacciones adversas o anomalías en los parámetros de laboratorio fue del 6,5%. Los pacientes con antecedentes médicos de enfermedad pulmonar intersticial inducida por fármacos, neumonitis por radiación que requirieron tratamiento con esteroides o con cualquier evidencia de EPI clínicamente activa fueron excluidos de los estudios clínicos. Los pacientes con anormalidades clínicamente relevantes en el ritmo y la conducción medida por electrocardiograma en reposo (por ejemplo, intervalo QTc superior a 470 ms) también fueron excluidos de estos estudios. Las reacciones adversas que tuvieron lugar con mayor frecuencia fueron:
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SOBREDOSIS En los ensayos clínicos con osimertinib un número limitado de pacientes recibió dosis diarias de hasta 240 mg sin que se detectaran toxicidades limitantes de la dosis. En estos estudios, los pacientes tratados con dosis diarias de 160 mg y 240 mg experimentaron un aumento de la frecuencia y gravedad de un número de efectos adversos, fundamental mente diarrea y erupción cutánea) en comparación con la dosis de 80 mg. Existe una escasa experiencia en relación con las sobredosis accidentales en seres humanos. Todos los casos observados fueron casos aislados de pacientes que tomaron una dosis diaria adicional por error, sin consecuencias clínicas derivadas. No se conoce ningún tratamiento específico en caso de sobredosis grave de osimertiniib. En el caso de una posible sobredosis, se debe interrumpir la administración del fármaco e iniciar un tratamiento sintomático.
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PRESENTACION TAGRISSO comp de 40 Y 80 mg.
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 20 de ENERO 2018. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina
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Tratamiento de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con mutación positiva del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) T790M . 