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DESCRIPCION El nilotinib es potente inhibidor de la actividad de la tirosina kinasa Abl de la oncoproteína Bcr-Abl tanto en las líneas celulares como en las células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo. Se utiliza en el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica (LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase acelerada, con intolerancia a un tratamiento previo. Mecanismo de acción: la translocación entre una parte del cromosoma 9 y una parte del cromosoma 22 ocasiona un gen defectuoso que expresa la oncoproteína Bcr-Abl [así llamada por que el gen que la produce procede de parte gen de región de fractura (BCR, Breakpoint Cluster Region) del cromosoma 22 (situado en la región q11 de este gen) que se fusiona con parte del gen ABL del cromosoma 9 (situado en la región q34)]. La proteína Brc-Abl tiene actividad tirosina kinasa, es decir es capaz de añadir grupos fosfatados a la tirosina, y es capaz de activar una serie de mensajeros que inducen la proliferación celular. El nilotinib se une con alta afinidad al lugar de unión del ATP de tal manera que es un inhibidor potente de la actividad tirosina-kinasa del Bcr-Abl de tipo germinal. Por otra parte, este fármaco mantiene su actividad frente a 32/33 formas mutantes de Bcr-Abl resistentes a imatinib. Como consecuencia de esta actividad bioquímica, nilotinib inhibe de forma selectiva la proliferación e induce la apoptosis en líneas celulares y en células leucémicas primarias cromosoma Filadelfia positivo, de pacientes con LMC. El nilotinib no afecta a la mayoría de las protein-kinasas con excepción de las kinasas de los receptores a PDGF, KIT-c y Ephin, enzimas que son inhibidas dentro del rango de concentraciones que se alcanzan después de una dosis terapéutica. Farmacocinética: después de una dosis oral, el nilotinib alcanza una concentraciones máximas en sangre a las 3 horas después de la administración. La absorción es aproximadamente del 30% aumentando entre un 15% y una 30% cuando se administra inmediatamente después de una comida. El nilotinib se une extensamente a las proteínas plasmáticas (98%). La farmacocinética del nilotinib es lineal, siendo los niveles plasmáticos proporcionales a las dosis dentro del rango de 400 a 800 mg/día. El nilotinib se metaboliza en el hígado a través de la isoenzima CYP3A4, ocasionando metabolitos hidroxilados y oxidados inactivos. Tras una dosis única de nilotinib marcado con carbono-14 en voluntarios sanos, más del 90% de la dosis se eliminó dentro de los siguientes 7 días, principalmente por las heces (94% de la dosis) correspondiendo el 69% de la dosis al nilotinib sin alterar. Toxicidad: en los estudios de toxicidad subaguda (4 semanas) en perros y de toxicidad crónica (9 meses) en monos, los hallazgos bioquímicos mas relevantes incluyeron un aumento de la actividad alanina aminotransferasa y fosfatasa alcalina y los hallazgos histopatológicos fueron principalmente hiperplasia/hipertrofia de la célula sinusoidal o célula Kupffer, hiperplasia del conducto biliar y fibrosis periportal .En general los cambios bioquímicos fueron completamente reversibles después de un periodo de recuperación de cuatro semanas y las alteraciones histológicas mostraron una reversibilidad parcial. Las exposiciones a los niveles de dosis más bajos a las que se observaron efectos sobre el hígado fueron menores que la exposición en humanos a una dosis de 800 mg/día. En ratones o ratas tratadas durante un máximo de 26 semanas sólo se observaron alteraciones hepáticas menores. En ratas, perros y monos se observó un aumento del nivel de colesterol, mayoritariamente reversible. No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis. En la batería estándar de tests de mutagénesis, el nilotinib no mostró ningún efecto clastogénico. Aunque el nilotinib no es teratogénico, muestra una cierta embrio- y fetotoxicidad a dosis que también ocasionan toxicidad materna. Se ha observado un aumento en las pérdidas post implantación en los estudios de fertilidad, con tratamiento en machos y hembras, y en el estudio de embriotoxicidad, con tratamiento de las hembras. En los estudios de embriotoxicidad se observó letalidad embriológica y efectos fetales (principalmente disminución del peso fetal, fusión prematura de los huesos faciales (fusión huesos maxilar superior/cigomático) cambios viscerales y esqueléticos) en ratas y un aumento de la resorción de fetos y modificaciones esqueléticas en conejos. En un estudio de desarrollo pre y postnatal en ratas, la exposición materna a nilotinib causó una reducción en el peso corporal de las crías.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
El nilotinib se puede administrar en combinación con factores de crecimiento hematopoyético como eritropoyetina o factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), o con hidroxiurea o anagrelida si estuviera indicado. La administración de nilotinib se debe llevar a cabo al menos 2 horas después de una comida. El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el diagnóstico y el tratamiento de pacientes con LMC.
Pacientes con insuficiencia hepática: el nilotinib es metabolizado en el hígado, por lo que la insuficiencia hepática tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. Aunque no se considera necesario un ajuste de dosis, los pacientes con insuficiencia hepática deberán tratarse con precaución.
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CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS El nilotinib está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
El tratamiento con nilotinib se ha asociado a trombocitopenia, neutropenia y anemia (Grado 3-4 según el «Common Toxicity Criteria» del National Cancer Institute). Se produce con más frecuencia en pacientes con leucemia mieloide crónica en fase acelerada. Deberán realizarse hemogramas completos cada dos semanas durante los 2 primeros meses y posteriormente cada mes, o con la frecuencia indicada clínicamente. Esta mielosupresión normalmente revierte suspendiendo la administración de nilotinib de forma temporal o con una reducción de la dosis. Se ha observado que el nilotinib prolonga la repolarización cardiaca ventricular de forma dependiente de la concentración, medida por el intervalo QT del electrocardiograma. Sin embargo, no se han observado torsades de pointes. Los pacientes bajo tratamiento con fármacos que prolongan el intervalo QT, o con administración concomitante de inhibidores de la CYP3A4, así como los que presentan hipopotasemia e hipomagnesemia son más propensos a este efecto. La prolongación del intervalo QT puede exponer a los pacientes a un riesgo mortal. La insuficiencia hepática tiene un efecto moderado sobre la farmacocinética de nilotinib. La administración de una dosis única de 200 mg de nilotinib provocó aumentos del AUC de 35%, 35% y 19% en individuos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave, respectivamente, en comparación a un grupo control de individuos con función hepática normal. La Cmax en el estado estacionario de nilotinib (steady state) mostró un aumento de 29%, 18% y 22%, respectivamente. Los ensayos clínicos han excluido pacientes con alanino transaminasa (ALT) y/o aspartato transaminasa (AST) >2,5 veces ó >5, si está relacionado con la enfermedad al límite superior del intervalo normal y/o bilirrubina total >1,5 veces al límite superior del intervalo normal.
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No
existen datos sobre la utilización de nilotinib en mujeres embarazadas.
Los estudios en animales han mostrado cierta toxicidad reproductiva.
No se recomienda el uso de nilotinib durante el embarazo excepto si
fuese claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente
debe estar informada del posible riesgo sobre el feto.
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Se han observado elevaciones de la lipasa sérica. Se recomienda precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.
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INTERACCIONES El nilotinib se metaboliza principalmente en el hígado y también es un sustrato de la glicoproteína-P (gp-P), una bomba capaz de extraer de las células múltiples fármacos. Por lo tanto, la absorción y subsiguiente eliminación de nilotinib absorbido sistémicamente, pueden verse influenciadas por sustancias que afecten a CYP3A4 y/o a gp-P. Los potentes inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo ketoconazol, itraconazol, voriconazole, ritonavir, claritromicina y telitromicina) pueden reducir de forma significativa el aclaramiento del nilotinib con el correspondiente aumento de sus efectos tóxicos. Por el contrario, los fármacos inductores de esta enzima (p.ej. rifampina, barbitúricos, fenitoína, etc) pueden reducir los niveles plasmáticos de nilotinib y provocar un fracaso terapéutico. Por su parte, el nilotinib es un inhibidor relativamente potente de las isoenzimas del citocromo P450, CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 y UGT1A1 y, por lo tanto, puede reducir el aclaramiento de todos los fármacos que utilizan estas vías metabólicas. Aunque no se han realizado estudios específicos sobre estas posibles interacciones, se recomienda precaución especialmente con el uso concomitante de nilotinib y medicamentos con un estrecho margen terapéutico. Algunos de los fármacos cuya farmacocinética puede verse alterada por el nilotinib son astemizol, terfenadina, cisaprida, pimozida, quinidina, bepridil o alcaloides ergóticos (ergotamina, dihidroergotamina). Igualmente, dado que la warfarina se metaboliza por CYP2C9 y CYP3A4, deberá administrarse con precaución. Deberán considerarse otros medicamentos anticoagulantes. Los inhibidores de la bomba de protones (p.ej omeprazol) aumentan el pH gástrico y reducen ligeramente la absorción del nilotinib. Sin embargo, esta reducción no parece producir efectos clínicamente significativos, aunque es preferible el uso de antiácidos. El nilotinib debe utilizarse con precaución en pacientes bajo tratamiento con medicamentos antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol y otros medicamentos que pueden causar una prolongación del intervalo QT como cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona y moxifloxacina.
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El Hypericum perforatum, (hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición al nilotinib aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico
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El pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos. Se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con los fármacos que son metabolizados por esta enzima, incluyendo al nilotinib, ya que podría producirse un aumento de los efectos adversos.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentes inducida por el nilotinib son erupción, prurito, náuseas, fatiga y cefalea. La mayoría de estas reacciones adversas suelen ser de intensidad leve a moderada. Otras reacciones adversas menos frecuente son estreñimiento, diarrea, dolor óseo, artralgia, espasmos musculares y edema periférico, de intensidad leve a moderada. La
toxicidad hematológica derivada del tratamiento incluye mielosupresión:
trombocitopenia (27%), neutropenia (15%) y anemia (13%). En <1% de
los pacientes en tratamiento con nilotinib se observa derrame pleural
y pericárdico así como complicaciones derivadas de la
retención de líquidos. Se ha observad insuficiencia cardiaca
congestiva en un 1% de los pacientes, hemorragia gastrointestinal en
el 3% y del hemorragia del sistema nervioso central en el 1% de los
pacientes,.
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PRESENTACION Tasigna 200 mg cápsulas duras. NOVARTIS
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 20 de Enero de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide crónica
(LMC) cromosoma Filadelfia positivo en fase crónica y en fase
acelerada, con resistencia o intolerancia a un tratamiento previo, incluido
imatinib: 
Se
han notificado casos poco frecuentes (0,1 a 1%) de muertes súbitas
en pacientes bajo tratamiento con nilotinib con antecedentes de enfermedad
cardiaca o factores de riesgo cardiaco significativos. En la mayor parte
de los casos, también se hallaban presentes co-morbilidades además
del proceso maligno de base, así como medicaciones concomitantes.
Las alteraciones de la repolarización ventricular pueden ser
factores contributivos.
