DESCRIPCION

La nateglinida es un derivado de la fenilalanina que se diferencia por sus propiedades químicas y farmacológicas de otros antidiabéticos. La nateglinida es un secretagogo oral de insulina de efecto rápido y de corta duración. Se utiliza, en combinación con la metformina en el tratamiento de la diabetes 2.

Mecanismo de acción: la nateglinida cierra los canales de potasio ATP-dependientes en la membrana de las células beta uniéndose a receptores diferentes de los que las sulfonilureas utilizan como ligandos. Sin embargo, el resultado es parecido: al impedir la entrada de potasio, las células beta se despolarizan provocando una apertura de los canales de calcio. La entrada de calcio resultante aumenta la secreción de insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que nateglinida posee una selectividad de 45 a 300 veces mayor para los canales K+ATP de las células beta pancreáticas que para los cardiovasculares.

En los pacientes con diabetes tipo 2, la respuesta insulinotrópica a las comidas se produce en los primeros 15 minutos después de una dosis oral de nateglinida. Esto da como resultado un efecto reductor de las glucemias durante todo el periodo de la comida. Los niveles de insulina retornan a los valores basales entre las 3 y 4 horas, con lo que se reduce la hiperinsulinemia posprandial.

Cuando se asocia con metformina, que modifica principalmente la glucosa plasmática en ayunas, se obtiene un efecto aditivo de la nateglinida sobre la HbA1c comparado con la administración de cada farrmaco por separado.

Farmacocinética: tras la administración oral inmediatamente antes de una comida, la nateglinid se absorbe rápidamente, ocasionando unas concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) dentro de una hora (Tmax) tras la dosificación. Cuando se administra a los pacientes con diabetes tipo 2 en el intervalo de dosis 60 mg a 240 mg tres veces al día durante una semana, nateglinida muestra una farmacocinética lineal. Igualmente, en estos pacientes la Tmax se mantiene constante independientemente de la dosis. La biodisponibilidad absoluta es aproximadamente el 73%. Cuando se administra con o después de las comidas, la absorción de la nateglinida (AUC) no cambia, pero disminuyen las concentraciones plasmáticas y se retrasa la Tmax. Este efecto está disminuido cuando nateglinide se toma antes de una comida.

El volumen distribución de la nateglinida en estado estacionario es de aproximadamente 10 litros en sujetos sanos. La nateglinide une ampliamente a las proteínas séricas (98%), principalmente a la albúmina y en menor medida a la glicoproteína ácida a1. Esta unión a las proteínas es independiente de la concentración del fármaco en un rango de 0.1-10 μg/mL.La nateglinida se metaboliza por el sistema de oxidasa de función mixta antes de la eliminación. Las principales rutas del metabolismo son hidroxilación seguida de conjugación a glucurónido. Los principales metabolitos son menos potentes agentes antidiabéticos que la nateglinide. Los resultados de los experimentos "in vitro" demuestran que la nateglinida se metaboliza predominantemente por las isoenzimas del citocromo P450 CYP2C9 (70%) y CYP3A4 (30%).

La nateglinida y sus metabolitos son rápida y completamente eliminados tras la administración oral. En las 6 primeras horas tras la administración de 14 C-nateglinida, aproximadamente el 75% de la radioactividad se recupera en la orina.Aproximadamente el 6–16% de la dosis administrada se excreta en la orina sin modificar. Las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y la semivida media de eliminación es de 1,5 horas, tanto en voluntarios sanos como en pacientes diabéticos Tipo 2. En consonancia con su corta semivida de eliminación, no se observa acumulación aparente de nateglinida cuando se administran dosis múltiples de hasta 240 mg tres veces al día durante 7 días.

La farmacocinética de la nateglinida es similar en los ancianos y en los adultos jóvenes. En los pacientes con insuficiencia hepática leve, las concentraciones plasmáticas máximas y la exposición total a la nateglinida aumenta en un 30% en comparación con los sujetos sanos. Aunque no son necesarios reajustes en las dosis se recomienda precaución en estos pacientes

En los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina 31–50 ml/min), la disponibilidad sistémica y la semivida de nateglinida, no difieren significativamente de las de sujetos sanos. Existe una disminución del 49% en la Cmax de nateglinida en los pacientes diabéticos sometidos a diálisis, aunque la disponibilidad sistémica y la semivida en estos pacientes son comparables a lsa de sujetos sanos. En esta población podría ser necesario ajustar la dosis para compensar la disminución de las Cmax.

Toxicidad: en los estudios de carcinogénesis de dos años en ratas Sprague-Dawley con dosis orales de nateglinide hasta 900 mg/kg/día (30 - 40 veces las dosis humanas) y en los estudios de 2 años en ratones B6C3F1 con dosis orales de nateglinida hasta 400 mg/kg/día, (10-30 veces las dosis humanas), no hubo evidencia de una respuesta tumorigénica.

La nateglinida no es genotóxica en el test in vitro de Ames, en el ensayo del linfoma de ratón, en el ensayo de aberraciones cromosómicas en las células pulmonares de hámster chino, o en el ensayo del micronúcleos in vivo del ratón.

La fertilidad fue afectada por la administración de nateglinide a ratas en dosis de hasta 600 mg/kg (aproximadamente 16 veces la dosis humana).

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La nateglinida estácontraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en su formulación.

Tambén está contraindicada en la diabetes tipo 1 (péptido-C negativa), en la cetoacidosis diabética, con o sin coma y en las disfunciones hepáticas graves.

Todos los medicamentos hipoglucemiantes que son absorbidos sistémicamente son capaces de producir hipoglicemia. La frecuencia de la hipoglucemia se relaciona con la severidad de la diabetes, el nivel de control glucémico y otras características del pacientes. Los pacientes geriátricos, pacientes desnutridos y aquellos con insuficiencia adrenal o pituitaria o insuficiencia renal severa son más susceptibles a la disminución de los niveles de glucosa que producen estos tratamientos.

El riesgo de hipoglucemia puede aumentar por ejercicios físicos vigorosos, ingestión de alcohol, ingesta calórica insuficiente, o combinaciones con otros agentes antidiabéticos orales. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los pacientes con neuropatía autonómica y en los que usan betabloqueantes.

La nateglinida debe ser administrada antes de las comidas para reducir el riesgo de hipoglucemia. Los pacientes que se salten alguna comida también deben omitir su dosis regular de nateglinida para reducir el riesgo de hipoglucemia.

Puede ocurrir una pérdida transitoria del control glicémico puede ocurrir con fiebre, infección, trauma o cirugía. En estos casos, puede ser necesario un tratamiento con insulina.

La nateglinida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.

En las ratas, la nateglinide no fue teratogénica con dosis de hasta 1000 mg/kg (aproximadamente 60 veces las dosis humanas). En el conejo, se vio afectado el desarrollo embrionario y la incidencia de agenesia de vesícula biliar o reducción del tamaño de la vesícula biliar aumentó con las dosis de nateglinida de de 500 mg/kg.

No hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas mujeres por lo que la administración de la nateglinida está contraindicada durante el embarazo.

Los estudios en ratas lactantes señalan que la nateglinida es excretado en la leche; la proporción de AUC0-48 h en leche/plasma es aproximadamente 1:4. Los pesos de los neonatos durante los períodos peri- y postnatal fueron inferiores en las crías de ratas tratadas con nateglinida 1000 mg/kg.

Se desconoce si la nateglinida es excretada en leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche materna, no debe administrarse este fármaco durante el período de lactancia.

INTERACCIONES

Los estudios realizados "in vitro" indican que la nateglinida es predominantemente metabolizada por las isoenzimas CYP2C9 (70%), en menor medida CYP3A4 (30%) del citocromo P450.

Los siguientes fármacos pueden potenciar el efecto hipoglucemiante de la nateglinida: los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA), los fármacos antiinflamatorios no esteroideos, salicilatos, los inhibidores de la monoaminooxidasa, los fármacos bloqueantes beta adrenérgicos no selectivos y las hormonas anabólicas (ej. metandrostenolona).

Los siguientes fármacos pueden reducir el efecto hipoglucemiante de nateglinida: diuréticos, corticosteroides, agonistas beta-2, somatropina, análogos de la somatostatina (ej. lanreotida, octreotida), rifampina, fenitoína y hierba de San Juan.

Gliburida: En un estudio cruzado en pacientes con diabetes tipo 2 se administraron 120 mg de nateglinida tres veces al día antes de las comidas por día en combinación con 10 mg de gliburida diarios. No hubo ningún alteraciones clínicamente relevantes en la farmacocinética de ninguno de los dos agentes

Metformina: Cuando la nateglinida, 120 mg tres veces por día antes de las comidas fue administrado en combinación con metformina 500 mg tres veces diarias a pacientes con diabetes tipo 2, no hubo ningún cambio clínicamente significativo ente en la farmacocinética de ninguno de los dos agentes

Digoxina: Cuando la nateglinida 120 mg antes de las comidas se administró en combinación con una dosis única de 1 mg de digoxina a voluntarios sanos, no hubo ningún cambio clínicamente pertinente en la farmacocinética de cualquier agente.

Warfarina: cuando sujetos sanos fueron tratados con nateglinida 120 mg tres veces diarias antes de las comidas durante cuatro días en combinación con una sola dosis de warfarina 30 mg el día 2, no se observaron alteraciones en la farmacocinética ninguno de los dos fármacos. El tiempo de protrombina tampoco no fue afectado.

Diclofenaco: la administración de una dosis por la mañana y el almuerzo de nateglinida en dosis de 120 mg en combinación con una sola dosis de 75 mg de diclofenaco en voluntarios sanos no ocasionó ningún cambio significativo en la farmacocinética de ninguno de los dos agentes

Sulfinpirazona: En un estudio en voluntarios sanos con sulfinpirazona, un inhibidor de la enzima 2C9, se observó un ligero incremento en el AUC de nateglinida (28% aproximadamente), sin cambios en la Cmax media y semivida de eliminación. Se recomienda precaución cuando la nateglinida se administra conjuntamente con inhibidores de la enzima 2C9 ya que no se puede excluir en los pacientes un efecto más prolongado y un posible riesgo de hipoglucemia.

REACCIONES ADVERSAS

En general, la nateglinida es muy bien tolerada, siendo la hipoglucemia el efecto adverso más frecuente. La hipoglucemia se caracteriza por sudoración, temblor, mareos, aumento del apetito, palpitaciones, náuseas, fatiga y debilidad; generalmente, son leves y responden de inmediato a la ingestión de carbohidratos, si es necesario.

En los ensayos clínicos, se reportaron síntomas de hipoglucemia en el 10,4% de los pacientes tratados con nateglinida en monoterapia, en el 14,5% con nateglinida+metformina en combinación, en el 6,9% con metformina sola, en el 19,8% con glibenclamida sola y en el 4,1% con placebo.

Clasificadas por sistemas y frecuencia (muy frecuentes (>1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a <1/100); raras (1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), se han reportado las siguientes reacciones adversas:

• Trastornos del sistema inmunológico: raros: Reacciones de hipersensibilidad tales como exantema, prurito y urticaria.
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: síntomas sugestivos de hipoglucemia.
• Trastornos gastrointestinales: frecuentes: dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas;
  poco frecuentes: Vómitos.
• Trastornos hepatobiliares: raros: Elevaciones de las enzimas hepáticas.

PRESENTACIONES

STARLIX, comp. 60 mg de Nateglinida

REFERENCIAS

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