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DESCRIPCION La nefazodona es un antidepresivo oral que presenta un mecanismo diferente del de otros antidepresivos. La nefazodona es estructuralmente similar a la trazodona, pero ocasiona menos sedación e hipotensión ortostática. La nefazodona es igual de eficaz que otros antidepresivos, pero carece de la cardiotoxicidad que presentan la mayor parte de los antidepresivos tricíclicos. Además, el insomnio y la inhibición del sueño REM, frecuentes en el caso de los inhibidores de la recaptación de serotonina, no son frecuentes con la nefazodona. Mecanismo de acción: los efectos farmacológicos de la nefazodona se deben a su antagonismo de la serotonina en los receptores de tipo 2 (5-HT2) post-sinápticos y, en menor grado, a su inhibición presináptica de la recaptación de serotonina (igual que la fluoxetina). Ambos mecanismos incrementan la cantidad de serotonina disponible para interaccionar con los receptores 5-HT. Adicionalmente, la nefazodona antagoniza los receptores a1-adrenérgicos, lo que produce sedación, relajación muscular, hipotensión, taquicardia refleja y algunos cambios poco importantes del ECG. La nefazodona no muestra una afinidad significativa hacia los receptores benzodiazepínicos, colinérgicos, dopaminérgicos, histamínicos, a2-adrenergicos o b-adrenérgicos. Al igual que ocurre con otros antidepresivos, el efecto farmacológico de la nefazodona puede tardar varias semanas en instaurarse. Farmacocinética: después de su administración oral, la nefazodona es rápida- y completamente absorbida. Sin embargo, su biodisponibilidad es tan sólo del 20% ya que experimenta una intensa metabolización hepática de primer paso. Los alimentos retrasan su absorción y disminuyen aún más su biodisponibilidad. Las concentraciones plasmáticas máximas se producen al cabo de una horas. La nefazodona se distribuye en la mayor parte de los tejidos, incluyendo el sistema nervioso central. Este fármaco se une a las proteínas del plasma en un 99% y se metaboliza por N-desalquilación e hidroxilación aromática y alifática a través de la isoenzima hepática 3A4 del citocromo P450. La hidroxinefazodona tiene el mismo perfil farmacológico que la nefazodona, mientras que otros metabolitos son menos activos o carecen de actividad. La semi-vida plasmática de la nefazodona es de 2-4 horas mientras que su metabolito hidroxilado tiene una semi-vida de 1.5 a 4 horas. La nefazodona y sus metabolitos se eliminan en un 55% a través de la orina y en 20-30% en las heces. En los ancianos y en las mujeres, tanto las concentraciones plasmáticas como la biodisponibildad son 2 veces más elevadas que las correspondientes en varones jóvenes. Sin embargo, después de dosis diarias repetidas, al alcanzarse el equilibrio ("steady-state) las diferencias en las concentraciones plasmáticas solo son del 10-20%. Los pacientes con disfunción renal muestran las mismas concentraciones de nefazodona que los sujetos normales. La nefazodona no parece ser eliminada por hemodiálisis. Los pacientes con cirrosis muestran una reducción en la eliminación de la nefazodona que ocasiona un aumento del 25% en las concentraciones plasmáticas en comparación con las de los adultos jóvenes normales.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral
Administración oral:
Administración oral:
Administración oral:
Dosis máximas:
CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
La nefazodona no debe ser administrada a pacientes con hipersensibilidad a la nefazotona o a otros antidepresivos de la familia de la fenilpiperazinas (p.ej. a la trazodona). Como ocurre con todos los antidepresivos, la nefazodona puede transformar una depresión en una manía o hipomanìa en algunos pacientes predispuestos, incluyendo los que padecen desórdenes bipolares. Se recomienda precaución si se utiliza la nefazodona en pacientes con historia de episodios maníacos. La nefazodona se debe utilizar con precaución en pacientes con historia reciente de infarto de miocardio o angina inestable ya que se desconoce su comportamiento en estos sujetos. Aunque infrecuentemente, la nefazodona se asocia a cambios electrocardiográficos significativos: en un 1.5% de los pacientes se produce bradicardia sinusal y se ha descrito hipotensión postural (presión sistólica < 90 mm de Hg o disminución de 20 mm de Hg con respecto a la presión basal) en un 2-3% de los casos. Los pacientes con deshidratación, hipovolemia o hipertensión tratada con antihipertensivos, son más propensos a estos efectos.
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La nefazodona se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Con dosis 5 veces más elevadas que las utilizadas clínicamente no se observaron efectos teratogénicos en los animales de laboratorio. Tampoco se observó un aumento en la mortalidad de las crías con dosis 1.3 veces mayores. Sin embargo, se desconocen los efectos de este fármaco sobre el desarrollo neuronal humano ni se han realizado entudios controlados durante el embarazo. No se recomienda el uso de este fármaco en mujeres embarazadas a menos de que el beneficio para la madre supere el riesgo potencial para el feto. Además, si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con nefazodona, lo deberá comunicar inmediatamente a su médico. Aunque no se sabe con certeza, es muy probable que la nefazodona y/o sus metabolitos se excreten en la leche materna. No se recomienda el uso de este fármaco durante la lactancia por desconocerse si podría afectar al desarrollo neuronal del lactante.
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En los ancianos, las concentraciones plasmáticas y las áreas bajo la curva (AUCs) son mucho más altas que en las personas jóvenes, en particular después de la primera dosis. Posteriormente, esta diferencia va disminuyendo. Por este motivo, se recomienda iniciar el tratamiento en los mayores de 65 años con dosis un 50% menores que las usuales en los adultos, aunque las dosis finales pueden ser idénticas para todos. Se sabe muy poco acerca del uso de la nefazodona en la cirugía electiva, en particular si produce alguna interferencia con los anestésicos generales. El fabricante recomienda discontinuar la nefazodona una semana antes de la intervención. La nefazodona puede reducir el estado de alerta del paciente, lo que debe ser tenido en cuenta a la hora de conducir vehículos o de manejar maquinaria.
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INTERACCIONES La administración concomitante de nefazodona con IMAOs (furazolidona, linezolida, fenelzina, procarbazina, selegilina, y tranilcipromina) está contraindicada. Dado que la nefazodona inhibe la recaptación de serotonina y norepinefrina, la coadministración con IMAOs puede producir confusión, delirio, coma, hipertermia y convulsiones. Se precisan al menos 2 semanas después de la discontinuación de los IMAOs antes de iniciar un tratamiento con trazodona y, igualmente, se requiere al menos 1 semana después de discontinuar la nefazodona antes de iniciar un tratamiento con IMAOs. La nefazodona inhibe la isoenzima hepática CYP3A4 y, interacciona con otros fármacos que son igualmente inhibidores de este sistema enzimático. Se han descrito prolongaciones del intervalo QT y arritmias ventriculares incluyendo torsades de pointes en pacientes tratados con nefazodona a los que se administró concomitantemente cisaprida, astemizol, terfenadina o pimozida. Por lo tanto, estas combinaciones están contraindicadas. No se recomienda la administración de nefazodona con alprazolam o triazolam, debido a que la nefazodona aumenta de forma sustancial las concentraciones plasmáticas de estas benzodiazepinas al inhibir su metabolismo. Se han documentado aumentos de las concentraciones plasmáticas de hasta un 400% y de la AUC de un 200% cuando se añadió nefazodona a pacientes tratados con triazolam. Si fuera imprescindible la administración de una de estas benzodiazepinas, las dosis deben ser reducidas a la mitad. Aunque no se han comunicado casos de interacciones clínicas, otras benzodiazepinas (clordiazóxido, clorazepato, diazepam, halazepam, midazolam, etc.) pueden comportarse de la misma manera. Sin embargo, las benzodiazepinas que son eliminadas por conjugación (por ejemplo el lorazepam, oxacepam o temazepam) no interaccionan con la nefazodona. La administración concomitante de buspirona y nefazodona ocasiona un marcado aumento de las concentraciones de buspirona, que se traduce en somnolencia, mareos y astenia. Si la buspirona fuera necesaria, se deben reducir sus dosis (p.el a 2.5 mg dos veces al día). La nefazodona interfiere con la farmacocinética de la digoxina, aumentando las concentraciones plasmáticas máximas, así como el área bajo la curva entre un 15 y 30%. Debido al estrecho margen terapeútico de la digoxina, estos aumentos pueden suponer un incremento de su toxicidad, por lo que se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes. En algunos casos puede ser necesaria la monitorización de los niveles plasmáticos de digoxina. El aclaramiento del haloperidol es reducido hasta en un 35% por la administración concomitante de nefazodona, debiéndose reducir sus dosis. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) reducen su metabolismo por la isoenzima hepática 3A4 en presencia de nefazodona. Se han comunicado casos de rabdomiolisis y miositis en pacientes bajo tratamiento con lovastatina y simvastatina cuando iniciaron un tratamiento con nefazodona. Por lo tanto, el uso concomitante de la nefazodona con las estatinas debe ser cuidadosamente vigilado o mejor aún, se debe utilizar la fluvastatina o pravastatina que no son metabolizadas por este sistema enzimático. Los fármacos antagonistas de los receptores serotoninérgicos, como la nefazodona, y los que inhiben la recaptación de la serotonina pueden producir un exceso de serotonina ocasionando el "síndrome de la serotonina" caracterizado por agitación, nerviosismo, incoordinación, parestesias, empeoramiento del comportamiento obsesivo o compulsivo, nausea, diarrea, palpitaciones, escalofrios, etc., y a veces síntomas más graves como hipotensión. Se han comunicado casos del síndrome de la serotonina en pacientes tratados con nefazodona + paroxetina y también en pacientes tratados com nefazodona + fluoxetina. La incidencia de estos efectos adversos puede ser minimizada reduciendo la dosis inicial de nefazodona o discontinuando los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (hay que tener en cuenta que algunos de ellos, como la fluoxetina, pueden permanecer en la sangre durante una o más semanas). Otros fármacos que inhiben la recaptación de la serotonina (dextrometorfano, sibutramina, tramadol o trazodona) pueden también interaccionar con la nefazodona de la misma manera. Las anfetaminas estimulan la liberación de serotonina y no se deben utilizar con la nefazodona por existir un mayor riesgo de desarrollo del síndrome de la serotonina. La administración concomitante de nefazodona y ciclosporina aumenta de forma notable (hasta 7 veces) las concentraciones plasmáticas del inmunosupresor, con el correspondiente riesgo de efectos tóxicos. Por ello, se recomienda utilizar con precaución o no utilizar la nefazodona en pacientes tratados con ciclosporina. De igual forma, la nefazodona reduce la eliminación del tacrolimus pudiendo aparecer delirio o fallo renal debido a las elevadas concentraciones del mismo. Lo mismo puede ocurrir con el sirolimus. Si fuese imprescindible la administración de la nefazodona a estos pacientes inmunosuprimidos, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, respectivamente. En general, en estos pacientes son preferibles los inhidores selectivos de la recaptación de serotonina como la sertralina o la paroxetina. Los antiretrovirales inhidores de la proteasa (indinavir, nevirapina, ritonavir, etc.) pueden interferir de varias maneras con la nefazodona: por su parte, la nefazodona inhibe el metabolismo de los antiretrovirales mediante la inhibición de la isoenzima CYP3A4. A su vez, el ritonavir inhibe parcialmente el metabolismo de la nefazodona, cuyas dosis deben ser reducidas a la mitad, y lo mismo ocurre con la nevirapina. Aunque la nefazodona se utiliza para tratar la depresión asociada al SIDA, es esencial evaluar las dosis de ambos tipos de medicación para evitar reacciones adversas propias de los antiretrovirales o de la nefazodona. Otros fármacos que son metabolizados por la isoenzima hepatica CYP2A4 son el cilostazol, el modafinil, el sildenafil, la tolteridina, la metadona, el bexaroteno, la dofetilida, la cevimelina, la zonisamida y algunos quimioterápicos. En presencia de nefazodona, pueden aumentar los efectos adversos característicos de cada uno de ellos debido al correspondiente aumento de las concentraciones plasmáticas. Por el contrario, la carbamazepina reduce hasta en 95% los niveles plasmáticos de la nefazodona y de su metabolito hidroxilado, lo que se traduce en una pérdida casi total de su eficacia clínica. Al mismo tiempo, la nefazodona inhibe el metabolismo de la carbamazepina. Por lo tanto, la coadministración de carbamazepina y nefazodona está contraindicada. No se han descrito interacciones ni modificaciones en el INR cuando se administró nefazodona a pacientes anticoagulados con warfarina. El pretratamiento durante 7 días con nefazodona (200 mg dos veces) al día no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de una dosis de 300 mg de fenitoína. Sin embargo, como la fenitoìna muestra una farmacocinética no lineal, este hallazgo no excluye que puedan desarrollarse interacciones cuando la fenitoína se administre en dosis repetidas. El uso de psicótropos y, en general, sustancias que actúan sobre el sistema nervioso central, puede ser afectado por el consumo de algunas hierbas medicinales como el kava kava, la valeriana o la hierba de San Juan. Los efectos de estos fitofármacos suelen ser aditivos. No se recomienda el consumo de bebidas alcohólicas durante el tratamiento con nefazodona, debido a que el alcohol deprime el SNC.
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REACCIONES ADVERSAS Aproximadamente el 16% de los pacientes tratados con nefazodona deben discontinuar el tratamiento debido a las reacciones adversas. Los efectos secundarios más frecuentes observados en los ensatos clínicos controlados por placebo fueron: xerostomía (25% vs. 13%), somnolencia (25% vs. 14%), nausea/vómitos (22%/2% vs. 12%/1%), mareos (17% vs. 5%), y constipation (14% vs. 8%). También fueron frecuentes la astenia (11% vs. 5%), visión borrosa (9% vs. 3%), confusión (7% vs. 2%), escotomas y otras alteraciones de la visión (7% vs. 1%). Las causas más frecuentes de la discontinuación del tratamiento con nefazodona fueron las nauseas, los mareos y la astenia. Los problemas cardiovasculares asociados a un tratamiento con nefazodona son poco frecuentes: algunas veces, se han señalado alteraciones electrocardiográficas, bradicardia sinusal (1.5%) e hipotensión ortostática (2-3%). Otras reacciones adversas observadas en los estudios clinicos, no más frecuentes que las producidas por el placebo, han sido cefaleas (36% vs. 33%), infecciones (8% vs. 6%), dispepsia (9% vs. 7%), diarrea (8% vs. 7%), insomnio (11% vs. 9%), y estimulación del apetito (5% vs. 3%). Con una frecuencia entre el 1% y el 5% (tanto para el placebo como para la nefazodona) se producen síntomas parecidos a los del resfriado, fiebre y escalofrios, rigidez de nuca, prurito y rash, edema periférico, polidipsia, artralgia, pesadillas, ataxia, reducción de la coordinación, deterioro psicomotor, tremor, hipertonía, tos, tinnitus, disgeusia, urgencia o retención urinarias, vaginitis y mastodinia. Las alteraciones de la función sexual son poco frecuentes e incluyen disminución de la líbido (1%), eyaculación anormal (0.2%) y anorgasmia (0.1%). En la vigilancia post-marketing se han descrito algunos casos de priapismo que pueden requerir una consulta al urólogo. Se han descrito varios casos de lesiones hepatocelulares y hepatitis asociados al tratamiento con nefazodona y se han observado tres casos de fallo hepático fulminante de los que dos tuvieron que ser sometidos a un transplante. Estos pacientes mostraron elevaciones de las transaminasas, naúseas y vómitos, elevaciones del INR y del tiempo de protrombina, fatiga e ictericia a las 14-28 semanas de iniciar el tratamiento. Histológicamente se observo en las biopsias una necrosis en el área centrolobular (zona 3 del acino hepático). Se recomienda la realización frecuente de pruebas hepáticas, discontinuando inmediatamente el tratamiento si se desarrollase icteria o cualquier otro signo de hepatotoxicidad.
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PRESENTACION
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 4 de Julio 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento de la depresión mayor: 
La nefazodona se metaboliza extensamente en el hígado debiendose tomar precauciones en pacientes con disfunción hepática. Se han comunicado casos de insuficiencia hepática que han sido fatales o han requerido un transplante de hígado. La incidencia de tal evento es de uno en 250.000 a 300.000 pacientes-año. Antes de iniciar un tratamiento con nefazodona, se recomiendan pruebas hepáticas, debiéndose discontinuar el tratamiento si aparecieran síntomas o signos que sugieran un deterioro de la función hepática (p.ej. aumento de las transaminasas 3 veces por encima del valor normal)
