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DESCRIPCION EL miglustat es un inhibidor de la enzima glucosilceramide sintasa, que es la enzima responsable del primer paso de la síntesis de la mayor parte de los glucoesfingolípidos. La enfermedad de Gaucher tipo1 es causada por una deficiencia funcional de la glucocerebrosidasa, la enzima que media la degradación del glicoesfingolípido glucosilceramida. El hecho de no degradar la glucosilceramida ocasiona el almacenamiento lisosomal de este material dentro de los macrófagos tisulares lo que conduce a una patología generalizada. Los macrófagos que contienen glucosilceramida almacenado se encuentran típicamente en el hígado, el bazo y la médula ósea y ocasionalmente en pulmón, riñón e intestino. Las consecuencias hematológicas secundarias incluyen anemia grave y trombocitopenia, además de una hepatoesplenomegalia progresiva característica. Las complicaciones esqueléticas incluyen osteonecrosis y osteopenia con fracturas patológicas secundarias. La terapia de reemplazo enzimático es el estándar de tratamiento para la mayoría de los pacientes que requieren tratamiento para esta enfermedad. Mecanismo de acción: el miglustat actúa como un inhibidor competitivo y reversible de la enzima glucosil-ceramida sintasa, la enzima inicial en una serie de reacciones que conducen a la síntesis de la mayoría de los glicoesfingolípidos. El objetivo del tratamiento con miglustat es reducir la tasa de la biosíntesis de glicoesfingolípidos de manera que la cantidad de sustrato de los mismos se reduzcae a un nivel que permita la actividad residual de la enzima glucocerebrosidasa deficiente para ser más eficaz (terapia de reducción de sustrato). Estudios realizados in vitro e in vivo han demostrado que miglustat puede reducir la síntesis de los glicoesfingolípidos basados glucosilceramida. Farmacocinética: después de una dosis de 100 mg por vía oral, las concentraciones plasmáticas máximas de miglustat (Tmax) se alcanzan a las 2-2,5 horas en pacientes con enfermedad de Gaucher. Las concentraciones plasmáticas muestran una disminución biexponencial, caracterizada por una fase de distribución corta y una fase de eliminación más larga. La semi-vida efectiva del miglustat es aproximadamente de 6 a 7 horas, lo que predice que el estado de equilibrio se alcanzará de 1,5 a 2 días después del inicio de un tratamiento de tres veces al día. El miglustat, administrado a dosis de 50 y 100 mg tres veces al día durante un máximo de 12 meses en pacientes con enfermdad de Gaucher, exhibe una farmacocinética lineal. La administración conjunta de miglustat con alimentos da lugar a una disminución en la tasa de absorción de miglustat (la concentración máxima en suero [Cmax] disminuye un 36% y el retraso en el Tmax es de 2 h, pero no tiene ningún efecto estadísticamente significativo sobre el grado de absorción (El AUC se reduce un 14%). La biodisponibilidad oral media de una cápsula de 100 mg de miglustat es de aproximadamente el 97% con respecto a una solución oral administrada en condiciones de ayuno. El miglustat no se une a las proteínas plasmáticas. El volumen aparente de distribución es de 83-105 litros en pacientes con enfermedad de Gaucher, lo que indica que el miglustat se distribuye en los tejidos extra-vasculares. La vía principal de excreción de miglustat es renal. El miglustat se excreta sin cambios por la orina. La insuficiencia renal tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de miglustat que resulta en aumento de la exposición sistémica en estos pacientes. No hay evidencia de que miglustat se metabolice en los seres humanos. Datos limitados en pacientes con enfermedad de Fabry y la función renal alterada indican que el aclaramiento del miglustat disminuye con la disminución de la función renal. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave. Toxicidad:
la administracion oral de miglustat a ratas Sprague Dawley macho y hembra,
durante 2 años en dosis de 30, 60 y 180 mg/kg/dia, dio lugar
a una mayor incidencia de hiperplasia y adenomas de celulas intersticiales
testiculares (celulas de Leydig) en ratas macho a todos los niveles
de dosis. La exposicion sistemica con la minima dosis fue inferior o
comparable a la observada en el ser humano a las dosis recomendadas
en el hombre. No se observo un aumento asociado al fármaco en
la incidencia de tumores en ningún otro órgano en El miglustat
no mostró ningún potencial para inducir efectos mutagénicos
o clastogénicos en la batería Los estudios de toxicidad con dosis múltiples en ratas han demostrado efectos sobre el epitelio seminífero del testiculo. Otros estudios han revelado alteraciones en los parametros espermáticos (motilidad y morfologia) congruentes con una disminucion observada en la fertilidad. Estos efectos sobre la fertilidad se produjeron con niveles de exposicion similares a los observados en pacientes.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Adinistración oral
En los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml / min / 1,73 m2), la administración de miglustat debn comenzar con una dosis de 100 mg dos veces al día. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina corregido de 30-50 ml / min / 1,73 m2), la adminisgtración de miglustat debe comenzar a una dosis de una cápsula de 100 mg al día. No se recomienda el uso de miglustat en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina de </ 30 ml / min 1,73 m2), El tratamiento debe ser dirigida por un médico con conocimientos en el manejo de la enfermedad de Gaucher.
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Administración oral:
Los beneficios del tratamiento pueden tardar hasta 6 meses en manifestarse. El tratamiento debe ser dirigida por un médico con conocimientos en el manejo de la enfermedad de Niemann-Pick. Los datos
farmacocinéticos indican un aumento de la exposición sistémica
al miglustat en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con
aclaramiento de creatinina corregido de 50-70 ml/min/1,73 m2, debe iniciarse
la administración de miglustat con una dosis de 100 mg dos veces
al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, y a una
dosis de 200 mg dos veces al día (ajustado según el área
de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes
con En pacientes con aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min/1,73 m2, deberá iniciarse la administración de miglustat con una dosis de una única cápsula de 100 mg al día, en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1 y una dosis de 100 mg dos veces al día (ajustado según el área de superficie corporal en pacientes menores de 12 años) en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C. No se recomienda el uso de Zavesca en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min/1,73 m2).
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El miglustat está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de sy formulación. Aproximadamente el 37% de los pacientes en ensayos clínicos con enfermedad de Gaucher tipo 1, y el 58% de los pacientes en un ensayo clínico en enfermedad de Niemann-Pick C padecen temblor. En la enfermedad de Gaucher tipo 1, este temblor se ha descrito como un temblor fisiológico exagerado de las manos. Los pacientes varones deberán mantener una anticoncepción eficaz mientras dure el tratamiento con miglustat. Los estudios realizados en ratas han demostrado que miglustat tiene un efecto adverso sobre la espermatogénesis y parámetros espermáticos y que disminuye la fertilidad El beneficio del tratamiento con miglustat para las manifestaciones neurológicas en pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C debe evaluarse regularmente, esto es, cada 6 meses; la continuación del tratamiento debe volver a evaluarse después de al menos un año de tratamiento con Zavesca. En algunos pacientes con enfermedad de Niemann-Pick C tratados con miglustat se han observado reducciones leves del recuento de plaquetas sin asociarse a hemorragias. En estos pacientes se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas. La diarrea y la pérdida de peso son frecuentes en los pacientes tratados con miglustat. La diarrea se debe a la inhibición de las disacaridasas intestinales como la sucrosa-isomaltasa, lo que resulta en una reducción de la absorción de los disacáridos de la dieta en el intestino delgado y en una diarrea osmótica. No está claro si la pérdida de peso se debe a la diarrea, a una reducción de la ingesta de alimentos o a una combinación de ambos factores. La diarrea va disminuyendo con el tiempo durante el tratamiento con miglustat, en particular si los pacientes reducen su ingesta de azúcar, lactosa y otros hidratos de carbono. En los pacientes con alteraciones gastrointestinales que no responden a los tratamientos usuales (p.ej. modificación de la dieta o tratamiento con loperamida) se debe evaluar la presencia de una enfermedad subyacente como la enfermedad inflamatoria intestinal
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El miglustat se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudos adecuados y bien controlados del miglustat n mujeres embararazas. En los estudios de toxicidad sobre la reproducción animal el miglustat ocasionó un aumento de la mortalida en las conejas durante el período de organogenesis. En las ratas, se observó un aumento de las muertes fetales y un peso menor en los fetos llegados a término. La administración de miglustat está contraindicada durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen los riesgos posibles para el feto. En un estudio de 1 año de duración en ratas hembras, se observaron alteraciones en la lactancia. Se desconoce el mecanismo responsable de este efecto.
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INTERACCIONES El miglustat no inhibe ni induce diversos sustratos de las enzimas del citocromo P450; por consiguiente, es poco probable interacciones significativas con fármacos que son sustratos de dichas enzimas. El tratamiento concomitante con loperamida durante los ensayos clínicos no parece alterar significativamente la farmacocinética de miglustat.
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REACCIONES ADVERSAS La seguridad y tolerabilidad del miglustat se han evaluado en pacientes con enfermedad de Gaucher tipo 1, en dos abiertos no controlados y uno abiertos ensayos controlados activos. Todos los pacientes informaron al menos un evento adverso durante su período de tratamiento con una dosis inicial de miglustat de 100 mg tres veces al día durante 12 meses o una dosis de 50 mg tres veces al día durante seis meses. La reacción secundaria más frecuente fue la diarrea, observada en el 85% de los pacientes y la pérdida de peso que ocurrió en el 65%. Otras reacciones adversas cuya incidencia fue superior al 5%, clasificadas por organos y frecuencias fueron:
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PRESENTACION Zavesca® cápsulas de 100 mg.Actelion Pharmaceuticals Inc EE.UU.
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 20 de septiembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher Tipo 1 leve a moderada
para quienes la terapia de reemplazo enzimático no es una opción
terapéutica (por ejemplo, debido a restricciones tales como
alergia, hipersensibilidad, o acceso venoso pobre). 
