MEMANTINA

DESCRIPCION

La memantina es un nuevo fármaco derivado de la amantadina que pertenece a la familia de los antagonistas de receptor de NMDA. Los resultados de las Investigaciones realizadas con la memantina han puesto de manifiesto que este fármaco previene el deterioro y la muerte de las neuronas asociadas a una serie de enfermedades nerviosas degenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis lateral amiotrófica, la enfermedad de Huntington y el dolor neuropático.

Mecanismo de acción: en determinadas condiciones patológicas, las neuronas lesionadas o deterioradas liberan cantidades excesivas del aminoácido glutamato, uno de los más importantes neurotransmisores excitatorios. Este exceso de neurotransmisor, actuán sobre los receptores NMDA de las membranas de las neuronas próximas, receptores que a su vez activan los canales iónicos, que permanecen abiertos demasiado tiempo, permitiendo la entrada de Ca++. Como consecuencia del aumento de calcio intracelular, las células se hinchan y estallan, liberando el glutamato que almacenan. Este glutamato estimula a su vez los receptores de NMDA cerrando u círculo vicioso cuyo resultado final es la muerte de la neurona en el área afectada.

En el caso del dolor neuropático, las señales nociceptivas que llevan de los nervios periféricos sobrexcitan las neuronas de las correspondientes áreas cerebrales y espinales. En estas condiciones, las neuronas lesionales del SNV pueden general señales de dolor a lo largo de los nervios periféricos, resultanto en el dolor neuropático. Aunque no se conoce con exactitud el mecanismo de este proceso se cree que los receptores de NMDA juegan un papel importante y que el bloqueo de los mismos alivia el dolor.

A diferencia de otros muchos fármacos que actúan sobre los receptores de NMDA que han sido ensayados clinicamente, se cree que la memantina actúa modulando la entrada de calcio en la neurona y no bloqueando el canal. En efecto, el bloqueo de la canal iónico dependiente del receptor de NMDA, no solo previene el deterioro neuronal sino que también bloquea las intercomunaciones neuronales provocando en algunos casos alucionaciones, psicosis o incluso el coma. Estos efectos psicóticos no han sido comunicados con la memantina

Propiedades farmacocinéticas: la memantina tiene una biodisponibilidad absoluta de cerca del 100%. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre las 3 y 8 horas. No hay indicios de que los alimentos afecten la biodisponilidad de la memantina. La administración de dosis diarias de 20 mg producen unas concentraciones plasmáticas que oscilan entre 70 y 150 ng/ml con importantes variaciones interindividuales. La razón concentraciones en LCR/suero es del 0.52. El volumen de distribución es de unos 10 L/kg. Aproximadamente el 45% del fármaco se une a las proteínas plasmáticas. La memantina se metaboliza sólo en un 20% siendo los principales metabolitos el N-3,5-dimetilglutantano, las 4 y 6-hidroximemantinas y el 1-nitroso-3,5-dimetiladamantano. Ninguno de los metabolitos muestra actividad antagonista NMDA.

La memantina se elimina por vía renal, siendo la semi-vida de eliminación terminal de 60 a 100%. En los voluntarios normales, el aclaramiento total es del 170 ml/min/1,73 m2. Parte del fármaco se reasorbe por vía tubular, probablemente mediada por proteínas transportadoras de cationes. En el caso de orina alcalina, la eliminación de la memantina se puede reducir en su factor de 7 a 9.

En los pacientes ancianos con la función renal y reducida, se ha observado una correlación significativa entre en aclaramiento de creatinina y la eliminación total renal de la memantina. Se desconocen los efectos de la disfunción hepática sobre la farmacocinética de la memantina. Sin embargo, debida a la escasa tasa de metabolización del fármaco y al hecho de que los metabolitos son inactivos, no son de esperar cambios clínicos significativos en estos pacientes.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad aguda en las ratas, la memantina indujo vacuolización neuronal y necrosis (lesiones de Olney) sólo después de dosis muy elevadas. La ataxia y otros signos neuronales precedieron la vacuolización y la necrosis. Como estos efectos no fueron observados en los estudios de toxicidad crónica en roedores y no roedores, se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos. En los estudios de toxicidad crónica se observaron cambios oculares en ratas y perros pero no en los monos. En los estudios clínicos en el hombre, los exámenes oftalmoscópios no han revelado en ningún caso cambios oculares.

En grandes dosis en la rata, la memantina produjo fosfolipidosis en los macrófagos pulmonares, debido a la acumulación del fármaco en la los lisosomas. Como este efecto sólo se observó con la dosis más altas, se desconoce la importancia clínica de estos hallazgos.

La memantina no demostró ningún potencial mutagénico en los tests estándar de genotoxicidad, ni tampoco hubo evidencia de carcinogenidad en los estudios en ratas y ratones. La memantina no resultó teratogénica en las ratas y los conejos, si bien en la rata se observó una reducción en el crecimiento fetal con dosis iguales o ligeramente más altas que las humanas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes con enfermedad de Alzheimer de moderadamente grave a grave:

Administración oral

• Adultos: el tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El tratamiento se debe iniciar únicamente si de dispone de un cuidador que monitorice regularmente la toma del fármaco por parte del paciente. La dosis máxima de memantina en el adulto es de 20 mg al día. Con objeto de minimizar los efectos secundarios, el tratamiento se debe iniciar con dosis de 5 mg al dia aumentando cada semana la dosis en 5 mg hasta llegar a la dosis de mantenimiento de 20 mg/día (distribuídos en dos tomas).
• Niños: no se ha establecido la seguridad y la eficacia de la memantina en los niños y adolescentes

Insuficiencia renal: En los pacientes con unos niveles de creatinina sérica de hasta 130 mmol/l no es necesario reducir la dosis. En los pacientes con insuficiencia renal moderal (aclaramiento de creatinina entre 40 y 60 ml/min) las dosis diarioa se debe reducir a la mitad. No disponen de datos en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos del uso de memantina en pacientes con insuficiencia hepática.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La memantina está contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

Las condiciones que elevan el pH urinario pueden reducir la elimininación de la memantina ocasionando un aumento de los niveleas plasmáticos

La memantina se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. No se disponen de estudios clínicos sobre la utilización de la memantina. Los estudios en animales han mostrado una reducción del crecimiento intrauterino con dosis equivalentes o algo mayores que las humanas. Por este motivo, no se debe administrar memantina durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario.

Aunque se desconoce si la memantina se excreta en la leche materna, es muy probable que lo haga debido a sus propiedades muy lipófilas y, por tanto, se desaconseja su uso durante la lactancia.

INTERACCIONES

Debido a los efectos farmacológicos de la memantina, pueden producirse las siguientes interacciones:

- Los agonistas dopaminérgicos y los anticolinérgicos pueden aumentar los efectos de la L-dopa si se administran concomitantemente con la memantina. Los efectos de los neurolépticos y barbitúricos pueden verse reducidos.

- La administración concomitante de memantina y agentes antiespasmódicos como el dantroleno o el baclofeno pueden modificar los efectos de la primera y hacer necesarios reajustes de la dosis.

- Se debe evitar la administración simultánea de amatadina y memantina por el riesgo de psicosis farmacotóxica, debido al parecido estructura entre ambos fármacos. Lo mismo puede aplicarse a la ketamina y dextrometorfano que están químicamente relacionados con los antagonistas de NMDA.

- Algunos fármacos como la cimetidina, ranitidina, procainamida, quinina y nicotina, que utilizan el mismo mecanismo catiónicos de transporte renal podrían aumentar los niveles plasmáticos de la memantina incrementando el riesgo de efectos secundarios.

Existe la posibilidad de una reducción de la excreción de la hidroclorotiazida cuando se administra concomitantemente con la memantina.

REACCIONES ADVERSAS

En los ensayos clínicos en pacientes con demencia moderadamente grave a grave, la incidencia de efectos secundarios no difirió del placebo y los efectos adversos fueron de caracter leve. Los efectos más frecuentes fueron:

Los signos y síntomas que más a menudo acompañan a la sobredosis de memantina en los ensayos clínicos y en los casos descritos en todo el mundo, sola o en combinación con otras drogas y/o alcohol, incluyen agitación, astenia, bradicardia, confusión, coma, mareos, cambios en el ECG, el aumento de la presión arterial, letargo, pérdida de la conciencia, psicosis, agitación, movimientos lentos, somnolencia, estupor, marcha inestable, alucinaciones visuales, vértigo, vómitos y debilidad.

La ingestión más grande conocida de memantina en todo el mundo ha sido de 2,0 gramos en un paciente que tomó memantina junto con medicamentos antidiabéticos no especificados. El paciente experimentó coma, diplopía, y la agitación, pero posteriormente se recuperó.

PRESENTACION

Ebixa, comp. 10 mg. LUNDBECK PHARMA

NAMENDA 2 mg/mL solución oral

REFERENCIAS

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