MITOXANTRONA

DESCRIPCION

La mitoxantrona (en forma de clorhidrato) es un agente antineoplásico sintético, activo por vía parenteral,. Químicamente, es una antracenodiona estructuralmente similar a las antraciclinas doxorrubicina, daunorrubicina e idarrubicina. La mitoxantrona es a veces preferida a la doxorrubicina o daunorrubicina porque tiene considerablemente menos cardiotoxicidad y porque no es un vesicante como lo son las otras antraciclinas. La mitoxantrona está indicado para el tratamiento de la leucemia mielógena aguda en combinación con otros agentes quimioterápicos tales como la citarabina. Las tasas de respuesta con esta combinación varían desde 50 hasta 70%. La mitoxantrona también se utiliza en otras neoplasias hematológicas malignas como la leucemia linfocítica aguda, la leucemia mielógena crónica, el linfoma no Hodgkin y las leucemias pediátricas. La mitoxantrona en combinación con corticosteroides está indicada para el tratamiento del dolor relacionado con el cáncer de próstata avanzado refractario a hormonas La mitoxantrona también es activa en diversos tumores sólidos, incluyendo el cáncer de mama, cáncer de ovario, sarcomas y otros cánceres. La mitoxantrona no es activa en el cancer de pulmón de células no pequeñas, cáncer gástrico y cáncer avanzado de vejiga, mesotelioma maligno, tumores de células germinales o sarcoma de Kaposi.

Mecanismo de acción: La mitoxantrona inhibe la síntesis de ADN y ARN. Se une al ADN por intercalación entre pares de bases, preferibles pares de bases GC. La mitoxantrona también forma enlaces electrostáticos cruzados en el ADN para estabilizar la intercalación y forma un entrelazamiento de encaje entre las hebras de ADN. La mitoxantrona inhibe la topoisomerasa II, una enzima importante para la reparación del ADN dañado. La interacción con la topoisomerasa II conduce a roturas de las cadenas de ADN individuales y dobles. La mitoxantrona también se une a la proteínas intracelulares eccitoqueratina o citoesqueleto, lo que puede afectar a la división celular. A diferencia de otras antraciclinas, mitoxantrona no forma radicales libres de oxígeno. La mitoxantrona no es un sustrato para reductasas, no sufre el ciclo redox y puede inhibir el metabolismo microsomal oxidativo reductivo de fármacos. Se produce poco peroxidación de los lípidos en los tejidos cardiacos, razón por la cual la mitoxantrona tiene unos efectos cardiacos disminuidos en comparación con otras antraciclinas.

La mitoxantrona no es específica de las fases de las células, pero parece ser más activa en la fase tardía del G-2. La mitoxantrona tiene un efecto citocida sobre las células humanas cultivadas tanto quiescentes como en proliferación. Sin embargo, las células que proliferan rápidamente son más sensibles a la mitoxantrona. La mitoxantrona "in vitro" inhibe la proliferación de células B, células T y macrófagos y afecta la presentación de antígenos, así como la secreción de interferón gamma, del factor de necrosis tumoral-alfa, y de la interleukina-2. La resistencia a la mitoxantrona es debida a la amplificación del gen de resistencia a múltiples fármacos y al aumento de la expresión de la glicoproteína P170. Sin embargo, esto puede no ser el único mecanismo responsable de la disminución de la acumulación intracelular de mitoxantrona.

Farmacocinética: La mitoxantrona se administra como una infusión intravenosa. Se distribuye rápida y extensamente a los tejidos. La concentraciones de mitoxantrona son más altas en el hígado, médula ósea, corazón, pulmón, riñón, componentes de la sangre, páncreas, bazo, y glándula tiroides. La mitoxantrona se une en un 78% a las proteínas plasmáticas. No se han encontrado interacciones medicamentosas con otros fármacos que también se fijan a las proteínas han sido reconocidos. El perfil de eliminación de la mitoxantrona sigue un modelo de tres compartimentos. La semi-vida inicial alfa, que es de 2-15 minutos refleja la distribución de la mitoxantrona en componentes sanguíneos. La semi-vida beta varía de 17 minutos a 3 horas debido a la redistribución de mitoxantrona de nuevo en la sangre y en otros tejidos. La semi-vida terminal, de 75 horas (rango de 23 a 215 horas) que refleja la liberación lenta de los tejidos.

El aclaramamiento renal, hepático y metabólico de la mitoxantrona es baja lo que sugiere la principal vía de eliminación del plasma es por captación tisular a mitoxantrona es entonces liberado gradualmente a partir de estos tejidos. La mitoxantrona se metaboliza a 2 metabolitos inactivos. El fármaco sin alterar también puede conjugarse con el glutatión o glucurónido. Se detecta menos del 10% de la dosis total de mitoxantrona en la orina. Aproximadamente el 25% de la dosis se elimina a través del sistema hepatobiliar después de 5 días. La disfunción hepática grave reduce el aclaramiento corporal total y el AUC es más de 3 veces mayor que el observado en pacientes con función hepática normal. Pueden ser necesarios ajustes de la dosis de mitoxantrona en estos pacientes. En los pacientes con disfunción hepática la semi-vida terminal de la mitoxantrona es de 53,3 a 173 horas. La eliminación del fármaco en la orina es farmacocinéticamente insignificante, pero es clínicamente importante, ya que cambia el color de la orina a un azulado-verdoso.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Ttratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA):

Administración intravenosa

• Adultos: Para la inducción, se deben administrar 12-14 mg/m2/día IV los días 1 a 3 en combinación con citarabina. Si se logra una respuesta satisfactoria, se administra un curso de consolidación de aproximadamente 3 semanas después del curso inicial , que consiste en mitoxantrona 12 mg / m2 / día por vía intravenosa durante 2 días con citarabina.

Tratamiento de la recaída o de la LMA refractaria y de la leucemia mieloide crónica en crisis blástica:

Administración intravenosa:

• Adultos y adolescentes: se han empleado como monoterapia varios regímenes que van desde 4 hasta 14 mg / m2 / día IV durante 5 días. La dosis más frecuentemente utilizada es de 12 mg / m2 / día IV durante 5 días. Un régimen alternativo cuando la mitoxantrona se utiliza en monoterapia es 14 mg / m2 / día IV durante tres días. La mitoxantrona se ha utilizado en combinación con varios otros antineoplásicos, incluyendo etopósido o citarabina o ambos. Los resultados más satisfactorios se han obtenido usando mitoxantrona 10-12 mg / m2 / día IV durante 3-5 días
• Niños > 2 años:. 12 mg / m2 / día IV de 3-5 días.
• Niños < 2 años: 0,4 mg / kg / día IV durante 3-5 días.

Para el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda (LLA):

Administración intravenosa:

• Adultos: 8-14 mg / m2 / día IV durante 3-5 días como agente único. En combinación con citarabina o vincristina y prednisona, mitoxantrona 10 mg / m2 / día IV durante 3 días.
• Niños > 2 años: 12 mg / m2 / día IV durante 3 días. Para las recaídas, 8-12 mg / m2 / día IV durante 4-5 días.
• Niños < 2 años: 0,4 mg / kg / día IV durante 3-5 días.

Tratamiento del cáncer de ovario metástasico refractario a la terapia de base con cisplatino:

Administración intravenosa:

• Adultos: Se han empleado diversos regímenes de dosificación. Se ha utilizado la mitoxantrona en dosis de 10-14 mg / m2 IV cada mes con un l intervalo de dosificación es variable.

Administración intraperitoneal:

• Adultos: Las dosis están en el rango de 10-30 mg / m2 / día por vía intraperitoneal, generalmente en combinación con una terapia antineoplásica adicional.

Tratamiento del derrame pleural maligno:

Administración intrapleural

• Adultos: se han utilizado dosis de 20-40 mg administradas intrapleuramente tras el drenaje del derrame pleural. Una segunda dosis puede administrarse dentro de las 48 horas de la dosis inicial si no hay respuesta, o si el líquido pleural se acumula nuevamente

Tratamiento del cáncer de mama, o del linfoma no Hodgkin (LNH) sola o en combinación con otros agentes:

Administración intravenosa:

• Adultos: 12 a 14 mg / m2 / día IV cada 21 días en monoterapia. En combinación con otros agentes, mitoxantrona 10-12 mg / m2 IV cada 21 días.

Para el tratamiento paliativo del dolor severo relacionado con el cáncer de próstata hormono-refractario avanzado en combinación con corticosteroides

Administración intravenosa:

• Adultos: 12 a 14 mg / m2 / día IV durante 21 días en combinación con prednisona o hidrocortisona. En ensayos controlados aleatorios, los pacientes que recibieron mitoxantrona en combinación con hidrocortisona o prednisona disminuyeron la intensidad del dolor y el consumo de analgésicos. Además, la concentración del antígeno específico prostático (PSA) disminuyó en algunos pacientes que recibieron mitoxantrona y corticosteroides.

Para la ablación de médula ósea con otros agentes antes del trasplante autólogo o alogénico de médula ósea:

Administración intravenosa:

• Adultos: se han administrado dosis únicas de mitoxantrona de 40 a 60 mg / m2 IV el día 1 se han dado en combinación con agentes alquilantes antes del trasplante de médula ósea o del trasplante de células madre de sangre periférica

Para el tratamiento de cáncer hepatocelular primario

Administración intraarterial

• Adultos: se han administrado dosis de 6-10 mg / m2 / día intraarterialmente como infusión continua en la arteria hepática durante 3 días cada 4 semanas

Tratamiento de de la esclerosis múltiple secundaria (crónica) progresiva, o empeoramiento remitente-recurrente de la misma para reducir la discapacidad y/o la frecuencia de las recaídas neurológicas:

NOTA: La mitoxantrona no está indicado en el tratamiento de la esclerosis múltiple primaria progresiva. NOTA: La mitoxantrona ha sido designado medicamento huérfano por la FDA para esta indicación.

Administración intravenosa:

• Adultos: 12 mg / m2 IV cada 3 meses. Este régimen resulta en un beneficio significativo en la tasa de recaídas y la progresión de la discapacidad en comparación con placebo. La terapia mitoxantrona se limitan generalmente a una dosis acumulativa de 140 mg / m2 en pacientes con esclerosis múltiple

Límites Máximos de dosificación:

• Adultos: Para los pacientes con cáncer se recomienda una dosis de mitoxantrona acumulada de 160 mg/m2 en pacientes sin tratamiento previo con antraciclinas y 100 mg/m2 en pacientes previamente tratados. Se recomienda una dosis acumulativa de 140 mg/m2 para los pacientes con esclerosis múltiple.

• Adolescentes: se recomienda una dosis acumulada de mitoxantrona de 160 mg/m2 en pacientes sin tratamiento previo con antraciclinas y 100 mg / m2 en pacientes tratados previamente

• Niños: se recomienda una dosis acumulada de mitoxantrona de 160 mg / m2 en pacientes sin tratamiento previo con antraciclinas y 100 mg / m2 en pacientes previamente tratados:

Pacientes con insuficiencia renal: no están disponibes directrices específicas para el ajuste de la dosis en la insuficiencia renal Parece que es no necesario realizar ajustes de dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: Los pacientes con disminución de la función hepatobiliar pueden requerir ajustes de la dosis, aunque los pacientes con enzimas hepáticas elevadas no requieren ajuste de la dosis. Por lo general, los pacientes con esclerosis múltiple con insuficiencia hepática no deben ser tratados con mitoxantrona. Los ajustes más comunes son similares a los empleados con otras antraciclinas: si la bilirrubina es de 1,5-3 mg /dLl, reducir la dosis en un 50%; si bilirrubina > 3 mg /dL, reducir la dosis en un 75%. No se o recomienda la administración de mitoxantrona a pacientes con bilirrubina sérica > 5 mg/dL.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Los medicamentos mielosupresores, tales como la mitoxantrona, pueden causar un aumento de la incidencia de infecciones bacterianas, virales y micóticas, sangrado y fatiga debido a la neutropenia, trombocitopenia y anemia. Debido a que estos efectos adversos pueden ser fatales, el paciente debe ser advertido para que señale rápidamente cualquier signo, como fiebre, dolor de garganta o dolor anormal. La supresión de la médula ósea severa es una contraindicación relativa a la mitoxantrona dependiendo de la etiología de la supresión. Los pacientes con leucemia aguda o linfoma pueden requerir tratamiento con mitoxantrona pesar de la supresión de médula ósea grave. Los pacientes con esclerosis múltiple que tienen neutropenia (recuento absoluto de neutrófilos < 1.500/mm3) no deben recibir mitoxantrona. La mitoxantrona debe utilizarse con precaución en pacientes con supresión de la médula ósea, coagulopatía, o en los que han recibido terapia mielosupresora previa como quimioterapia oa radioterapia. Por lo tanto, este medicamento debe ser utilizado sólo por médicos con experiencia en el uso de quimioterapia contra el cáncer. A los pacientes con depresión de la médula preexistente, incluyendo neutropenia y/o trombocitopenia, se les debe permitir recuperar sus recuentos anteriores a la administración de mitoxantrona.

Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes de recibir mitoxantrona. Los pacientes con una historia de varicela zoster, otras infecciones de herpes (por ejemplo, herpes simplex), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección cuando son tratados con quimioterapia.

Los efectos mielosupresores de la mitoxantrona pueden aumentar el riesgo de infección o sangrado. Por lo tanto, el trabajo dental debe retrasarse hasta que los recuentos de sangre hayan vuelto a la normalidad. Los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades dentales, deben ser instruidos para una correcta higiene bucal, incluyendo precaución en el uso de cepillos de dientes, hilo dental y palillos de dientes.

La administración intratecal de mitoxantrona está contraindicada. Se han descrito neuropatía incluyendo parálisis y disfunción del intestino y de la vejiga después de la inyección intratecal. Igualmente, la administración intraarterial de mitoxantrona se ha asociado con neuropatía local/regional y debe usarse con precaución.

No deben ser administradas inyecciones intramusculares a pacientes tratados con mitoxantrona con recuentos de plaquetas < 50.000 / mm3. Las inyecciones intramusculares pueden causar sangrado, moretones o hematomas cuando se administran a pacientes con trombocitopenia inducida por la mitoxantrona.

La administración intramuscular o subcutánea de mixtoxantrona no se recomienda debido a la posibilidad de reacciones locales graves. Deben tomarse precauciones para evitar la extravasación de la mitoxantrona. Aunque, la mitoxantrona no se considera como vesicante, se han reportado casos de necrosis de la piel que requieren desbridamiento y el injerto de piel después de la extravasación de mitoxantrona en los tejidos.

La mitoxantrona puede causar alteraciones cardíacas funcionales que incluyen la disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) y la insuficiencia cardíaca congestiva. Los efectos cardíacos adversos son más comunes en los pacientes con tratamiento previo de radiación mediastinal, terapia antraciclínica, y enfermedad cardiaca preexistente (por ejemplo, disfunción ventricular). Los pacientes con insuficiencia cardíaca marginal podrían experimentar una exacerbación si se tratan con mitoxantrona. En comparación con la doxorrubicina o daunorrubicina, el riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva es mucho menor, pero mitoxantrona no está totalmente libre de esta reacción adversa. La cardiotoxicidad es más común con dosis acumulativas mitoxantrona > 160 mg/m2 en pacientes que no han recibido tratamiento con previo con antraciclinas. Esta dosis es equivalente a la dosis acumulada de doxorrubicina de 550 mg / m2. Para limitar la incidencia de cardiotoxicidad, se recomienda una dosis acumulativa de mitoxantrona de 160 mg / m2 en pacientes con cáncer sin tratamiento previo con una antraciclina y de 100 mg/m2 en pacientes previamente tratados.

En los pacientes con esclerosis múltiple, la dosis acumulativa de mitoxantrona está limitada a 140 mg / m2. Cualquier dosis de mitoxantrona puede causar cardiomiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva y este riesgo aumentar en pacientes con factores de riesgo cardíaco. Todos los pacientes tratados con mitoxantrona deben ser controlados por los cambios en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI). Los pacientes con esclerosis múltiple deben someterse a una evaluación previa de la FEVI, cuando la dosis acumulativa mitoxantrona alcanza los 100 mg / m2, y si se desarrolla cualquier signo de disfunción cardíaca. La mitoxantrona no debe ser administrada a pacientes con esclerosis múltiple con una FEVI <50% o con una disminución clínicamente significativa de la misma. Los niños también necesitan una vigilancia de la FEVI, así como de los posibles efectos cardiacos. Los efectos cardíacos a largo plazo, producidos por las antraciclinas, también pueden ser vistos en los niños.

Puede ocurrir el síndrome de lisis tumoral debido al tratamiento con mitoxantrona, por lo que se deben tomar las medidas adecuadas (por ejemplo, hidratación agresiva y alopurinol) para prevenir la hiperuricemia en pacientes con grandes tumores sensibles a la quimioterapia. La hiperuricemia resultante podría agravar la gota o la nefrolitiasis por uratos.

La mitoxantrona se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática, especialmente en pacientes con ictericia o hiperbilirrubinemia. La mitoxantrona se elimina en el hígado, y su aclaramiento puede disminuir con disfunción hepática. Se recomienda ajustar la dosis según la elevación de la bilirrubina sérica total. Los pacientes con una bilirrubina sérica > 5 mg / dl no deben ser tratados con mitoxantrona.

La mitoxantrona se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo y no debe ser utilizada durante la gestación debido a la posibilidad de efectos teratogénicos. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Las mujeres que puedan quedar embarazadas deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Las mujeres con esclerosis múltiple que están en edad fértil deben hacerse una prueba de embarazo antes de cada dosis de mitoxantrona, y los resultados deben ser conocidos antes de administrar el medicamento.

Si se utiliza la mitoxantrona durante el embarazo o una mujer se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

La mitoxantrona se excreta en la leche materna y concentraciones significativas (18 ng/ml) se han reportado hasta 28 días después de la última dosis. La lactancia debe interrumpirse durante el tratamiento con mitoxantrona debido a la posibilidad de reacciones adversas graves al bebé.

Se recomienda precaución durante la preparación, manejo y administración de la solución de mitoxantrona para evitar la exposición accidental. Si se produce exposición cutánea u ocular, los ojos y la piel deben enjuagarse a fondo. Se recomienda el uso de trajes de protección, guantes y gafas de seguridad durante la preparación y administración.

La vacunación durante la quimioterapia o la radioterapia debería evitarse porque la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando se está planificando la quimioterapia, la vacunación debe preceder al inicio de esta por > 2 semanas. Los pacientes tratados con quimioterapia no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral. Las vacunas contra el sarampión, paperas y rubéola (MMR) no están contraindicadas para los contactos cercanos, incluyendo los profesionales de la salud de los pacientes inmunocomprometidos. Puede estar indicada una Inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas en las personas inmunocomprometidas en lugar de, o además de, la vacunación. Cuando se expone a una enfermedad prevenible por vacunación como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados susceptibles independientemente de su historial de vacunación.

INTERACCIONES

El uso concurrente de mitoxantrona con otros agentes que causan depresión de la médula ósea o supresión inmune tales como otros agentes antineoplásicos o inmunosupresores puede resultar en efectos aditivos. La respuesta inmune del paciente inmunocomprometido a las vacunas se reduce y pueden ser requeridas dosis más altas o más frecuentes A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune puede todavía ser subóptima.

Las vacunas con virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con agentes antineoplásicos debido a la potenciación de la replicación del virus, las reacciones adversas al virus, y el estado inmunocomprometido del paciente. Los pacientes sometidos a terapia antineoplásica no se deben exponer a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral. Las estimaciones para posponer la vacunación varían de 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento, dependiendo del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de enfermedad del paciente.

Se ha observado un un efecto citotóxico sinérgico durante la administración concomitante de mixotrantrone y dosis altas de citarabina, ARA-C. En los estudios de células blásticas leucémicas de pacientes tratados con esta combinación, no aumentó la acumulación de ara-CTP, la forma activa de citarabina, en estas células. Se desconoce la base molecular de esta interacción no se entiende bien. La mitoxantrona también sensibiliza a las células a la hipertermia y la radiación ionizante.

La absorción oral de la ciprofloxacina es reducida por la quimioterapia incluyendo mitoxantrona presumiblemente por la alteración de la mucosa intestinal. El uso concomitante de mitoxantrona con otras quinolonas puede disminuir la absorción gastrointestinal estos fármacos y posiblemente disminuir sus efectos antimicrobianos. Los efectos de la mitoxantrona en la farmacocinética de la ciprofloxacina intravenosa no son claros

La ciclosporina, trifluoperazina, y verapamilo bloquean la glicoproteína de resistencia a múltiples fármacos (MDR), que es un mecanismo de resistencia de las células tumorales a la mitoxantrona. Estos agentes podrían aumentar la actividad de la mitoxantrona. Desafortunadamente, la rifluoperazina y el verapamilo se deben dar en dosis tóxicas para lograr este efecto positivo. Igualmente, la ciclosporina se debe administrar en dosis mucho más altas que los utilizadas en los trasplantes para bloquear la resistencia MDR .

Debido a los efectos trombocitopénicos de la mitoxantrona, un riesgo aditivo de sangrado puede desarrollarse en pacientes que reciben concomitantemente anticoagulantes, AINEs, inhibidores de plaquetas como la aspirina, l cloruro de estroncio-89, y agentes trombolíticos. Las grandes dosis de salicilatos (> 6 g / día) pueden causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado.

Debido a la lisis abrupta de las células sensibles a la quimioterapia inducida por la mitoxantrona, los niveles de ácido úrico en suero pueden aumentar rápidamente. Esto puede comprometer la eficacia de los agentes uricosúricos probenecid y sulfinpirazona. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de los agentes contra la gota para controlar la hiperuricemia. Para evitar la nefropatía por ácido úrico en la hiperuricemia inducida por mitoxantrona, se prefiere el alopurinol frente a otros agentes uricosúricos.

Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, sargramostim, GM-CSF, y filgrastim, G-CSF, están contraindicados dentro de las 24 horas siguientes al tratamiento con agentes antineoplásicos.

La administración de mitoxantrona a los pacientes que han recibido la dosis máxima acumulada de otros agentes antraciclinicos (por ejemplo, daunorubicina, doxorubicina, epirubicina y idarubicina) no es recomendable debido al aumento del riesgo de cardiotoxicidad.

Algunos agentes antineoplásicos han mostrado disminuir la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa GI; ningún cambio significativo se observó con cápsulas de digoxina, y el efecto sobre la digoxina líquida no se conoce. La reducción en la absorción de los comprimidos de digoxina ha dado lugar a concentraciones en plasma que son 50% de los niveles de pretratamiento que han sido clínicamente significativas en algunos pacientes. Las cápsulas digoxina (Lanoxicaps®) pueden ser utilizadas para evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos y digoxina. Es prudente vigilar estrechamente a los pacientes para la pérdida de eficacia clínica de digoxina mientras reciben terapia antineoplásica.

Se ha asociado un aumento de la incidencia de la disfunción ventricular y de la insuficiencia cardíaca congestiva con el uso simultáneo de trastuzumab con antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina, epirubicina, o mitoxantrona) y ciclofosfamida. Los pacientes con tratamiento previo con radioterapia o antraciclinas puede haber disminución de la capacidad de tolerar la terapia con trastuzumab.

REACCIONES ADVERSAS

La mielosupresión es una extensión de la actividad farmacológica de la mitoxantrona y es la reacción adversa limitante de la dosis. De hecho, la leucopenia, neutropenia y trombocitopenia, se utilizan como parámetros de monitorización para ayudar en la titulación de la dosis de un individuo. También se pueden producir anemia y pancitopenia. El recuento nadir de leucocitos ocurre generalmente a los 10 a 14 días y se recupera en aproximadamente 2-3 semanas. La trombocitopenia es generalmente leve y rara vez conduce a una hemorragia o hematoma significativo. El grado de mielosupresión observada con mitoxantrona se relaciona con la cantidad de tratamiento previo.

Pueden ocurrir infecciones secundarias a la neutropenia durante la terapia con mitoxantrona. Las infecciones pueden incluir bacteriemia, candidiasis oral, neumonía, rinitis, sepsis, sinusitis, infección del tracto urinario, y las infecciones virales.

La mitoxantrona puede causar alteraciones cardíacas funcionales incluyendo una disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva. La tos y disnea pueden ser síntomas asociados con la insuficiencia cardíaca. Los efectos cardíacos adversos son más comunes en los pacientes con tratamiento previo por radiación mediastínica, terapia antraciclinica o enfermedad cardíaca preexistente. En pacientes sin terapia previa con antraciclina, la incidencia de cardiotoxicidad inducida por la mitoxantrona se eleva gradualmente a partir de una dosis acumulativa de 200 mg/m2 aumentando bruscamente a continuación. Un 10% de incidencia de cardiotoxicidad se produce con la dosis acumulativa de mitoxantrona de 150-165 mg/m2. Cualquier paciente con una disminución significativa de la FEVI (> 10-20%) se debe interrumpir el tratamiento con mitoxantrona. Otros efectos adversos cardiovasculares reportados incluyen dolor en el pecho (no especificado), contracciones ventriculares prematuras y taquicardia sinusal.

La mitoxantrona causa la destrucción de células que crecen rápidamente, como las que se encuentran en el tracto GI. La estomatitis o la mucositis son las reacciones adversas gastrointestinales mas comunes que ocurren generalmente dentro de los 7 días del inicio de la terapia. La mucositis es más común cuando la mitoxantrona se administra en 3 días consecutivos para la terapia de la leucemia mieloide aguda que cuando se administra en forma de bolo una vez cada 3 semanas. En los pacientes con esclerosis múltipl la incidencia de estomatitis es del 6%.

Las náuseas/vómitos se producen en la mayoría de los pacientes, pero tienden a ser leves a moderadas. Otros efectos gastrointestinales incluyen dolor abdominal, anorexia, estreñimiento, diarrea, dispepsia y hemorragia gastrointestinal.

Las células ciliadas son células en crecimiento rápidos y los pacientes pueden experimentar la alopecia durante la terapia. Sin embargo, cuando se utiliza como agente único, la mitoxantrona provoca una alopecia moderada a grave en <30% de los pacientes. Se ha reportado la pérdida selectiva de las canas. En los pacientes con esclerosis múltiple, se observó con mayor frecuencia un adelgazamiento del cabello en comparación con la pérdida de cabello.

La mitoxantrona puede causar reacciones oftalmológicas adversas . La conjuntivitis no es común, pero requiere atención médica cuando está presente. Se ha descrit una coloración azulada de la esclerótica, la cual aunque cosméticamente indeseable, plantea poca preocupación médica.

Durante las infusiones de mitoxantrona pueden producirse reacciones en el lugar de inyección y flebitis que se manifiestan como dolor y eritema en el sitio de la inyección. La extravasación durante la infusión puede causar coloración de la piel (piel azulada), dolor y enrojecimiento en el sitio de la inyección. Se ha informado de úlceras de la piel y necrosis de los tejidos con la necesidad de desbridamiento y el injerto de piel en casos de extravasación de la infusión.

Se han sido descrito urticaria y erupciones en la piel (no especificadas) como parte de una reacción alérgica a la mitoxantrona. Otras reacciones de hipersensibilidad han incluido hipotensión y disnea. Debido a que el color azul de la inyección de mitoxantrona, puede ocurirr la coloración de la orina (azul-verdoso), y la coloración de las uñas.

Se han reportado malignidad secundaria y mielodisplasia en pacientes después del tratamiento con mitoxantrona. Se ha informado de un caso de leucemia promielocítica aguda secundaria en un paciente después de un tratamiento con mitoxantrona para la esclerosis múltiple. La leucemia o mielodisplasia se pueden desarrollarse dentro de un año del comienzo de la terapia.

Como otros inhibidores de la topoisomerasa II, tales como doxorrubicina y etopósido, mitoxantrona provoca roturas individuales y dobles cadenas de ADN, que pueden conducir a una leucemia secundaria. Hay evidencia de un efecto sinérgico con agentes leucomogénicos como la mitoxantrona y fármacos alquilantes. Debe tenerser en cuenta esta posibilidad al utilizar estos agentes y sus posibles efectos secundarios a largo plazo. En estudios con animales, mitoxantrona ha demostrado ser clastogénica y mutagénica.

Se ha descrito hepatotoxicidad con la mitoxantrona, caracterizada por enzimas hepáticas elevadas con o sin ictericia.

En las mujeres se han reportado amenorrea, menorragia, y otros trastornos menstruales. También se han comunicado supresión gonadal, impotencia y disminución de la libido durante la terapia con mitoxantrona en los hombres. Otras reacciones adversas que se han comunicado con la mitoxantrona incluyen astenia, dolor de cabeza, fatiga, malestar, edema, y convulsiones. Muy raramente se ha producico neumonitis intersticial en combinación con otros agentes quimioterápicos.

La administración intraarterial se ha asociado con neuropatía local y regional, algunas veces irreversible. También se ha reportado parálisis muscular y disfunción del intestino y de la vejiga después de la inyección intratecal de mitoxantrona.

PRESENTACION

Mitoxantrone Novantrone® vial de 10 mL con 20 mg de mitoxantrona

REFERENCIAS

• Savaraj N, Lu K, Manuel V, et al. Pharmacology of mitoxantrone in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol 1982:8:113—7.
• Coccia-Portugal MA, Falkson G, Uys A. Mitoxantrone in the treatment of acute leukemia. Haematol Blood Transfusion 1990;33:318—21.
• Vrendenburgh JJ, McIntyre OR, Cornwell GG et al. Mitoxantrone in relapsed or refractory acute nonlymphocytic leukemia. Med Pediatr Oncol 1988;16:187—9.
• Archimbaud E, Thomas X, Leblond V et al. Timed sequential chemotherapy for previously treated patients with acute myeloid leukemia: long-term follow-up of the etoposide, mitoxantrone, and cydarabine-86 trial. J Clin Oncol 1995;13:11—8.
• .Daenen S, Lowenberd B, Sonneveld P et al. Efficacy of etoposide and mitoxantrone in patients with acute myelogenous leukemia refractory to standard induction therapy and intermediate-dose cytarabine with amsidine. Leukemia 1994;8:6—10.
• Shepard FA, Evans WK, Blackstein ME et al. Hepatic arterial infusion of mitoxantrone in the treatment of primary hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 1987;54:635—40.
• Hartung HP, Gonsette R, MIMS Study Group. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis (MS): a placebo-controlled, randomized, observer-blind European phase III muticenter study - clinical results (abstract). Multiple Sclerosis 1998;4:325.
• Shenkenberg TD, Van Hoff DD. Mitoxantrone: a new anticancer drug with significant clinical activity. Ann Intern Med 1986;105:67—81.
• Doufour P, Bergerat JP, Barats JC et al. Intraperitoneal mitoxantrone as consolidation treatment for patients with ovarian carcinoma in pathologic complete remission. Cancer 1994;73:1865—9.
• Dukart G, Barone JS. An overview of cardiac episodes following mitoxantrone administration. Cancer Treat Symp 1984;3:35—41.
• Shenkenberg TD, Van Hoff DD. Mitoxantrone: a new anticancer drug with significant clinical activity. Ann Intern Med 1986;105:67—81.
• Heinemann V, Murray D, Walters R et al. Mitoxantrone-influenced DNA damage in leukemia cells is enhanced by treatment with high-dose arabinosylcytosine. Cancer Chemother Pharmacol 1988;22:205—10.
• Johnson EJ, MacGowan AP, Potter MN, et al. Reduced absorption of oral ciprofloxacin after chemotherapy for haematological malignancy. J Antimicro Chemother 1990;25:837—42.
• Mather FJ, Simon RM , Clark GM, et al. Cardiotoxicity in patients treated with mitoxantrone: Southwest Oncology Group phase II studies. Cancer Treat Rep 1987;71:609—13.
• Pedersen-Bjergaard J, Phillip P, Laresen SO et al. Therapy-related myelodysplasia and acute myeloid leukemia. Cytogenic characteristics of 115 consecutive cases and risks in seven cohorts of patients trated intensively for malignant disease in the Copenhagen series. Leukemia 1993;7:1975—86.