MITOMICINA EN VADEMECUM


	DESCRIPCION La mitomicina es un producto natural obtenido a partir de Streptomyces caespitosus y se utiliza en el tratamiento del cáncer de la vejiga, estómago, páncreas, mama, cáncer de colon, de cabeza, cuello y pulmón. Los adenocarcinomas del tracto gastrointestinal son especialmente sensibles. La mitomicina es único por su retraso profundo en la mielosupresión. La mitomicina se refiere a veces como MMC o mitomicina C. Mecanismo de acción: la mitomicina actúa como un agente alquilante monofuncional o bifuncional. La mitomicina se activa in vivo por agentes reductores, por enzimas microsomales, o por la exposición a pH ácido. El metabolito activo se une con el ADN formando reticulaciones lo que resulta en la inhibición de la síntesis de ADN. La mitomicina se une al ADN en las bases adyacentes de guanina en el surco menor del ADN. El grado de unión al ADN parece estar relacionada con el contenido de guanina y citosina del ADN. El ARN por lo general sólo es afectado por las altas concentraciones de mitomicina. La mitomicina es también capaz de crear radicales libres de oxígeno, que dañan el ADN. La mitomicina tiene una actividad sobre el ciclo celular no específica, pero los máximos efectos citotóxicos se producen en las células a finales de las fases G1 y S. La mitomicina también actúa como un sensibilizador de la radiación. La mitomicina causa roturas cromosómicas y las hebras de ADN se acortan lo que conduce a aberraciones cromosómicas. En consecuencia, la mitomicina, es un potente cancerígeno y teratógeno. La resistencia a la mitomicina se produce debido a los bajos niveles de acumulación del fármaco o a una redución de su activación, o de las tasas mejoradas de reparación del ADN o la inactivación del metabolito activo. En algunos estudios in vitro de la resistencia a múltiples fármacos (MDR), la P-glicoproteína puede afectar a la mitomicina. Además de la actividad antineoplásica, mitomicina es bactericida contra varios organismos gram-positivos y gram-negativas (incluyendo Bacillus subtilis y Escherichia coli). La mitomicina también tiene actividad contra rickettsias y algunos virus. Sin embargo, la toxicidad hematológica impide su uso como un antibiótico. Farmacocinética: tras la administración intravenosa, la mitomicina se transforma rápidamente en su forma activa. El fármaco se distribuye a través de los tejidos del cuerpo, produciéndose las concentraciones más altas en los riñones, seguido por los ojos, músculos, pulmones, intestinos y el estómago. La mitomicina se distribuye en la ascitis. Las concentraciones de ascitis son un 40% de las concentraciones plasmáticas simultáneas. La mitomicina está presente en una mayor concentración en los tejidos cancerosos y es rápidamente metabolizada por las enzimas microsomales en el hígado, los riñones y el corazón. Las enzimas hepáticas del citocromo P-450 no están involucradas en el metabolismo de la mitomicina. La mayor parte de una dosis de mitomicina se excreta en la orina en forma de metabolitos, con una pequeña porción del fármaco que se excreta en la bilis y las heces. La semi-vida de eliminación de la mitomicina es 25-90 minutos. Las oncentraciones biliares pueden ser 5-8 veces las del plasma. Aproximadamente el 10% del fármaco original se elimina en la orina. La disfunción hepática no requiere un ajuste de la dosis.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento del cáncer de mama, del cáncer gástrico, del cáncer colorrectal, del el cáncer de páncreas y del cáncer de pulmón Administración intravenosa: Adultos y niños: 10 a 20 mg/m2 IV cada 6-8 semanas o 3 mg/m2/día IV durante 5 días cada 4 - 6 semanas en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Estas son pautas generales, pero existen protocolos individuales para cada tipo de cáncer Para la ablación de la médula ósea como terapia de preparación para el trasplante autólogo de médula ósea: infusión en la arteria hepática; Adultos: Para el trasplante autólogo de médula ósea (TMO) para tratar el cáncer colorrectal, una sola dosis de 40-50 mg/m2 en infusión arterial hepática ha sido se utiliza en combinación con otros agentes como parte de un régimen de preparación. Para BMT autólogo para células no pequeñas de cáncer de pulmón (NSCLC), una dosis de 70 mg/m2 por infusión de la arteria hepática se ha utilizado como parte de un régimen de preparación. Para el tratamiento del cáncer de cabeza y cuello: Administración intravenosa: Adultos: 8 mg/m2 IV cada 28 días en combinación con doxorubicina y cisplatino. Para el tratamiento de cáncer hepatocelular, de la metástasis del cáncer colorrectal, del melanoma ocular o tumores neuroendocrinos: Administración por infusión intraarterial† Adultos: 4-10 mg por vía IV a través de la arteria hepática como una infusión en bolo o 10 - 15 mg/m2 IV a través de la arteria hepática más de 48 horas en combinación con 5-fluorouracilo. Quimioembolización arterial hepática : Adultos: 10-20 mg IV en la arteria hepática en combinación con doxorubicina y / o cisplatino disueltos en 10-15 ml de contraste radiológico y se mezcla con un agente embólico, como partículas de alcohol polivinílico o Gelfoam. Para el tratamiento del cáncer de células transicionales de vejiga Administración intravesical: Adultos: Por lo general las dosis de 20-40 mg en 20-40 ml de agua estéril mantiene durante 2-3 horas tres veces por semana durante un máximo de 20 procedimientos por supuesto, han sido utilizada. Las tasas generales de respuesta oscilan entre 50-70% y puede incluir hasta un 40% las respuestas completas. Ajuste de la dosis sobre la base de la toxicidad hematológica: Nadir del recuento de neutrófilos > 3000/mm3, plaquetas > 75.000 / mm 2: se debe administrar 100% de la dosis Nadir del recuento de neutrófilos 2000-2999/mm3, recuento de plaquetas> 25,000-74,999 / mm 2: administrar el 70% de la dosis Nadir del cuento de neutrófilos < 2.000/mm3, recuento de plaquetas <25.000 / mm 2: administrar el 50% de la dosis Pacientes con insuficiencia renal: El uso no está recomendado en pacientes con una concentración de creatinina sérica mayor de 1,7 mg/dL.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Los pacientes con supresión de médula ósea preexistente, incluyendo trombocitopenia, anemia o neutropenia debe tener el tratamiento con mitomicina retenido hasta que se recupere la hematopoyesis normal. El tratamiento debe ser rechazada si el recuento de plaquetas es < 100,000 / mm3, o los leucocitos por debajo de 4.000/mm3. Se deve evitar la administración de mitomicina a los pacientes con una coagulopatía preexistente. Los pacientes que hayan tenido un tratamiento previo con mielosupresores como quimioterapia o radioterapia pélvica se encuentran en mayor riesgo de supresión de la médula ósea. La mitomicina potencia los efectos de la radioterapia. Durante el tratamiento con mitomicina, se deben vigilar de cerca los parámetros hematológicos (hemograma completo, plaquetas), y los tiempos de protrombina. Los pacientes con una infección activa deben ser tratados antes comenzar un tratamiento con mitomicina, y la dosis deberá reducirse o interrumpirse en loa pacientes que desarrollen este tipo de infecciones. Los pacientes con antecedentes de varicela-zoster, infecciones por otros herpes (por ejemplo, el herpes simple), u otras infecciones virales están en riesgo de reactivación de la infección durante el tratamiento con quimioterapia. Los efectos mielosupresores de la mitomicina puede aumentar el riesgo de infección o sangrado. Por lo tanto, el trabajo dental se debe retrasar hasta que los recuentos de sangre se han vuelto a la normalidad. Los pacientes con enfermedades dentales deben ser instruidos en la higiene oral adecuada, incluyendo las precauciones a tomar en el uso de cepillos, hilo dental y escarbadientes. No se deben administrar inyecciones intramusculares a pacientes con recuentos de plaquetas <50.000 / mm3 que están recibiendo mitomicina. Las inyecciones I.M. pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a la trombocitopenia inducida por la mitomicina. La mitomicina es un vesicante. Debe ser evitada la extravasación de infusiones de mitomicina. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados durante las infusiones I.V. observándose signos y síntomas de extravasación como el pobre retorno sanguíneo, el dolor y la hinchazón. Si se produce extravasación, la infusión debe deternerse y el tubo debe retirarse. El área afectada se debe tratar con compresas de hielo. Como esto puede ser una lesión progresiva se requiere un seguimento adecuado a largo plazo. La administración intramuscular y subcutánea de mitomicina están contraindicados debido a la severa ulceración y/o necrosis de la piel ydel tejido que puede ocurrir. La función renal debe ser monitorizada cuidadosamente durante el tratamiento con mitomicina, y cualquier cambio debe ser evaluadpo debido a los trastornos inminentes, posiblemente fataless (por ejemplo, el síndrome urémico hemolítico). La mitomicina no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia renal con un nivel de creatinina sérica superior a 1,7 mg/dl. La toxicidad pulmonar es una reacción adversa rara pero potencialmente mortal a la mitomicina. Cualquier cambio en el estado pulmonar requiere un examen clínico. Una enfermedad pulmonar preexistente no es una contraindicación absoluta para la terapia de mitomicina.
	No hay recomendaciones específicas para su uso durante el embarazo o la lactancia, debido a que no se han realizado adecuados estudios en humanos. En los animales de laboratorio se han encontrado efectos teratológicos. Se desconocen loa efectos de la mitomicina sobre la fertilidad.
	Es necesario tomar precauciones para evitar la exposición accidental a la mitomicina durante la preparación, manejo y administración. Se recomienda el uso de trajes de protección, guantes y gafas . Evitar la exposición ocular de soluciones de mitomicina. La vacunación durante la quimioterapia debe evitarse ya que la respuesta de anticuerpos es subóptima. Cuando la quimioterapia se está planificando, la vacunación debe preceder a la iniciación de la quimioterapia > 2 semanas. Los pacientes bajo quimioterapia no deberían estar expuestos a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). La vacunación contra el sarampión-paperas-rubéola, no está contraindicada para los contactos cercanos, incluyendo profesionales de la salud, de pacientes inmunocomprometidos. Puede estar indicada una inmunoprofilaxis pasiva con inmunoglobulinas para personas inmunocomprometidas, en lugar de, o además de la vacunación. Cuando se exponen a una enfermedad prevenible por vacunación como el sarampión, los niños gravemente inmunodeprimidos deben ser considerados como susceptibles, independientemente de su historial de vacunación.
	INTERACCIONES Los efectos depresores de la mitomicina sobre la médula ósea se pueden potenciar con la administración simultánea o secuencial de otros depresores y de inmunosupresores. Puede ser necesaria una reducción en la dosis cuando está indicada una terapia combinadan. Se debe usar con precaución otros fármacos con actividad depresora de la médula ósea, incluyendo cloranfenicol, carbamazepina, clozapina, fenotiazinas y zidovudina, ZDV. En menor medida se produce un aumento de los efectos adversos asociados con la radioterapia. La administración de alcaloides de la vinca en combinación con mitomicina se ha asociado con un mayor riesgo de acontecimientos adversos pulmonares incluyendo dificultad respiratoria aguda o broncoespasmo. La respuesta inmune del paciente inmunodeprimido a las vacunas se reduce y pueden ser necesarios dosis más altas o de refuerzo más frecuentes. A pesar de estos aumentos de la dosis, la respuesta inmune todavía puede ser subóptima. Vacunas de virus vivos están contraindicadas durante el tratamiento con agentes antineoplásicos, debido a la potenciación de la replicación del virus, las reacciones adversas contra el virus, y el estado de inmunodepresión del paciente. Aquellos pacientes que hayan sido sometidos a la terapia antineoplásica no deben ser expuestos a otras personas que recientemente hayan recibido la vacuna antipoliomielítica oral (OPV). Las estimaciones para el aplazamiento de la vacunación varía entre 3 meses a 1 año después de la interrupción del tratamiento en función del tipo de agente antineoplásico utilizado y el estado de la enfermedad del paciente. Debido a los efectos trombocitopénicos de la mitomicina, un riesgo adicional de sangrado puede ser observado en pacientes que reciben al mismo tiempo anticoagulantes, AINEs, antiagregantes plaquetarios como la aspirina, cloruro de estroncio-89, y los agentes trombolíticos. Las grandes dosis de salicilatos (> 6 g/día) puede causar hipoprotrombinemia, un factor de riesgo adicional para el sangrado. Dado que los agentes antineoplásicos ejercen sus efectos tóxicos contra las células que crecen rápidamente, como las células progenitoras hematopoyéticas, el sargramostim, GM-CSF, y el filgrastim, G-CSF, están contraindicados para su uso en pacientes dentro de las 24 horas siguientes al tratamiento con agentes antineoplásicos. Algunos agentes antineoplásicos disminuyen la absorción de los comprimidos de digoxina debido a sus efectos adversos sobre la mucosa gastrointestinal; ningún cambio significativo ocurre con las cápsulas de digoxina, y no se conoce el efecto sobre el digoxina en solución. La reducción en la absorción de los comprimidos de digoxina ha dado lugar a concentraciones plasmáticas que son un 50% de los niveles previos al tratamiento y han sido clínicamente significativas en algunos pacientes. Las cápsulas de digoxina (Lanoxicaps ®) pueden ser utilizadaspara evitar esta interacción en pacientes que reciben agentes antineoplásicos y comprimidos de digoxina. Es prudente vigilar estrechamente a los pacientes por la pérdida de eficacia clínica de la digoxina durante el tratamiento antineoplásico.
	REACCIONES ADVERSAS El efecto adverso más común y grave asociada al tratamiento con mitomicina es la depresión de la médula ósea, manifestada por pancitopenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia y neutropenia. Estos efectos pueden aparecer en 3 semanas, pero puede durar hasta 8 semanas. Esta toxicidad está directamente relacionada con la dosis y el tiempo. Aparece una toxicidad acumulativa cuando la dosis de por vida es superior a 50 mg/m2. Debido a que la recuperación de la médula es tan lenta después del tratamiento con mitomicina, rara vez se adminisra cada 4 semanas y en su lugar se administra cada 6-8 semanas. Las náuseas / vómitos aparecen en las 1-2 horas tras la administración de mitomicina. La anorexia y la estomatitis son poco comunes y suelen ser leves. Con frecuencia se han reportado malestar con debilidad muscular prolongada asociada y pérdida de peso después de la administración de mitomicina, incluso en pacientes que parecen estar respondiendo a la terapia. La toxicidad cutánea que puede ocurrir tras la administración de mitomicina, se manifiesta como la alopecia, descamación y prurito. En raras ocasionas se produce coloración de uñas con bandas de color púrpura de las uñas de las manos se produce en raras ocasiones. La mitomicina es vesicante y puede causar dolor en el sitio de la inyección, así como induración, eritema, parestesia, y tromboflebitis. puede ocurrir.También pueden desarrollarse úlceras crónicas profundas en la piel y necrosis de los tejidos La incidencia de estos efectos adversos puede estar relacionada con la dosis total de mitomicina administrada La insuficiencia renal inducida por la mitomicina con proteinuria y azotemia (aumento de creatinina sérica y BUN) no parece aumentar con la dosis más grandes de la droga. La toxicidad pulmonar inducida por mitomicina aunque rara, puede ser grave. Esta toxicidad se manifiesta por hemoptisis, disnea, tos, neumonitis intersticial, y los indicios radiológicos de infiltrados pulmonares. Puede ocurrir un broncoespasmo agudor en pacientes tratados con un alcaloide de la vinca (por ejemplo, vinblastina) que hayan sido previamente tratados con mitomicina, y este efecto adverso puede ser potencialmente mortal. El síndrome hemolítico urémico, que incluye síntomas tales como la hemólisis microangiopática, trombocitopenia, hipertensión e insuficiencia renal, puede ocurrir durante el tratamiento con mitomicina, es muy grave y generalmente fatal. Los pacientes que desarrollan este síndrome suelen tener un pronóstico grave. No existe un tratamiento definitivo de síndrome hemolíticourémico pero se han utilizado los corticosteroides, la plasmaféresis y la vincristina I.V.
	PRESENTACIONES Mitomicina, viales 2 mg Asomutan, viales 20 mg RAFFO
	REFERENCIAS Soulen MC. Chemoembolization of hepatic malignancies. Oncology 1994;8:77—84. Griffiths TR; Action on Bladder Cancer. Current perspectives in bladder cancer management. Int J Clin Pract. 2013 May;67(5):435-48 Gillen S, Schuster T, Meyer Zum Büschenfelde C, Friess H, Kleeff J. Preoperative/neoadjuvant therapy in pancreatic cancer: a systematic review and meta-analysis of response and resection percentages. PLoS Med. 2010 Apr 20;7(4):e1000267 Veen EJ, Dikkers FG. Topical use of MMC in the upper aerodigestive tract: a review on the side effects. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2010 Mar;267(3):327-34. Shen Z, Shen T, Wientjes MG, O'Donnell MA, Au JL. Intravesical treatments of bladder cancer: review. Pharm Res. 2008 Jul;25(7):1500-10. Jimeno A, Hidalgo M. Molecular biomarkers: their increasing role in the diagnosis, characterization, and therapy guidance in pancreatic cancer. Mol Cancer Ther. 2006 Apr;5(4):787-96. Sekine I, Fukuda H, Kunitoh H, Saijo N. Cancer chemotherapy in the elderly. Jpn J Clin Oncol. 1998 Aug;28(8):463-73. Wu DC, Liu JM, Chen YM, Yang S, Liu SM, Chen LT, Whang-Peng J. Mitomycin-C induced hemolytic uremic syndrome: a case report and literature review.Jpn J Clin Oncol. 1997 Apr;27(2):115-8. Review. de Takats PG, Kerr DJ, Poole CJ, Warren HW, McArdle CS. Hepatic arterial chemotherapy for metastatic colorectal carcinoma. Br J Cancer. 1994 Feb;69(2):372-8. Review.

	Monografía revisada el 1 de agosto 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).