DESCRIPCION

La metadona es agonista opiáceo sintético, fuerte relacionado estructuralmente con la morfina. La metadona es una mezcla racémica siendo el isómero L el responsable de los efectos analgésicos. El D-isómero de la metadona tiene mucho menos efecto analgésico y carece de la actividad depresora respiratoria y de la responsabilidad de la adicción, pero tiene efectos antitusivos. La metadona es el agente más frecuentemente utilizado en los programas de abstinencia a opiáceos y mantenimiento con supervisión médica y es un analgésico efectivo para el alivio del dolor agudo o crónico. El tratamiento con metadona está estrictamente regulado debido a que induce la dependencia aopiáceos. El tratamiento eficaz de metadona requiere tratamiento individualizado del paciente, incluido el apoyo psicosocial integral y el acceso a los servicios médicos y de rehabilitación.

La metadona se considera un agente de segunda línea en el tratamiento del dolor agudo crónico. La metadona es útil en pacientes que han desarrollado tolerancia a otros agonistas opiáceos o han desarrollado efectos secundarios graves. Otros beneficios de la metadona en el tratamiento de dolor crónico incluyen la falta de metabolitos activos, alta biodisponibilidad después de la administración oral y rectal, y el bajo costo.

Mecanismo de acción: la metadona es un potente agonista del receptor µ-opioide. Los receptores opiáceos incluyen µ (mu), kappa (kappa) y delta (delta), que han sido reclasificados por la Unión Internacional de Farmacología subcomité como OP1 (delta), OP2 (kappa) y OP3 (µ). Estos receptores están acoplados con la G-proteína (proteína de unión a nucleótidos de guanina-receptores) y funcionan como moduladores, tanto positivos como negativos, de la transmisión sináptica a través de proteínas G que activan proteínas efectoras. Los sistemas-proteína G de opioides incluyen ciclasa adenilato-monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) y fosfolipasa3 C (PLC)-inositol 1,4,5 trifosfato (Ins (1,4,5) P3)-Ca 2). Los isómeros ópticos de la metadona difieren en sus afinidades de unión para los receptores de opiáceos. El R-isómero de metadona tiene una mayor afinidad por los receptores µ1 y µ2 que la S-metadona o el racemato. Parece que R-metadona tiene un patrón de unión al receptor similar a la morfina, mientras que la S-metadona no contribuye a los efectos opioides de la metadona racémica. Los isómeros de metadona y el racemato tienen bajas afinidades para los receptores delta y kappa.

Los opiáceos no alteran el umbral de dolor de las terminaciones nerviosas aferentes a los estímulos nociceptivos, ni afectan a la conductividad de los impulsos a lo largo de los nervios periféricos. La analgesia está mediada por los cambios en la percepción del dolor en la médula espinal (µ2, delta, kappa-receptores) y en los niveles más altos en el sistema nervioso central (receptores µ1-y kappa3). No hay límite máximo efecto de la analgesia por opiáceos. También se altera la respuesta emocional al dolor. La unión del opiáceo estimula el intercambio de guanosina trifosfato (GTP) de la guanosina difosfato (GDP) en el complejo de la proteína G. La unión de GTP conduce a una liberación de la subunidad de la proteína G, que actúa sobre el sistema efector. En este caso de la analgesia inducida por opioides, el sistema efector es la adenilato ciclasa y AMPc situado en la superficie interna de la membrana plasmática. Por lo tanto, los opiáceos disminuyen el AMPc intracelular mediante la inhibición de la adenilato ciclasa que modula la liberación de neurotransmisores nociceptivos como la sustancia P, el GABA, dopamina, acetilcolina y noradrenalina.

Los opiáceos también modulan el sistema endocrino y el sistema inmunológico. Los opiáceos inhiben la liberación de vasopresina, somatostatina, insulina y glucagón. Clínicamente, la estimulación de los receptores µ produce la analgesia, euforia, depresión respiratoria, miosis, disminución de la motilidad gastrointestinal, y la dependencia física. La metadona tiene un efecto eufórico relativamente bajo debido a su larga duración de acción y comienzo de acción lento. Esto hace que metadona que sea poco atractiva como una droga de abuso y un agente apropiado para el tratamiento de la dependencia de opiáceos. Durante la adicción, el funcionamiento del receptor opiáceo se altera debido a la exposición repetida a los opiáceos. El tratamiento con metadona normaliza el proceso neurológico y endocrino. La metadona produce un bloqueo de la euforia inducida por la heroína.

La miosis es producida por una acción excitatoria en el segmento autónomo del núcleo del nervio motor ocular común. La depresión respiratoria es causada por la acción directa de los agonistas de opiáceos en los centros respiratorios en el tronco cerebral. Los agonistas opiáceos aumentan el tono del músculo liso en la parte antral del estómago, el intestino delgado (especialmente el duodeno), el intestino grueso, y los esfínteres. Los agonistas opiáceos también disminuyen las secreciones del estómago, el páncreas y el tracto biliar. La combinación de los efectos de los agonistas opiáceos en GI resultan en el estreñimiento y el retraso en la digestión. El tono del músculo liso urinario también se incrementa por los agonistas opiáceos. Se incrementa el tono del músculo detrusor de la vejiga, los uréteres y del esfínter vesical, lo que a veces causa la retención urinaria.

Varios otros efectos clínicos qque se producen con agonistas opiáceos, incluyen la supresión de la tos, la hipotensión, y náuseas / vómitos. Los efectos antitusivos de agonistas opiáceos están mediados por la acción directa sobre los receptores en el centro de la tos de la médula. Supresión de la tos se puede lograr en dosis más bajas que las requeridas para producir analgesia. La hipotensión es posiblemente debido a un aumento en la liberación de histamina y/o la depresión del centro vasomotor en la médula. La inducción de náuseas y vómitos, posiblemente, se produce a partir de la estimulación directa del sistema vestibular y / o la zona de activación de los quimiorreceptores.

Farmacocinética: La metadona puede administrarse por vía oral, rectal o parenteral. La metadona es bien absorbida (41-99%) después de la administración oral. El inicio de la acción se produce a los 30-60 minutos después de una dosis oral y dentro de 10-20 minutos de la administración parenteral. Tras la administración rectal, el alivio del dolor se observa a los 30 minutos y dura hasta 8 horas.

La metadona se distribuye ampliamente en los tejidos debido a sus propiedades básicas y lipofílicas. Debido a la lenta liberación de los sitios de unión de tejidos, ocurren concentraciones séricas prolongados y efectos acumulativosr. La metadona se une extensamente a la alfa-1-glucoproteína ácida. Los estados de enfermedad como el cáncer y otros medicamentos que actúan sonre las concentraciones séricas de alfa-1-glucoproteína ácida pueden alterar la respuesta a la metadona. La metadona posee una fase de distribución, con una vida media de 2-3 horas y una vida media de eliminación de 15-60 horas. En pacientes adultos, la R-metadona tiene una semi-vida de eliminación vida que la S-metadona (37,6 horas y 28,6 horas, respectivamente). También se observan diferencias significativas en el aclaramiento medio. Los niños de 1-18 años de edad tienen una semi-vida de eliminación de 19 horas. En el período post-natal (del nacimiento a 7 días), la semi-vida de eliminación de la metadona en los lactantes es de 53 horas. Se han reportado semi-vidas de eliminación de hasta 120 horas en los pacientes que recibieron dosis repetidas de metadona. Los efectos depresivos después de la sobredosis pueden persistir durante 36 a 48 horas

La metadona experimenta una N-desmetilación en el hígado a través del citocromo P450 (CYP) 3A4, con una posible participación de CYP 2C9 y CYP 2C19 para ocasionar 2-etiliden-1 ,5-dimetil-3 ,3-difenilpirrolidina (EDDP). La metadona también se metaboliza en el tracto gastrointestinal, donde es un sustrato de la P-glicoproteína. El transporte de la metadona a través de la pared intestinal puede ser aumentada en presencia de inhibidores de la glicoproteína P tales como verapamilo o quinidina. La administración simultánea con agentes que inhiben o inducen estas enzimas puede afectar la respuesta al tratamiento con metadona. En el caso de una administración crónica, la metadona puede inducir la actividad del CYP3A4 y de su propio metabolismo.

La eliminación fecal representa la mayoría de la excreción de la metadona. La excreción urinaria, que se considera una ruta de menor importancia, se lleva a cabo r filtración glomerular. La excreción urinaria es dependiente del pH y aumenta a pH <6. A medida que el pH disminuye, esta ruta de eliminación se vuelve clínicamente significativa. La metadona puede presentar una gran variabilidad en las concentraciones plasmáticas entre pacientes con la misma dosis. Para prevenir los síntomas de abstinencia se requieren por lo general , niveles valle de metadona > 200-400 ng / ml.. En el subgrupo de pacientes que son metabolizadores rápidos de metadona se pueden requerir dosis> 80 mg / día para mantenerse estables. En estos pacientes la monitorización farmacocinética de los niveles de metadona puede ser útil para determinar los ajustes adecuados de la dosis . Se aconseja un juste de la dosis y su seguimiento en las mujeres embarazadas debido a un aumento en el metabolismo de la metadona durante el embarazo.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

La siguiente tabla muestra las equivalencias entre lopioides analgésicos,

NOTA: las tablas publicadas varían en las dosis equianalgésicas sugeridas, siendo necesaria la evaluación de la respuesta clínica individual. La metadona no muestra tolerancia cruzada total con otros agonistas opiáceos. El cambio de un agonista opioide a metadona debe hacerse con cautela ya que la proporción de dosis equianalgésica no está bien establecida en pacientes tolerantes a opiáceos. Parece que la relación de dosis equianalgésica de metadona y otros agonistas opiáceos es dependiente de la dosis de anterior agonista opiáceo. La metadona parece ser más potente de lo que se ha descrito previamente en la literatura. Cuando se usa la metadona en pacientes tolerantes a los agonistas opiáceos (por ejemplo, los pacientes con dolor crónico oncológico), la dosis debe individualizarse según la respuesta y la tolerancia.

Para el tratamiento de la abstinencia agonista opiáceo durante el tratamiento de desintoxicación:

NOTA: en el tratamiento de desintoxicación, la metadona se administra en dosis decrecientes durante un período no superior a 30 días (de desintoxicación a corto plazo) o 180 días (desintoxicación a largo plazo).

Administración oral o intravenosa:

NOTA: La administración intravenosa sólo se debe utilizar en pacientes que no pueden tomar las formas orales.

• Adultos y adolescentes: inicialmente 10-40 mg PO/IV. Pueden repetirse dosis adicionales de 5-10 mg de metadona PO / IV cada 3-4 horas hasta que los signos objetivos de la abstinencia ya no están presentes. Ajustar la dosis de 5-10 mg/día sobre la base de signos y síntomas físicos de la abstinencia de opiáceos. Debido a la vida media prolongada de la metadona, puede tardar hasta 10 días hasta alcanzar la estable que controle los síntomas de la abstinencia de opiáceos. Los pacientes deben evaluar su respuesta sobre la base de cómo se sienten en las primeras 4-12 horas después de la dosis y no 24 horas después de la dosis. Las dosis óptimas de metadona son generalmente 60-100 mg / día PO. Las mejores respuestas al tratamiento se observan generalmente en dosis de > 80 mg / día PO. La dosis de estabilización se continua durante 2-3 días.
• Mujeres embarazadas: inicialmente de 10 a 40 mg PO / IV. Las dosis adicionales de 5-10 mg de metadona PO / IV pueden repetirse cada 3-4 horas hasta que los signos objetivos de la abstinencia ya no están presentes. Ajustar la dosis de 5-10 mg / día sobre la base de signos y síntomas físicos de la abstinencia. Las dosis óptimas de metadona son generalmente 60-100 mg / día PO. Las mejores respuestas al tratamiento se observan generalmente en dosis de > 80 mg / día PO.
• Niños: 0,7 mg / kg PO / IV cada 4-6 horas. Aumentar cada dosis en ,05 mg / kg hasta que se controlen los síntomas de abstinencia. Después de 24-48 horas, el intervalo de dosificación se puede aumentar a 12-24 horas.

Retirada de metadona después de un tratamiento de desintoxicación:

Administración oral:

• Adultos y adolescentes: la retirada de la metadona se debe hacer en decrementos a diario o cada 2 días según la tolerancia del paciente Muchos de los pacientes hospitalizados pueden tolerar una reducción de la dosis diaria de 20%. En pacientes ambulatorios, puede ser necesario un esquema algo más lento.
  Los pacientes deben ser autorizados a suspender la retirada en cualquier momento, por cualquier razón, y sin sentimientos de culpa. Luego deben ser colocados en un programa de mantenimiento con metadona en una dosis apropiada. Cualquier disminución de la dosis de metadona podría precipitar una recaída en el consumo de drogas.
  Los pacientes en tratamiento continuo que regresan al consumo de drogas ilegales se deben colocar de nuevo en la metadona. El uso de metadona es preferible el uso de drogas ilegales.
• Mujeres embarazadas: en general, no se recomienda la retirada de la metadona durante el embarazo. Si es necesario, la retirada de metadona se realiza en decrementos de 2-2,5 mg cada 7-10 días. Esto debe hacerse en conjunto con un obstetra que pueden controlar los efectos sobre el feto.
• Niños: El destete se puede lograr mediante la reducción de la dosis de 0,05 mg / kg / día. Si se repiten los síntomas de abstinencia, disminuir a un ritmo más lento.

Tratamiento de la dependencia a un agonista opiáceo (tratamiento de mantenimiento):

NOTA: Para el tratamiento de mantenimiento de la adicción a los narcóticos, la metadona puede dispensarse a las farmacias y clínicas autorizadas

NOTA: los pacientes> 18 años de edad pueden inscribirse directamente en un programa de mantenimiento sin antes intentar la desintoxicación. El propósito de los programas de mantenimiento es proporcionar una dosis estable de metadona como sustituto de los agonistas opiáceos ilícitos.

Administración oral (obligatorio para los programas de mantenimiento):

• Adultos y adolescentes: 20-120 mg / día PO, la dosis se debe ajustar según sea necesario. Las dosis diarias superiores a 100 mg requieren documentación especial. Las dosis óptimas de metadona son generalmente 60-100 mg / día PO. Las mejores respuestas al tratamiento se observan generalmente en dosis de > 80 mg / día PO. En un estudio comparativo de dosis moderadas (40-50 mg / día) frente a dosis altas (80-100 mg / día) con metadona en el tratamiento de la dependencia de opiáceos, el grupo de dosis alta tuvieron una mayor reducción en el uso de drogas ilícitas como en comparación con el grupo de dosis moderada. Las tasas de abandono fueron bajas en ambos grupos.
  Aunque la dosificación una vez al día suele ser suficiente para la mayoría de los pacientes, los metabolizadores rápidos pueden requerir dosis más frecuentes para mantener las concentraciones de metadona en plasma adecuadas. El mantenimiento con metadona se debe continuar tanto tiempo como lo desee el paciente y siga el beneficio que deriva del tratamiento.
• Mujeres embarazadas: 60 a 120 mg / día PO, ajustando la dosis según sea necesario. Las dosis < 60 mg / día PO pueden ser menos eficaces y no son apropiadas en las mujeres embarazadas. Puede ser necesaria un aumento de la dosis en etapas posteriores del embarazo para prevenir el retiro debido a un aumento del volumen plasmático y del flujo sanguíneo renal durante el embarazo. Puede administrarse la metadona a dos veces al día para conseguir un nivel de sangre más uniforme o aumentar la dosis única diaria.

Para el tratamiento del dolor agudo crónico como dolor óseo o cáncer asociado a dolor:

Administración oral o parenteral:

• Adultos: 2,5 a 10 mg PO, IM o SC, cada 4-12 horas, según sea necesario o todo el día, se titularon para el alivio del dolor. Para el alivio del dolor agudo, crónico (es decir, en los pacientes con enfermedades terminales), se han utilizado dosis de 5-20 mg por vía oral cada 6-8 horas.
• Niños: Inicialmente, 0,1 mg / kg por vía oral, IV, IM o SC, cada 4 horas durante 2-3 dosis, y luego cada 6-12 horas según sea necesario, tituladas para el alivio del dolor. Como alternativa, PO 0.7 mg / kg / día, IM o SC en dosis divididas cada 4-8 horas.

Pacientes con insuficiencia renal: La dosis puede necesitar ser modificada en función de la respuesta clínica y el grado de insuficiencia renal, pero no hay recomendaciones cuantitativos disponibles.

Pacientes con insuficiencia hepática: La dosis debe ser ajustada en base a la respuesta clínica, pero no hay recomendaciones cuantitativas como disponible.

CONTRAINDICACIONES

La metadona no está recomendada en lactantes para el tratamiento del síndrome de abstinencia neonatal. Se sabe que la metadona se acumula en los tejidos del sistema nervioso central y puede aumentar el riesgo de convulsiones en algunos niños. El uso crónico de la metadona ocasiona una dependencia fisiológica, si bien la metadona se asocia con una menor dependencia psicológica (abuso de sustancias) que otros agonistas opiáceos debido a que los efectos eufóricos son menores.

Se debe evitar la interrupción brusca un tratamiento prolongado con metadona teniendo en cuenta que los síntomas de abstinencia se producirán dentro de 3-4 días después de la última dosis. La dependencia psicológica y abuso del fármaco son muy poco frecuentes en los pacientes tratados con metadona para el dolor crónico severo como el dolor del cáncer.

La metadona, como se usa en el tratamiento de los pacientes dependientes de opiáceos, no tiene efectos contra la ansiedad. Los pacientes que se mantienen bajo la metadona van a reaccionar a problemas de la vida y a las tensiones con los mismos síntomas de ansiedad que los demás individuos. Los profesionales de la salud no deben confundir estos síntomas con los de la abstinencia de opiáceos y no deben tratar la ansiedad aumentando la dosis de metadona. La acción de la metadona en el tratamiento de mantenimiento se limita al control de los síntomas de abstinencia de opiáceos y no es eficaz en el tratamiento de la ansiedad.

Debido a los efectos de los agonistas de opiáceos en el tracto gastrointestinal, la metadona debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad gastrointestinal incluyendo la obstrucción gastrointestinal o íleo, la colitis ulcerosa, o estreñimiento pre-existentes. Los pacientes con colitis ulcerosa aguda (UC) u otra enfermedad inflamatoria intestinal pueden ser más sensibles a los efectos astringentes de los agonistas opiáceos. Aunque los agonistas opiáceos están contraindicados para su uso en pacientes con diarrea secundaria a una intoxicación o diarrea infecciosa, se han utilizado agentes antiespasmódicos con éxito en estos pacientes. Si es posible, los agonistas opiáceos no deben ser administrados hasta que la sustancia tóxica se ha eliminado.

Agonistas opiáceos deben evitarse en pacientes con enfermedad pulmonar grave, como el asma agudo o crónico u obstrucción de la vía aérea superior, disminución de la reserva respiratoria o con depresión respiratoria significativa. La depresión respiratoria puede persistir por un período de tiempo significativo después de la discontinuación de la metadona y los pacientes requieren un estrecho seguimiento hasta que su frecuencia respiratoria se ha estabilizado.

Debido a la hipoventilación potencialmente mortal que puede ocurrir en pacientes bajo tratamiento con opioides, la metadona se debe utilizar con precaución en estos pacientes.

La metadona no se debe utilizar en el tratamiento del dolor agudo o dolor postoperatorio. Debido a los efectos de la metadona sobre el sistema nervioso central, los pacientes con trauma en la cabeza o con aumento de la presión intracraneal se deben tratar con extrema precaución. Los agonistas opiáceos pueden interferir con la evaluación de los parámetros neurológicos. Igualmente, la hipoventilación puede producir hipoxia cerebral y aumentar la presión del LCR, lo que puede exagerar la lesión.

La metadona puede producir efectos secundarios colinérgicos (mediante la estimulación de los núcleos vagales medulares) causando bradicardia e induciendo la liberación de histamina causando vasodilatación periférica. Estos efectos pueden causar problemas en pacientes con enfermedad cardiaca. La metadona se debe utilizar con precaución en pacientes con arritmias cardíacas, hipotensión o hipovolemia. Los agonistas opiáceos pueden provocar síncope vasovagal o hipotensión ortostática.

La metadona y otros agonistas opiáceos pueden causar retención urinaria y oliguria, debido al aumento de la tensión del músculo detrusor. Los pacientes más propensos a estos efectos incluyen aquellos con hipertrofia prostática, estenosis uretral, o enfermedad renal.

En los pacientes con enfermedad hepática. puede producirse la acumulación del fármaco o una duración prolongada de su acción. En situaciones agudas, los pacientes requieren un estrecho control para evitar la toxicidad excesiva. Los pacientes con enfermedad hepática crónica pueden requerir intervalos de dosificación menos frecuentes

La metadona se debe utilizar con precaución en pacientes con trastornos convulsivos.

Los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos secundarios adversos debido a la disminución en el aclaramiento de la metadona y deben ser vigilados cuidadosamente; pueden estar indicadas dosis menores.

En los pacientes con dolor por cáncer puede haber una disminución del aclaramiento de la metadona en comparación con los pacientes con dolor crónico no canceroso.

La metadona también debe usarse con precaución en los niños. Los niños son más susceptibles a la depresión respiratoria causada por los agonistas opiáceos. Se puede presentar una excitación paradójica en niños tratados con agonistas opiáceos.

Los pacientes que reciben metadona deben ser advertidos sobre la posibilidad de sedación durante la administración de metadona, en particular si deben conducir o manejar maquinaria.

La morfina aumenta el tono de las vías biliares causando espasmos (especialmente en el esfínter de Oddi) y aumento de presión en el tracto biliar. Los efectos biliares debidos a los agonistas de opiáceos han dado lugar a concentraciones de amilasa y de lipasa en el plasma de hasta 2-15 veces los valores normales. Se desconoce la importancia clínica de estos efectos durante la terapia con metadona y se recomienda precaución en pacientes con enfermedad del tracto biliar o sometidos a cirugía del tracto biliar.

Aunque hipersensibilidad verdadera a los agonistas opiáceos es rara, los pacientes que hayan demostrado una reacción de hipersensibilidad previa no deben recibir metadona. Es posible tratar a estos pacientes con un agonista opioide de la subclase fenilpiperidina (fentanilo o meperidina) o la subclase fenantreno (codeína, hidromorfona y oxicodona).

La metadona se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Este factor de riesgo aumenta hasta la categoría D si se utiliza durante períodos prolongados o en dosis altas cerca del parto. Los riesgos y beneficios de la metadona para el tratamiento del dolor en las mujeres embarazadas deben ser considerados cuidadosamente. Se recomienda el mantenimiento con metadona en las mujeres embarazadas dependientes de opiáceos. Las dosis de la metadona pueden necesitar ser aumentadas a medida que progresa el embarazo debido a los cambios en el volumen de plasma y el flujo sanguíneo renal.

Cuando se administra bajo supervisión médica, los beneficios para el feto de la terapia con metadona durante el embarazo son mayores que los riesgos mantener la heroína u otros análogos opiáceos. Los riesgos para el feto y los recién nacidos de la terapia con metadona materna son el bajo peso al nacer, síndrome de abstinencia neonatal de metadona, convulsiones, trombocitosis, hipertiroidismo y síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL).

La metadona no es recomendable para la analgesia durante el parto obstétrico debido a su larga duración de acción y el potencial para la depresión respiratoria en el recién nacido. Las mujeres mantenidas con metadona requieren un manejo del dolor obstétrico apropiado debido a que el mantenimiento con metadona no proporciona efectos analgésicos.

La metadona no está contraindicada durante la lactancia si la madre es mantenida con el fármaco. La metadona está presente en la leche materna. Los riesgos versus beneficios de la lactancia materna para el bebé mientras la madre está tomando metadona deben ser considerados. Los síntomas de abstinencia pueden ocurrir en bebés cuyas madres están tomando metadona y debe considerarse detener la lactancia o interrumpir el tratamiento con metadona.

INTERACCIONES

El uso concomitante de la metadona con otros depresores del SNC puede producir una depresión respiratoria aditiva. Estos agentes incluyen: barbitúricos, benzodiazepinas, anestésicos generales, otros agonistas opiáceos, algunos bloqueadores H1 (por ejemplo, bromfeniramina, carbinoxamina, clorfeniramina, clemastina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, metdilazina, prometazina, trimeprazina), fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, etanol, relajantes musculares esqueléticos, tramadol, ansiolíticos, sedantes e hipnóticos. Puede estar justificada la reducción de la dosis de uno o ambos fármacos.

Puede verse una somnolencia aditiva en pacientes que tratados con entacapona simultáneamente con un agonista opiáceo.

El uso concomitante de analgésicos y antidiarreicos opiáceos, tales como difenoxilato, loperamida, o paregórico, puede conducir al estreñimiento grave y posiblemente aditivo depresión del SNC.

Una respuesta hipotensora exagerada puede ser observada cuando se administran agentes antihipertensivos a pacientes que reciben analgésicos opiáceos. Además, el uso concomitante de metadona con algunos agentes antihipertensivos, tales como betabloqueantes, clonidina, metildopa, o puede producir depresión aditiva del SNC. Los agentes que pueden comprometer el tono vasomotor también pueden causar hipotensión cuando se administra con la metadona.

La metadona debe utilizarse con precaución en pacientes que reciben inhibidores de la MAO. La meperidina produce reacciones graves cuando se administra a pacientes que reciben inhibidores de la MAO. Los pacientes deben ser observados para la excitación, sudoración, rigidez y / o hipertensión si la metadona se administra a pacientes que reciben inhibidores de la MAO. Esta respuesta también puede ocurrir si los IMAO se administran a los pacientes que ya están recibiendo metadona. Los médicos deben tener en cuenta la duración prolongada de la acción de inhibidores de la MAO y la metadona.

Los inductores del citocromo P450 (CYP) 3A4, tales como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína o rifampicina, pueden inducir el metabolismo hepático de la metadona. Esta interacción es más significativa si se añade el agente inductor enzimático después de que haya comenzado el tratamiento con metadona. Puede ser necesario aumentar la dosis de metadona si se agregan alguno de estos agentes.

Se han observado síntomas de la abstinencia de opiáceos cuando a los pacientes estabilizados bajo metadona les administró fenobarbital, fenitoína o rifampicina. Por el contrario, pueden necesitar ser disminuido si estos medicamentos se interrumpen las dosis de metadona. Es probable que todos los barbitúricos ejercen el mismo efecto que el fenobarbital.

La administración concomitante de metadona e inhibidores de CYP3A4 incluyendo antifúngicos azoles, los cannabinoides, cimetidina, claritromicina, eritromicina, el zumo de pomelo, metronidazol y nefazodona puede provocar un aumento de las concentraciones del fármaco.

La metadona disminuye el AUC de didanosina, ddI, y estavudina, d4T, por la disminución de la biodisponibilidad de estos agentes. Igualmente la metadona puede disminuir la absorción y aumentar el metabolismo de primer paso de didanosina y estavudina.

La metadona aumenta la exposición a la zidovudina por vía oral e intravenosa, ZDV, siendo el aumento del AUC de zidovudina oral a un grado mayor que el de la formulación intravenosa. Estos efectos se deben a la inhibición de la glucuronidación de zidovudina y disminución de su aclaramiento renal. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la toxicidad de zidovudina durante el tratamiento concurrente con metadona ; pueden requerir reducción de dosis de zidovudina.

El indinavir, ritonavir y saquinavir inhiben el metabolismo de la metadona. El ritonavir es el más potente inhibidor seguido del indinavir, y saquinavir. Existe la posibilidad de efectos secundarios excesivos a la metadona si se administra simultáneamente con alguno de estos agentes, especialmente ritonavir. Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar efectos adversos de metadona.

Los informes clínicos indican que los pacientes que están estabilizados en un tratamiento de mantenimiento con metadona pueden experimentar síntomas de abstinencia de narcóticos cuando se añaden efavirenz o nevirapina a su terapia contra el VIH. La inducción del metabolismo de la metadona puede provocar síntomas de abstinencia a opiáceos durante las primeras 2 semanas después de iniciar el efavirenz o nevirapina, pero puede continuar hasta el día 28. Los pacientes mantenidos con metadona deben ser monitorizados para detectar pruebas de la retirada y la dosis de metadona se deben ajustar en consecuencia.

Los estudios in vitro han demostrado que la fluoxetina y la fluvoxamina inhiben el metabolismo de la metadona. En un pequeño número de pacientes tratados con metadona para la dependencia de opiáceos, la adición de fluvoxamina produjo un aumento sustancial en las concentraciones séricas de metadona y se asoció con síntomas de toxicidad. Todos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) pueden inhibir el citocromo P450 3A4 y / o 2D6 en diversos grados y pueden afectar la respuesta al tratamiento con metadona. Los ISRS se deben utilizar con precaución en pacientes que reciben metadona.

La metadona es una base débil. Los acidificantes urinarios como el cloruro de amonio pueden aumentar el aclaramiento renal metadona. pudiendo ser necesario un aumento de la dosis.

Los antagonistas opiáceos, como nalmefeno, naloxona y naltrexona, son opuestos farmacológicas de metadona. Estos fármacos pueden bloquear las acciones de metadona y, si se administran a pacientes que están recibiendo terapia con metadona crónica, producirán un síndrome de retirada y / o permitián que el dolor no se aliviado. Si está indicado el tratamiento con un antagonista de los opiáceos, pueden ser necesarias dosis repetidas debido a la prolongada duración de la metadona de acción.

Los agonistas opiáceos mixtos (por ejemplo, butorfanol, nalbufina, pentazocina) pueden bloquear parcialmente el efecto analgésico, el efecto depresor respiratorio y los efectos depresores del SNC de los agonistas opiáceos puros. Estos agentes también se pueden utilizar simultáneamente con algunos agonistas opiáceos y causan efectos aditivos sobre el SNC, respiratorios e hipotensores.

La metadona es un sustrato de la P-glicoproteína. Los agentes que inhiben la P-glicoproteína, como la quinidina o verapamilo, pueden aumentar las concentraciones séricas de metadona.

La octreotida, un análogo sintético de la somatostatina, puede disminuir el efecto analgésico de la metadona o morfina. Si se produce una pérdida o disminución en el control del dolor con la terapia concomitante, se debe considerar el suspender la octreotida. Se ha descrito el caso de un paciente con condrosarcoma que estaba recibiendo metadona crónica y experimentó una pérdida de control del dolor después de comenzar la somatostatina como parte de un régimen de quimioterapia. El paciente necesitó dosis más altas de metadona y posteriormente se cambió a la morfina, por vía intravenosa luego por administración espinal, sin el alivio del dolor. Después de interrumpir la somatostatina, el dolor del paciente disminuyó y miosis y sedación se produjo por primera vez.

REACCIONES ADVERSAS

Los agonistas opiáceos presentan un potencial para el abuso, aunque el verdadero riesgo de este fenómeno es extremadamente bajo. La dependencia fisiológica, sin embargo, no se producirá durante la terapia con agonistas opiáceos crónica a menos que se produzca la interrupción brusca del fármaco. Los síntomas de abstinencia incluyen náuseas y diarrea, tos, lagrimeo, bostezos, estornudos, rinorrea, sudoración profusa, los músculos crispados, dolor abdominal y calambres musculares, sofocos y frío, y piloerección. También se pueden presentar elevaciones en la temperatura corporal, frecuencia respiratoria, la frecuencia cardíaca y la presión arterial.

El síndrome de abstinencia tras la metadona es menos intenso y más prolongado en comparación con la morfina. Los síntomas iniciales pueden no ocurrir hasta 3-4 días después de la última dosis de metadona. El efecto pico se producen al sexto día 6 la mayoría de los síntomas se resuelven en un plazo de 10-14 días. Sin embargo, puede ocurir un síndrome de abstinencia secundaria o crónica que puede durar 2-6 meses, caracterizado por el insomnio, irritabilidad y dolores musculares.

Los agonistas opiáceos como la metadona que se eliminan lentamente producen un síndrome de abstinencia leve y prolongado.

El uso rutinario de los agonistas opiáceos por una mujer embarazada puede conducir a la depresión respiratoria y los síntomas de abstinencia en el recién nacido.

Es importante diferenciar la dependencia fisiológica, la aparición de un síndrome de abstinencia tras la interrupción brusca de la droga de la dependencia psicológica. La dependencia psicológica es un síndrome de comportamiento caracterizado por el deseo de droga, abrumadora preocupación por la adquisición de la droga y otras conductas relacionadas con las drogas, como la venta de drogas y la búsqueda de la droga a partir de múltiples fuentes.

Tras la retirada de metadona, el síndrome de abstinencia neonatal se producirá dentro de 1-4 días después del nacimiento, lo que es más grave que la observada con la heroína. Los síntomas de este síndrome incluyen temblores generalizados, hipertonía con cualquier forma de estímulos táctiles, hyperalterness, insomnio, llanto excesivo, vómitos, diarrea, bostezos y fiebre. La retirada tardía puede ocurrir a las 2-3 semanas de edad y la retirada subaguda puede persistir hasta los 6 meses de edad.

La exposición a metadona en el útero se han asociado con los siguientes efectos en los recién nacidos: bajo peso al nacer por retardo del crecimiento fetal incluyendo el peso fetal, longitud y circunferencia de la cabeza . Algunos estudios muestran un aumento en el peso fetal con una dosis más alta de la metadona en el primer trimestre. Pueden ocurrir convulsiones atribuidas a la retirada algunos bebés. Algunos estudios han demostrado que los bebés expuestos a la metadona pueden tener una mayor incidencia de ataques debido a la acumulación de metadona en el SNC.

La trombocitosis puede desarrollarse a 4-10 semanas de edad en los lactantes expuestos a metadona Esto puede persistir durante 6-10 meses. Se puede producir hipertiroidismo, incluyendo niveles elevados de T3 y T4 durante la primera semana de vida. La tasa de síndrome de muerte súbita del lactante es 3-4 veces mayor entre los lactantes expuestos a narcóticos que la población general.

Se ha reportado la tolerancia farmacológica para el electo analgésico agonistas opiáceos como la metadona en algunos pacientes. La tolerancia es la necesidad de aumentar las dosis de opioides para mantener el alivio inicial del dolor. Típicamente, la tolerancia presenta como una disminución en la duración de la analgesia y obliga al l aumento de la dosis o de la frecuencia del opioide. No hay límite a la tolerancia, por lo que algunos pacientes pueden requerir dosis muy grandes de analgésicos opiáceos para controlar su dolor.

El cambio de un agonista opioide a metadona debe hacerse con cautela ya que la proporción de dosis equianalgésica no está bien establecida en pacientes tolerantes a opiáceos . El efecto adverso más significativo asociado con el uso de agonistas opiáceos es la depresión respiratoria. Esto resulta de una disminución de la sensibilidad a dióxido de carbono en el tronco cerebral. La depresión respiratoria es más frecuente en pacientes de edad avanzada o debilitados, después de dosis iniciales en pacientes tolerantes no opioides o cuando los opiáceos se administran con otros agentes que causan la depresión del SNC. Cuando la metadona se valora adecuadamente, el riesgo de depresión respiratoria es generalmente pequeña como la tolerancia se desarrolla rápidamente en este sentido. Precaución tiene que ser empleado en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, disminución de la reserva pulmonar, enfermedad cardiovascular, o que están tomando otros depresores del SNC.

La depresión respiratoria sintomática debe ser tratada cuidadosamente con un antagonista opioide tal como naloxona. Los pacientes también pueden desarrollar depresión respiratoria a través de la sobredosis sub-aguda de un agonista de opiáceos en el que la sedación que se acumula conduce lentamente a una disminución de la frecuencia respiratoria y, a continuación insuficiencia respiratoria. Esto es común con la metadona debido a su vida media prolongada. El tratamiento consiste en la cancelación de 1-2 dosis de metadona y luego reiniciar la metadona en el 25% de la dosis anterior y aumentando poco a poco la dosis una vez que los síntomas hayan desaparecido.

El efecto de la metadona en los receptores de opiáceos en el sistema activador reticular y el cuerpo estriado produce sedación. Los pacientes deben ser advertidos de que las actividades que requieran alerta mental puede verse afectada ya que la depresión del SNC, incluyendo somnolencia, confusión y mareos, pueden ocurrir. La tolerancia a la depresión del SNC se desarrolla dentro de unos pocos días.

Se han reportado dolor de cabeza, nerviosismo, trastornos del sueño, ansiedad e inquietud con el tratamiento con metadona. La disforia, euforia, mareo, alteraciones del estado de ánimo (sentimientos de flotación, desorientación, aprensión) se ven con menos frecuencia con la metadona que otros agonistas opiáceos. Las alucinaciones (sobre todo de insectos y arañas) y las convulsiones han sido observadas en pacientes que reciben dosis altas de agonistas opioides. Dependiendo de la tolerancia de cada paciente, las alucinaciones pueden ser reportados en pacientes sometidos a un rápido aumento de la dosis.

Los sofocos y la sudoración se producen durante el tratamiento con metadona, desarrollandose lentamente tolerancia a estos efectos.

La metadona puede causar toda una variedad de efectos en el sistema gastrointestinal, más comúnmente náuseas/vómitos y estreñimiento. Las náuseas y los vómitos se observan con mayor frecuencia en el inicio de la terapia.

Los agonistas opiáceos afectan el sistema vestibular y pueden causar más náusea / vómitos en pacientes ambulatorios que los pacientes postrados en cama. Es necesario un tratamiento programado con un antiemético durante los primeros 1-2 días, y luego según sea necesario para controlar estos síntomas hasta que se desarrolle la tolerancia. Si los pacientes tienen náuseas asociadas con el movimiento, un agente antivertigo tales como meclizina puede ser apropiado. La metoclopramida puede ser útil en el tratamiento de los síntomas de saciedad precoz o plenitud.

El estreñimiento debido a la disminución de la motilidad y secreciones gastrointestinales son comunes durante la terapia con agonistas opiáceos. Raramente se desarrolla tolerancia en este sentido, y por lo tanto, los pacientes requieren un régimen de evacuación que consiste en un ablandador fecal y estimulante suave durante todo el tratamiento con opiáceos. Si el paciente no tiene una evacuación intestinal durante 3 días, un enema o supositorio que deben administrarse para prevenir la impactación.

La metadona se ha asociado con los espasmos biliares en el esfínter de Oddi. Una hiperamilasemia, secundaria a un espasmodel esfínter de Oddi inducido por fármacos, se ha asociado con diversos agonistas opiáceos. Mientras que las concentraciones de amilasa y lipasa en suero pueden aumentar como resultado de la obstrucción biliar o espasmo, la pancreatitis abierta es rara con analgésicos opiáceos.

Las gastritis y hepatotoxicidad son también relativamente raras con estos agentes.

La metadona puede causar reacciones adversas cardiovasculares. Estas reacciones incluyen taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, palpitaciones, hipertensión, hipotensión, hipotensión ortostática, diaforesis y síncope. La hipotensión ortostática puede surgir como una vasodilatación periférica. En los casos de enfermedades respiratorias graves y / o depresión circulatoria, se pueden producir shock y paro cardíaco.

La metadona, como la morfina, puede causar miosis. En comparación con otros agonistas opiáceos, sin embargo, la metadona es menos probable que produzca este efecto. Los efectos anticolinérgicos son poco frecuentes con la metadona. Los pacientes pueden experimentar la xerostomía (boca seca), visión borrosa y retención urinaria. Se ha informado de metadona a causar prurito.

El prurito inducido por opiáceos es mediado a través de la estimulación de los receptores opiáceos centrales ya que los antagonistas opiáceos (es decir, nalmefene o naloxona) mejoran el prurito asociado a colestasis. El uso de bloqueadores H1 o el cambio a un opiáceo diferente puede reducir el prurito.

La urticaria, sarpullido (no especificada), y el edema también se han asociado con la metadona. Agonistas opiáceos pueden ejercer efectos adversos sobre el sistema endocrino.

La metadona puede ocasionar una disfunción sexual, incluyendo disminución de la libido, impotencia y disfunción del orgasmo. Las mujeres pueden experimentar amenorrea y la infertilidad y los hombres pueden ser incapaces de lograr o mantener una erección. Se cree que estos efectos ocurren después de una disminución en la producción de la hormona luteinizante y, posteriormente, de la testosterona.

Una disminución en la liberación de tirotropina como un resultado de la inhibición de opiáceos, conduce a una disminución de la hormona tiroidea. La morfina y compuestos relacionados pueden estimular la liberación de vasopresina (ADH). La hiponatremia puede ocurrir como resultado de SIADH. La relevancia clínica de estos efectos durante la terapia con metadona no se conoce.

PRESENTACIONES

Methadone Diskets®, Dolophine®, Methadose®

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