MEROPENEM EN VADEMECUM

MEROPENEM

Nota importante

 

DESCRIPCION

El meropenem es un antibiótico semisintético de la familia de los carbapenems que se utiliza por vía intravenosa. Aunque es estructuralmente parecido al imipenem, el meropenem no necesita para activarse la administración de un inhibidor de las enzimas renales como la cilastatina. El meropenem se utiliza en el tratamiento de las infecciones intrabdominales complicadas de los adultos y de los niños y para el tratamiento de la meningitis bacteriana en los niños. El espectro antibacteriano del meropenem es muy parecido al del imipenem aunque el primero es más activo frente a las Enterobacteriaciae, Haemophilus influenzae, gonococcus, y Pseudomonas aeruginosa. Además, el meropenem produce menos reacciones adversas que el imipenem.

Mecanismo de acción: el meropenem inhibe la formación de la pared celular, facilitando la lisis de bacteria, siendo su efecto bactericida. La interferencia del meropenem con la síntesis de la pared celular tiene lugar en la fases tercera y ultima de la misma, al unirse de forma preferencial a determinadas proteínas bacterianas, denominadas "proteínas ligandos específicos de las penicilinas" (PBPs, Penicillin-Binding-Proteins). Estas proteínas bacterianas son fundamentales para la integridad de la pared celular, conociéndose varios tipos. Las PBP-1 son responsables de la formación de la pared celular; las PBP-2 determinan la forma de bastón de la bacteria y las PBP-3 son las responsables del septum bacteriano. Aunque se han identificado otras PBPs, estas no son sitios primares para la acción de los antibióticos b-lactámicos. El meropenem es una sustancia anfótera que atraviesa fácilmente la membrana externa de la célula. Una vez dentro, el meropenem se une a varias de las PBPs teniendo una elevada afinidad hacia las PBP-2 y PBP-3 a diferencia del imipenem que tiene una elevada afinidad sólo hacia las PBP-2. Además, el meropenem tiene una alta afinidad hacia las PBP-1a y PBP-1b dos de las proteínas de soporte de la pared bacteriana: al unirse a estas proteínas, el meropenem produce una rápida lisis de la bacteria, al ponerse en marcha una enzimas proteolíticas bacterianas, las autolisinas. Aunque no se conoce el mecanismo exacto de este efecto, algunos autores sospechan que los antibióticos beta-lactámicos interfieren con un inhibidor de las autolisinas. Así se explica que la unión del antibiótico a las PBP-2 produzca esferoplastos o células elípticas, mientras que la unión a las PBP-3 produce células filamentosas. El meropenem es muy resistente a la acción de las beta-lactamasas.

Se conocen varios mecanismos de resistencia a los carbapenems incluyendo el meropenem: puede reducirse la permeabilidad de la membrana celular externa de las bacterias Gram-negativas, al reducir estas la producción de porinas, unas proteínas transmembrana que la bacteria utiliza para el intercambio de nutrientes, por las que penetran los antibióticos; también puede modificarse la afinidad de las PBPs de manera que los antibióticos se ligan menor proporción o fuerza; puede aumentar la expresión de las bombas de extracción de componentes (estas son unas proteínas transmembrana que tienen la misión de extraer las sustancias que son nocivas para la bacteria) y, finalmente puede aumentar la expresión de enzimas (carbamapenasas) capaces de destruir al antibiótico.

Ocasionalmente se ha observado resistencia cruzada al meropenem en bacterias resistentes a otros carbapenems.

Se consideran sensibles al meropenem tanto "in vitro" como en las infecciones clínicamente significativas los siguientes microorganismos: Bacteroides fragilis; Bacteroides thetaiotaomicron; Escherichia coli; Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativos); Haemophilus influenzae (beta-lactamasa positivos); Klebsiella pneumoniae; Neisseria meningitidis; Peptostreptococcus sp.; Pseudomonas aeruginosa; Streptococcus pneumoniae; Viridans streptococci.

Siempre que sea posible debe determinarse la susceptibilidad del patógeno al meropenem. Aunque los ensayos de dilución para la determinación de la CMI (concentración mínima inhibitoria) son más exactos que otros métodos, se suelen preferir los métodos de difusión en agar que permiten determinar simultáneamente la susceptibilidad de la bacteria a varios antibióticos. Se utilizan discos de 10 mg de meropenem, y la sensibilidad se determina en función del halo de inhibición observado. En general, se consideran sensibles las cepas que producen halos de inhibición > 16 mm de diámetro, excepto en el caso de los Haemophilus que deben mostrar halos > 20 mm.

Farmacocinética: el meropenem se administra por vía intravenosa. Después de una inyección el meropenem se distribuye en la mayor parte de los tejidos y fluidos incluyendo el líquido cefalorraquídeo. Al final de una infusión de una dosis única de 500 mg, las concentraciones plasmáticas oscilan entre los 14—26 µg/ml, mientras que la dosis de 1000 mg produce unos niveles entre 39—58 µg/ml.

Después de la inyección de un bolo intravenoso de 5 min de una dosis de 500 mg, las concentraciones plasmáticas máximas son de unos 45 mg/ml, mientras que después de una dosis de 1000 mg llegan a los 112 mg/ml. El meropenem se une poco (2%) a las proteínas del plasma.

El meropenem se metaboliza mínimamente produciendo un metabolito inactivo. Aproximadamente el 70% de la dosis se excreta en la orina en 12 horas. En los pacientes con la función renal normal, la semi-vida de eliminación es de 1.2 horas, aumentando hasta las 10 horas en los pacientes con insuficiencia renal. En los sujetos con la función renal normal, no se produce acumulación del fármaco cuando se administra en dosis de 500 mg i.v. cada 8 horas o en dosis de 1000 mg cada 6 horas.

El meropenem se elimina por hemodiálisis.

Toxicidad: No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis debido a que la exposición al meropenem en las situaciones clínicas es temporal y de corta duración.

En las pruebas estándar de mutagénesis tanto in vitro (test de Ames, prueba de las células ováricas del Hámster Chino, linfocitos humanos, etc) como in vivo (test de micronúcleo), el meropenem no mostró ningún potencial clastogénico.

Se han llevado a cabo estudios sobre la reproducción en ratas con dosis de hasta 1000 mg/kg/día y en el mono cynomolgus en dosis de hasta 360 mg/día (que son 1.8 y 3.7 veces las dosis máximas recomendadas para el hombre) sin que se observasen efectos adversos sobre la fertilidad o sobre los fetos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la infecciones intra abdominales:

Administración intravenosa:

  • Adultos: la dosis recomendada es de 1 g cada 8 horas.
  • Niños de > 3 meses: la dosis recomendada es de 20 mg/kg cada 8 horas. La dosis máxima diaria es de 2 g/día

Tratamiento de la meningitis bacteriana pediátrica:

Administración intravenosa:

  • Niños de > 3 meses de edad: la dosis recomendadas es de 40 mg/kg cada 8 horas. Las dosis máxima diaria es de 32 g/día

Tratamiento de la neutropenia febril

Administración intravenosa:

  • Adultos: Se han administrado dosis de 1 mg cada 8 horas. El porcentaje de respuestas positivas oscila entre el 41 y el 54%, siendo significativamente más eficaz que la ceftazidima

Tratamiento de las infecciones dermatológicas complicadas:

Administración intravenosa:

  • Adultos: se recomiendan dosis de 500 mg cada 8 horas

Pacientes con insuficiencia renal:

  • CrCl > 50 ml/min: no son necesarios reajustes en las dosis.
  • CrCl 26-50 ml/min: administrar las dosis recomendadas cada 12 horas
  • CrCl 10-25 ml/min: administrar la mitad de la dosis recomendadas 12 horas
  • CrCl < 10 ml/min: administrar la mitad de la dosis recomendada cada 24 horas


 

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El meropenem no se debe utilizar en pacientes con hipersensibilidad a las cefalosporinas, imipenem o a cualquier antibiótico beta-lactámico. Antes de iniciar un tratamiento se deberá investigar una posible alergia al fármaco, y a otros antibióticos beta-lactámicos ya que puede existir una alergia cruzada entre ambos tipos de antibióticos.

El meropenem se debe utilizar con precaución en pacientes con historia de epilepsia o episodios convulsivos. Se han observado convulsiones y otras reacciones adversas sobre el sistema nervioso central en pacientes tratados con meropenem. Estas reacciones adversas son más frecuentes en los pacientes con enfermedades nerviosas (p.ej. lesiones cerebrales o epilepsia) o con meningitis. También debe administrarse con precaución en los pacientes con la función renal alterada debido a que el 70% de la dosis se elimina por esta vía. Los pacientes con insuficiencia renal tienen, por tanto un riesgo mayor de padecer convulsiones debido a la acumulación del fármaco, siendo necesaria una reducción de la dosis.

Se comunicado tests de Coombs positivos en algunos pacientes tratados con meropenem.

 

 
Clasificación de la FDA de riesgo en el embarazo

El meropenem se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios en el hombre no se han observado efectos teratogénicos en las animales de laboratorio.

Se desconoce si el meropenem se excreta en la leche materna, por lo que se deberá administrar con precaución durante la lactancia.

 

No se han observado diferencias en lo que se refiere a la seguridad del fármaco entre pacientes jóvenes y de > 65 años.


 
 

INTERACCIONES

El probenecid inhibe la eliminación renal del meropenem al competir con él en los sitios de secreción tubular activa. La semi-vida de eliminación del meropenem aumenta en un 38% y la AUC en un 56%. No se recomienda la administración concomitante del meropenem y del probenecid.

Se han descrito varios casos de pacientes tratados con ácido valproico en los que la administración de meropenem ocasionó una reducción de los niveles plasmáticos del anticonvulsivante con el desarrollo subsiguiente de ataques epilépticos. No se recomienda la administración concomitante de ambos fármacos.

 
 

REACCIONES ADVERSAS

El meropenem es un fármaco que presenta pocos efectos adversos. Los más frecuentes, que tienen lugar en menos del 1% de los pacientes, son diarrea, náuseas/vómitos, cefaleas, prurito, rash, apnea y constipación. Otras reacciones adversas son algunas reacciones locales en el lugar de la inyección (edema, inflamación, dolor) así como flebitis y tromboflebitis. En algunos casos, puede producirse una elevación pasajera y de poca relevancia clínica de las transaminasas, así como elevaciones de la urea y del nitrógeno ureico sanguíneo.

Se han reportado anemias en > 1% de los pacientes tratados con meropenem. Otras reacciones hematológicas observadas en < 1% pero en más del 0.2% son eosinofilia, epistaxis, hemorragia gastrointestinal, hemoperitoneo, leucopenia, melena, disminución o prolongación del tiempo de sangrado, trombocitopenia, trombocitosis y pruebas de Coombs directa e indirecta positivas. Finalmente otras reacciones adversas observadas en <1% pero en más del 0.1% son distensión abdominal, dolor abdominal, dolor torácico, shock, fiebre, dolor de espalda, insuficiencia hepática, insuficiencia cardíaca, parada cardíaca, taquicardia sinusal, , hipertensión, hipotensión, infarto de miocardio, síncope, embolia pulmonar, moniliasis oral, anorexia, ictericia colestásica, flatulencia, edema periférico, hipoxia, insomnio, agitación/delirio, confusión, mareos, nerviosismo, parestesias, alucinaciones, somnolencia, ansiedad, depresión, disnea, urticaria, diaforesis, disuria, e insuficiencia renal.

La colitis seudomembranosa es una condición que se ha observado con casi todos los antibacterianos, incluyendo el meropenem. Esta condición oscila entre leve o potencialmente fatal, por lo que se deberán tomar precauciones en los pacientes que presenten diarrea tras la administración de antibióticos o fármacos antibacterianos

 
 

PRESENTACION

Meromen vial 500 Y 1000 mg. ASTRA-ZENECA

 

 
 

REFERENCIAS

  • Linden P. Safety profile of meropenem: an updated review of over 6,000 patients treated with meropenem.Drug Saf, 2007; Vol. 30 (8), pp. 657-68
  • Oguz A. Experience with cefepime versus meropenem as empiric monotherapy for neutropenia and fever in pediatric patients with solid tumors. Pediatr Hematol Oncol, 2006 Apr-May; Vol. 23 (3), pp. 245-53.
  • Leroy A, Fillastre JP, Borsa-Lebas F, et al. Pharmacokinetics of meropenem (ICI 194,660) and its metabolite (ICI 213,689) in healthy subjects and in patients with renal impairment. Antimicrob Agent Chemoth 1992;36:2794—8.
  • Feld R, DePauw B, Berman S, et al. Meropenem versus cetazidime in the treatment of cancer patients with febrile neutropenia: a randomized, double-blind trial. J Clin Oncol 2000;18:3690—8.
  • Atanaskovic-Markovic M, Gaeta F, Medjo B, Viola M, Nestorovic B, Romano A. Tolerability of meropenem in children with IgE-mediated hypersensitivity to penicillins. Allergy. 2008 Feb; 63 ( 2 ): 237-40
  • Lowe MN. Meropenem: an updated review of its use in the management of intra-abdominal infections. Drugs, 2000 Sep; Vol. 60 (3), pp. 619-46

 
 

Monografía revisada el 10 de febrero 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

 
   
 
 

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