DESCRIPCION
El meropenem
es un antibiótico semisintético de la familia de los carbapenems
que se utiliza por vía intravenosa. Aunque es estructuralmente
parecido al imipenem, el meropenem no necesita para activarse la administración
de un inhibidor de las enzimas renales como la cilastatina. El meropenem
se utiliza en el tratamiento de las infecciones intrabdominales complicadas
de los adultos y de los niños y para el tratamiento de la meningitis
bacteriana en los niños. El espectro antibacteriano del meropenem
es muy parecido al del imipenem aunque el primero es más activo
frente a las Enterobacteriaciae, Haemophilus influenzae, gonococcus,
y Pseudomonas aeruginosa. Además, el meropenem produce menos
reacciones adversas que el imipenem.
Mecanismo
de acción: el meropenem inhibe la formación de
la pared celular, facilitando la lisis de bacteria, siendo su efecto bactericida.
La interferencia del meropenem con la síntesis de la pared celular
tiene lugar en la fases tercera y ultima de la misma, al unirse de forma
preferencial a determinadas proteínas bacterianas, denominadas
"proteínas ligandos específicos de las penicilinas"
(PBPs, Penicillin-Binding-Proteins). Estas proteínas bacterianas
son fundamentales para la integridad de la pared celular, conociéndose
varios tipos. Las PBP-1 son responsables de la formación de la
pared celular; las PBP-2 determinan la forma de bastón de la bacteria
y las PBP-3 son las responsables del septum bacteriano. Aunque se han
identificado otras PBPs, estas no son sitios primares para la acción
de los antibióticos b-lactámicos. El meropenem es una sustancia
anfótera que atraviesa fácilmente la membrana externa de
la célula. Una vez dentro, el meropenem se une a varias de las
PBPs teniendo una elevada afinidad hacia las PBP-2 y PBP-3 a diferencia
del imipenem que tiene una elevada afinidad sólo hacia las PBP-2.
Además, el meropenem tiene una alta afinidad hacia las PBP-1a y
PBP-1b dos de las proteínas de soporte de la pared bacteriana:
al unirse a estas proteínas, el meropenem produce una rápida
lisis de la bacteria, al ponerse en marcha una enzimas proteolíticas
bacterianas, las autolisinas. Aunque no se conoce el mecanismo exacto
de este efecto, algunos autores sospechan que los antibióticos
beta-lactámicos interfieren con un inhibidor de las autolisinas.
Así se explica que la unión del antibiótico a las
PBP-2 produzca esferoplastos o células elípticas, mientras
que la unión a las PBP-3 produce células filamentosas. El
meropenem es muy resistente a la acción de las beta-lactamasas.
Se conocen
varios mecanismos de resistencia a los carbapenems incluyendo el meropenem:
puede reducirse la permeabilidad de la membrana celular externa de las
bacterias Gram-negativas, al reducir estas la producción de porinas,
unas proteínas transmembrana que la bacteria utiliza para el intercambio
de nutrientes, por las que penetran los antibióticos; también
puede modificarse la afinidad de las PBPs de manera que los antibióticos
se ligan menor proporción o fuerza; puede aumentar la expresión
de las bombas de extracción de componentes (estas son unas proteínas
transmembrana que tienen la misión de extraer las sustancias que
son nocivas para la bacteria) y, finalmente puede aumentar la expresión
de enzimas (carbamapenasas) capaces de destruir al antibiótico.
Ocasionalmente
se ha observado resistencia cruzada al meropenem en bacterias resistentes
a otros carbapenems.
Se consideran
sensibles al meropenem tanto "in vitro" como en las infecciones
clínicamente significativas los siguientes microorganismos:
Bacteroides fragilis; Bacteroides thetaiotaomicron; Escherichia coli;
Haemophilus influenzae (beta-lactamasa negativos); Haemophilus
influenzae (beta-lactamasa positivos); Klebsiella pneumoniae;
Neisseria meningitidis; Peptostreptococcus sp.; Pseudomonas aeruginosa;
Streptococcus pneumoniae; Viridans streptococci.
Siempre
que sea posible debe determinarse la susceptibilidad del patógeno
al meropenem. Aunque los ensayos de dilución para la determinación
de la CMI (concentración mínima inhibitoria) son más
exactos que otros métodos, se suelen preferir los métodos
de difusión en agar que permiten determinar simultáneamente
la susceptibilidad de la bacteria a varios antibióticos. Se utilizan
discos de 10 mg de meropenem, y la sensibilidad se determina en función
del halo de inhibición observado. En general, se consideran sensibles
las cepas que producen halos de inhibición > 16 mm de
diámetro, excepto en el caso de los Haemophilus que deben mostrar
halos > 20 mm.
Farmacocinética: el meropenem se administra por vía intravenosa. Después
de una inyección el meropenem se distribuye en la mayor parte de
los tejidos y fluidos incluyendo el líquido cefalorraquídeo.
Al final de una infusión de una dosis única de 500 mg, las
concentraciones plasmáticas oscilan entre los 14—26 µg/ml, mientras
que la dosis de 1000 mg produce unos niveles entre 39—58 µg/ml.
Después
de la inyección de un bolo intravenoso de 5 min de una dosis de
500 mg, las concentraciones plasmáticas máximas son de unos
45 mg/ml, mientras que después de una dosis de 1000 mg llegan a
los 112 mg/ml. El meropenem se une poco (2%) a las proteínas del
plasma.
El meropenem
se metaboliza mínimamente produciendo un metabolito inactivo. Aproximadamente
el 70% de la dosis se excreta en la orina en 12 horas. En los pacientes
con la función renal normal, la semi-vida de eliminación
es de 1.2 horas, aumentando hasta las 10 horas en los pacientes con insuficiencia
renal. En los sujetos con la función renal normal, no se produce
acumulación del fármaco cuando se administra en dosis de
500 mg i.v. cada 8 horas o en dosis de 1000 mg cada 6 horas.
El meropenem
se elimina por hemodiálisis.
Toxicidad:
No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis debido
a que la exposición al meropenem en las situaciones clínicas
es temporal y de corta duración.
En las pruebas
estándar de mutagénesis tanto in vitro (test de Ames, prueba
de las células ováricas del Hámster Chino, linfocitos
humanos, etc) como in vivo (test de micronúcleo), el meropenem
no mostró ningún potencial clastogénico.
Se han llevado
a cabo estudios sobre la reproducción en ratas con dosis de hasta
1000 mg/kg/día y en el mono cynomolgus en dosis de hasta 360 mg/día
(que son 1.8 y 3.7 veces las dosis máximas recomendadas para el
hombre) sin que se observasen efectos adversos sobre la fertilidad o sobre
los fetos.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento de la infecciones intra abdominales:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
la dosis recomendada es de 1 g cada 8 horas.
- Niños
de > 3 meses: la dosis recomendada es de 20 mg/kg cada 8 horas. La
dosis máxima diaria es de 2 g/día
Tratamiento
de la meningitis bacteriana pediátrica:
Administración
intravenosa:
- Niños
de > 3 meses de edad: la dosis recomendadas es de 40 mg/kg cada 8
horas. Las dosis máxima diaria es de 32 g/día
Tratamiento
de la neutropenia febril
Administración
intravenosa:
- Adultos:
Se han administrado dosis de 1 mg cada 8 horas. El porcentaje de respuestas
positivas oscila entre el 41 y el 54%, siendo significativamente más
eficaz que la ceftazidima
Tratamiento
de las infecciones dermatológicas complicadas:
Administración
intravenosa:
- Adultos:
se recomiendan dosis de 500 mg cada 8 horas
Pacientes
con insuficiencia renal:
- CrCl
> 50 ml/min: no son necesarios reajustes en las dosis.
- CrCl
26-50 ml/min: administrar las dosis recomendadas cada 12 horas
- CrCl
10-25 ml/min: administrar la mitad de la dosis recomendadas 12 horas
- CrCl
< 10 ml/min: administrar la mitad de la dosis recomendada cada 24
horas
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