DESCRIPCION

El meloxicam, un derivado de oxicam, pertenece a una familia de anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) a la que también pertenecen el piroxicam y el isoxicam. El meloxicam está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la osteoartritis y también se usa como analgésico para aliviar el dolor ligero a moderado. Aunque a menudo el meloxicam es citado en la literatura como un inhibidor de la COX-2, es considerablemente menos selectivo frente a esta enzima que los verdaderos inhibidores como el celecoxib o el rofecoxib. Aunque el meloxicam tiene menos efectos secundarios que el piroxicam o que el diclofenac, se han descrito serias hemorragias y perforaciones gástricas en algunos pacientes tratados con este fármaco.

Mecanismo de acción: igual que otros anti-inflamatorios no esteroídicos, el meloxicam inhibe las enzimas COX-1 y COX-2 (ciclooxigenasas). Estas enzimas catalizan la conversión de ácido araquidónico a prostaglandina G2, que a su vez es precursora de otras prostaglandinas y del tromboxano. Mientras que la COX-2 favorece la síntesis de mediadores de la inflamación y del dolor, la COX-1 interviene en la síntesis de prostaglandinas que parecen tener un efecto beneficioso sobre la mucosa gástrica y la función renal. El meloxicam es más selectivo hacia la COX-2 que la indometacina, pero menos que los inhibidores selectivos de esta enzima como el celecoxib o el rofecoxib. De esta manera, la razón de las concentraciones inhibitorias 50 de COX-1/COX-2 es de 36 para el rofecoxib y de 6.6 , 4 y 2 para el celecoxib, el diclofenac y el meloxicam, respectivamente. En comparación con los anti-inflamatorios no esteroídicos tradicionales, el meloxicam no inhibe la agregación plaquetaria inducida por colágeno o ácido araquidónico pero sí reduce de forma significativa la producción de tromboxano en las plaquetas.

Farmacocinética: el meloxicam se administra por vía oral, aunque también se puede administrar por vía intramuscular o rectal. Después de su administración oral, la absorción es lenta alcanzándose las concentraciones plasmáticas más elevadas a las 4-5 horas. La biodisponibilidad absoluta es del 90%. El fármaco experimenta una recirculación gastrointestinal, ya que se observa un segundo pico de concentraciones máximas a las 12-14 horas. La absorción del fármaco no es afectada por la presencia de alimentos, pero sí aumentan en un 22% las concentraciones plasmáticas máximas. El fármaco se une extensamente a las proteínas del plasma (99%) en particular a la albúmina. En el líquido sinovial las concentraciones observadas son del 40-50% las concentraciones plasmáticas, aunque debido al menor contenido en albúmina del líquido sinovial, es mayor la fracción libre del fármaco.

El meloxicam se metaboliza extensamente por el sistema enzimático CYP2C9 (con una contribución menor del CYP3A4) , produciendo 4 metabolitos inactivos. El 43% de la dosis administrada se excreta en la orina, sobre todo en forma de metabolitos, mientras que el resto se excreta en las heces. El porcentaje de fármaco nativo en la orina y las heces es de 0.2% y 1.6%, respectivamente.

El meloxicam exhibe un perfil farmacocinético lineal, con una semi-vida de eliminación de 15 a 20 horas. El estado de equilibrio ("steady state") se alcanza después de cinco dosis (una al día).

En pacientes con disfunción hepática ligera (clase I de Child-Plug) o moderada (clase II de Child-Plug) no se observan marcadas diferencias en las concentraciones plasmáticas en comparación con los pacientes normales. Tampoco es afectado el grado de unión a las proteínas plasmáticas. No se conoce el comportamiento farmacocinético del meloxicam en pacientes con disfunción hepática grave (clase III de Child-Plug).

En los pacientes con disfunción renal, las concentraciones plasmáticas del meloxicam disminuyen en función de la gravedad de la disfunción, aunque el aclaramiento global aumenta debido a la menor unión del fármaco a las proteínas del plasma. De igual forma, la fracción libre del fármaco es mayor en los pacientes con enfermedad renal terminal en comparación con los voluntarios sanos.

La hemodiálisis no elimina el meloxicam de la circulación.

Las mujeres muestran unas concentraciones plasmáticas de meloxicam más bajas en comparación con los hombres de su misma edad. En la situación de equilibrio, la semi-vida de eliminación es de 17.9 horas para las mujeres y de 21.4 horas para los hombres. Sin embargo, las concentraciones máximas son similares para ambos sexos.

En los ancianos, los hombres muestran un perfil farmacocinético igual al de los jóvenes. Por el contrario las mujeres de > 65 años muestran una reducción del aclaramiento del meloxicam con unas AUCs un 47% mayores y unas concentraciones plasmáticas un 37% más elevadas que las mujeres jóvenes. Se cree que este hecho es debido a que en las mujeres mayores, es menor la fracción libre del fármaco.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la osteoartritis:

Administración oral:

• Adultos: Inicialmente, 7.5—15 mg una vez al día. Las dosis mínimas efectivas deben ser individualizadas. La máxima dosis recomendada es de 15 mg/día. Con las dosis de 30 mg/día aumenta de forma significativa el riesgo de reacciones adversas
• Ancianos: iniciar el tratamiento con 7.5 mg/día.
• Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia del meloxicam no han sido establecidas

Tratamiento de la artritis reumática:

Administración oral:

• Adultos: se han utilizado dosis de 7.5 y 15 mg una vez al día en estudios clínicos comparativos con el naproxen. Sin embargo, no se ha determinado la dosis óptima en los pacientes con artritis reumática. La dosis de 7.5 mg/día de meloxicam, es comparable a la dosis de 750 mg/día de naproxen en lo que se refiere a la eficacia, con menos efectos adversos para el tracto digestivo. En algunos estudios, las dosis de 15 mg/día se han mostrado más eficaces que las de 7.5 mg/día en lo que se refiere al entumecimiento matinal y la fuerza de prensión
• Ancianos: se recomienda iniciar el tratamiento con las menores dosis posibles
• Adolescentes y niños entre 2 y 12 años: se han utilizado dosis de 0.125 mg/kg y 0.25 mg/kg al día en pacientes con artritis juvenil. El meloxicam mostró una eficacia y una tolerancia comparables a las del naproxen

Tratamiento a corto plazo del dolor ligero o moderado (en particular en casos de lumbago)

Administración oral:

• Adultos: se han utilizado dosis de 15 mg/día durante 7 días
• Ancianos: se recomienda iniciar el tratamiento con las menores dosis posibles
• Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia del meloxicam no han sido establecidas

Dosis máximas recomendadas:

• Adultos: 15 mg/día
• Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia del meloxicam no han sido establecidas. Se han administrado dosis de 0.125 y 0.250 mg/kg/día en el tratamiento de la artritis juvenil
• Insuficiencia hepática: no son necesarios reajustes en las dosis. Sin embargo, en los pacientes con grave insuficiencia hepática no se recomienda la administración de meloxicam
• Insuficiencia renal: no son necesarios reajustes en las dosis. Sin embargo, no se recomienda la administración de meloxicam cuando la CrCl < 15 ml/min. El meloxicam no es dializable

CONTRAINDICACIONES

El meloxicam está totalmente contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco. Tampoco se debe utilizar en pacientes con hipersensibilidad a los salicilatos o a otros anti-inflamatorios no esteroídicos. Se han comunicado casos de reacciones adversas graves de tipo anafiláctico en este tipo de enfermos

El meloxicam se debe utilizar con precaución en pacientes con asma que muestran un mayor riesgo de hipersensibilidad a la aspirina (tríada de Samter). Estos pacientes pueden experimentar un grave broncoespasmo, incluso fatal, después de recibir aspirina o cualquier otros AINEs.

Pueden producirse serias hemorragias gástricas con ulceraciones y perforaciones sin previo aviso en los pacientes tratados con AINES. Los pacientes deben ser advertidos de esta posibilidad y monitorizados para comprobar la presencia de sangrado, incluso en ausencia de síntomas apreciables. En el caso del meloxicam se han comunicado serias hemorragias y perforaciones del tracto digestivo.

Los AINES en general y el meloxicam en particular deben ser prescritos con suma precaución en aquellos pacientes que tengan historia de úlceras, perforaciones o hemorragias digestivas. Los pacientes de la tercera edad y los pacientes debilitados son más sensibles a los efectos digestivos del meloxicam. Para minimizar estos efectos, se recomienda iniciar el tratamiento con las menores dosis posibles. Otros factores que pueden ser aditivos en lo que se refiere a los efectos digestivos del meloxicam son el consumo de alcohol y de tabaco, y el uso de corticosteroides o de anticoagulantes.

En los pacientes tratados con AINES (incluyendo el meloxicam) se ha observado en 15% de los casos elevaciones notables de las transaminasas. En muy raras ocasiones esta alteración ha progresado a una reacción hepática más grave (ictericia, hepatitis fulminante o necrosis hepática). Si se advirtiesen signos y síntomas sugestivos de una disfunción hepática, el paciente debe ser vigilado cuidadosamente discontinuando el tratamiento si estos se mantuvieran o empeoraran.

otras lesiones renales. En los pacientes con algún tipo de insuficiencia renal, la inhibición de las prostaglandinas renales y, en consecuencia la reducción de la perfusión renal, producidas por el meloxicam puede precipitar una descompensación renal. En general, estos pacientes recuperan su estado previo cuando el anti-inflamatorio es retirado.

El meloxicam puede inducir un edema periférico y retención de fluidos, recomendándose precaución en los pacientes con insuficiencia cardíaca, retención de fluidos o hipertensión.

En caso de iniciar un tratamiento en pacientes deshidratados debe procederse a una hidratación adecuada antes de administrar el meloxicam.

El meloxicam, igual que otros AINES puede empeorar un estado de anemia preexistente. Se recomienda que estos enfermos sean periódicamente evaluados determinado sus niveles de hemoglobina y hematocrito.

El meloxicam se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque el meloxicam no alteró la fertilidad en las ratas en dosis entre 2.5 y 5 veces la dosis humana, se observo un aumento de la letalidad en los embriones cuando el fármaco fue administrado a las hembras gestantes, en particular durante el periodo de organogenesis. No se han realizado estudios controlados en el embarazo humano, de manera que este fármaco sólo será utilizado si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo para el feto. En particular debe evitarse su uso durante el tercer trimestre del embarazo para evitar un cierre defectuoso del ductus arteriosus.

El meloxicam se excreta en la leche de los animales de laboratorio, desconociéndose si también lo hace en el ser humano. Debido a las potenciales reacciones adversas que el fármaco podría ocasionar al lactante no se recomienda su uso durante la lactancia, debiéndose buscar alternativas a la misma (discontinuación del fármaco o lactancia artificial.

INTERACCIONES

Se desconocen los efectos potenciales de los inductores o inhibidores del sistema enzimático del citocromo P450 sobre el metabolismo del meloxicam.

Se han descrito las siguientes interacciones del meloxicam con otros fármacos:

• Inhibidores de la ECA: los anti-inflamatorios no esteroídicos incluyendo el meloxicam, pueden reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina, pudiendo ocasionar un descontrol de la hipertensión
• Aspirina: la administración de 1 g de aspirina dos veces al día a voluntarios sanos aumentó ligeramente la AUC (10%) y las Cmax (24%) del meloxicam. Se desconoce la significancia clínica de esta interacción. Sin embargo, la administración concomitante de meloxicam y aspirina (u otros anti-inflamatorios no esteroídicos) no es recomendable debido a que los efectos secundarios podrían ser aditivos.
• Colestiramina: la administración de colestiramina durante 4 días antes de iniciar un tratamiento con meloxicam aumenta el aclaramiento de este último en un 50% con una reducción paralela de las AUCs y de la semi-vida de eliminación. Se ha sugerido que esta interacción podría ser útil en casos de sobredosis de meloxicam
• Cimetidina: a pesar de ser la cimetidina un conocido inhibidor de los sistemas enzimáticos CYP2C9 y CYP2D6 su administración en dosis de 200 mg cuatro veces al día no afectó la farmacocinética de una dosis de 30 mg de meloxicam.
• Digoxina: la administración de 15 mg de meloxicam/día no afectó las concentraciones plasmáticas de digoxina. Tampoco se ha comprobado ninguna interacción entre el meloxicam y la digoxina en lo que se refiere a su unión a las proteínas del plasma.
• Furosemida: los anti-inflamatorios no esteroídicos, incluyendo el meloxicam, pueden reducir los efectos natriuréticos de la furosemida y de los diuréticos tiazídicos. Este efecto se debe a los efectos inhibidores de los AINES sobre las prostaglandinas renales. Aunque en los estudios realizados no se han observado interacciones entre la furosemida y el meloxicam, se recomienda vigilar la función renal si el meloxicam se administra concomitantemente con diuréticos.
• Litio: la administración de meloxicam induce una elevación de los niveles plasmáticos de litio y una reducción de su aclaramiento renal. Este efecto es atribuido a los efectos del meloxicam sobre las prostaglandinas renales. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de litio si se administra concomitantemente el meloxicam.
• Metotrexato: no se ha comprobado ningún tipo de interacción entre el metotrexato y el meloxicam, si bien otros AINES reducen el aclaramiento del primero con el correspondiente riesgo de toxicidad.
• Warfarina: la administración concomitante de meloxicam y warfarina puede aumentar el riesgo de sangrado en pacientes anticoagulados. Se ha comprobado ocasionalmente un aumento del INR en algunos sujetos tratados con warfarina y meloxicam, aunque en la mayoría de los casos, no se han observado interacciones de tipo farmacocinético o farmacodinámico. Se recomienda tomar precauciones en los pacientes anticoagulados debido a que el meloxicam aumenta el riesgo de sangrado. Se recomienda la monitorización del INR cuando se introduce la nueva medicación.
• Otros fármacos gastrolesivos: el tratamiento con meloxicam en pacientes que consumen alcohol o reciben corticosteroides u otros AINES debe ser cuidadosamente vigilado. Puede producirse un efecto aditivo de las reacciones adversas sobre el tracto digestivo. Aunque no se ha evaluado específicamente la interacción entre meloxicam y alendronato, en un estudio retrospectivo, los pacientes tratados con ambos fármacos mostraron un aumento del 70% en el riesgo de experimentar una hemorragia gástrica.

El meloxicam, al igual que otros fármacos antiinflamatorios, posee una cierta actividad antipirética y analgésica que puede enmascarar los síntomas de una infección, en particular en pacientes inmuno-deprimidos.

Algunas observaciones preclínicas sugieren que los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas pueden reducir la eficacia de la terapia fotodinámica con porfímero o verteporfina.

REACCIONES ADVERSAS

Los estudios clínicos controlados han puesto de manifiesto que la incidencia de reacciones adversas digestivas es menor que la observado con otros AINES como el piroxicam, el diclofenac o el naproxen. Sin embargo, se han comunicado casos graves de hemorragias y perforaciones digestivas con el meloxicam, y las reacciones adversas de tipo digestivo fueron las que se manifestaron con mayor frecuencia. En un estudio de 12 meses de duración, la incidencia global de reacciones digestivas adversa fue del 17.3% con la dosis de 7.5 mg/día y del 20.1% con la dosis de 15 mg. En este estudio, el diclofenac (100 mg/día en un comprimido de liberación gradual) produjo un 28.1%, mientras que el placebo produjo el 17.2%, es decir solo un poco menos que el meloxicam.

Los efectos gastrointestinales más frecuentes observados con las dosis de 7.5 y 15 mg/día de meloxicam fueron: dolor abdominal (1.9% vs. 2.6%) , diarrea (7.8% vs. 3.2%), dispepsia (4.5% vs. 4.5%), flatulencia (3.2% vs. 3.2%) y náusea/vómitos (3.9% vs. 3.8%).

Otros efectos gastrointestinales menos frecuentes (0.1-1.9%) son colitis, xerostomía, úlcera péptica, eructación, esofagitis, gastritis, reflujo gastroesofágico, sangrado del tracto digestivo, hematemesis, melena, pancreatitis, perforaciones digestivas y estomatitis ulcerosa.

Hasta en un 15% de los pacientes tratados con meloxicam (y también con otros AINES) puede desarrollarse una elevación de las transaminasas o una hiperbilirrubinemia. Estas alteraciones de los parámetros representativos de la función hepática pueden ser transitorios, desapareciendo al continuar el tratamiento o pueden mantenerse o empeorar. En el caso de meloxicam, se han comunicado hepatitis en <2% de los pacientes, mientras que la incidencia de ictericia e insuficiencia hepática fue < 0.1%. Si se observasen síntomas clínicos o manifestaciones sistémicas consistentes con una enfermedad hepática (eosinofilia, rash, etc), se debe discontinuar el tratamiento con meloxicam.

Se ha reportado anemia (0-4-1%) y otras reacciones adversas hematológicas poco frecuentes durante un tratamiento con meloxicam (leucopenia, púrpura, trombocitopenia). En muy raras ocasiones (< 0.1%) se ha producido agranulocitosis. Se recomienda una vigilancia sobre los parámetros hematológicos, en particular sobre hemoglobina y hematocrito si se observasen síntomas de anemia o de sangrado.

Las reacciones alérgicas o respiratorias son poco frecuentes (0.1-1.9%) e incluyen angioedema, asma, broncoespasmo, disnea y fiebre. Muy raras veces (<0.1) se han comunicado reacciones anafilácticas. Los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina tienen un riesgo mayor de padecer este tipo de reacciones. Los pacientes que muestren urticaria, broncoespasmos u otros síntomas de reacción anafiláctica debe ser llevados inmediatamente a un Servicio de Urgencias.

Otros efectos adversos relativamente frecuentes (pero similares a los del placebo) son: mareos (2.6—3.8% vs. placebo 3.2%), síntomas gripales (4.5—5.8% vs. placebo 5.1%), faringitis (0.6—3.2% vs. placebo 1.3%) e infecciones del tracto respiratorio superior (1.9—3.2% vs. placebo 1.9%).

En un 2.6% de los pacientes tratados con 7.5 mg de meloxicam se produjo un rash inespecífico, en un 0.6% de los tratados con dosis de 15 mg/día y en un 2.5% de los tratados con placebo. Otras reacciones dermatológicas observadas (independientemente de su causalidad) fueron alopecia, rash ampolloso, prurito, fotosensibilización, aumento de la sudoración y urticaria. Son contados los casos en los que el tratamiento con meloxicam ha estado asociado a un eritema multiforme, a una necrólisis tóxica epidérmica o a un síndrome de Stevens-Johnson.

El edema (en su más amplia definición) ha sido observado en el 1.9-4.5% de los pacientes tratados con meloxicam. Otros efectos adversos infrecuentes (0.1-1.9%) relacionados con la retención de fluidos son aumento de peso, insuficiencia cardíaca y hipertensión. Igualmente son infrecuentes reacciones adversas de tipo renal como albuminuria, azoemia, aumento de la creatinina sérica, hematuria e insuficiencia renal. La nefritis intersticial se presenta en < 0.1% de los casos.

PRESENTACION

• MOVALIS, comp y sup de 7.5 mg y 15 mg
• PAROCIN, comp y sup de 7.5 mg y 15 mg ALMIRALL-PRODESFARMA
• UTICOX, comp y sup de 7.5 mg y 15 mg YER

REFERENCIAS

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