DESCRIPCION

La lisurida es un fármaco dopaminérgico que lleva asociadas propiedades reductoras de la prolactina. La lisurida tiene una afinidad pronunciada hacia los receptores de dopamina en el cuerpo estriado y la pituitaria. Se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y en las enfermedades debidas a un exceso de prolactina.

Mecanismo de acción: en el parkinsonismo, la lisurida reemplaza los efectos del déficit de dopamina, mejorando la locomoción reducida (hipocinesia, bradicinesia, acinesia), el rigor y el temblor. La combinación de lisurida con preparaciones que contienen L-DOPA es particularmente eficaz y permite dosis bajas de ambos principios activos. Las dos sustancias se complementan entre sí en su mecanismo de acción, ya que la L-dopa requiere que las neuronas dopaminérgicas se encuentren intactas para ser eficaz, mientras que la lisurida directa-mente estimula los receptores de dopamina postsinápticos. Mediante la combinación de L-dopa y lisurida las fluctuaciones de la locomoción y la discinesia, que se producen con frecuencia en la terapia con L-dopa a largo plazo, son influidas favorablemente o su aparición

La función de la glándula mamaria está controlado esencialmente por la prolactina. Como inhibidor de la prolactina la lisurida es adecuado para la supresión de la producción y el flujo anormales de de la leche (ablactación primaria) y para aliviar los estados patológicos de la glándula mamaria (galactorrea). El aumento de los niveles de prolactina también inhibe la función de las gónadas. Por lo tanto, la amenorrea y la infertilidad en las mujeres que resulta de estas condiciones pueden ser tratadas con lisurida. Los correspon-dientes síntomas en los hombres son los trastornos de la libido y la potencia.

Los trastornos mencionados anteriormente pueden ser causados tumores de la pituitaria productores de prolactina. En estos macroadenomas, la lisurida no sólo conduce a una mejora de los síntomas clínicos, sino que con frecuencia también ocasiona una disminución marcada en el tamaño del tumor.

Farmacocinética: después de la ingestión oral de lisurida, el fármaco es rápidamente absorbido por completo. Los niveles plasmáticos máximos de aproximadamente 200 pg/ml se alcanzan después de 1.1 - 1.3 horas. La disminución de los niveles plasmáticos se caracteriza por una semi-vida terminal de 1 - 3 horas. La lisurida experimenta un intenso metabolismo de primer paso a través del hígado, siendo su biodisponibilidad absoluta del 21% con la dosis de 0,2 mg en voluntarios jóvenes y el 14% en sujetos sanos de edad avanzada. De acuerdo con este intenso metabolismo de "primer paso" la tasa de aclaramiento metabólico de la lisurida administrada parenteralmentese varía entre 11 y 14 mL/min/kg. La lisurida se metaboliza principalmente por oxidación incluyendo N'-desalquilación de los grupos etilo, hidroxilación y monooxigenación del anillo de benceno, y la oxidación de los dobles enlaces. La conjugación de los metabolitos es de menor importancia. El principal metabolito en la orina es el derivado 2-ceto-3-hidroxi de lisurida. Ninguno de los metabolitos tiene actividad farmacológica. Los metabolitos de lisurida se eliminan del plasma con una vida media de 10 horas. Una pequeña parte de la dosis se excreta con unasemi-vida media de aproximadamente 23 horas. La lisurida sin cambios solo se encuentra en la orina en un 0,1% de la dosis.

La lisurida se distribuye ampliamente en el organismo. El volumen aparente de distribución es de 2,3 L/kg. La unión a las proteínas plasmáticas es no específica (albúmina) y representa el 66%. Debido a las extensas diferencias en el metabolismo de primer paso, los parámetros farmacocinéticos de lisurida en el hombre son muy variables y las dosis individuales se deben ajustar en función de los síntomas clínicos de los efectos dopaminérgicos y no por una dosis prefijada. Después de tres o incluso cuatro administraciones por día durante varios días, no se produce una acumulación del fármaco en el plasma s debido a la corta semi-vida terminal del fármaco

La farmacocinética de la lisurida es independiente de la edad, sexo, o estado de dependencia de voluntarios o pacientes que sufren de parkinsonismo. El uso crónico de lisurida no conduce a una inducción de enzimas hepáticas de la familia P450. Los resultados in vitro con enzimas hepáticas individuales mostró que la lisurida se metaboliza por las isoenzimas 2D6 y 3A4 del citocromo P450 del hígado humano. La disponibilidad sistémica de lisurida in vivo es mucho mayor en los "metabolizadores lentos" del tipo P450 2D6 que en los metabolizadores rápidos

Los niveles terapeúticos de lisurida en plasma en el tratamiento de del parkinsonismo son dependientes de la sensibilidad individual, aunque generalmente debe oscilar entre 0.2 a 2.0 ng / mL. La ingesta concomitante de alimentos conduce a un nivel plasmático máximo reducido, mientras que la biodisponibilidad se mantiene sin cambios. Debido a que los niveles en plasma están estrechamente correlacionados con los efectos secundarios, en particular las náuseas, la lisurida se debe administrar junto con un aperitivo o comida.

Toxicidad : los estudios de toxicidad tras la administración oral repetida mostraron que a dosis de 0,1 mg/kg de peso, podian ocurrir como reacciones exageradas, con signos de sobredosis de los agonistas de dopamina . Sin embargo, estas dosis no ocasionan daño orgánico.

Los estudios sobre la genotoxicidad in vitro e in vivo no indicaron un potencial mutagénico sobre las células germinales o somáticas en el ser humano. En los estudios de carcinogénesis hubo indicios de un efecto cancerigeno, debido a su efecto dopaminérgico con aumento de la tasa de prolactinomas hipofisarios.

Se ha observado un ligero potencial de sensibilidad por contacto se observó en los conejillos de indias. Dado que el producto se usa por vía oral en los seres humanos, este hallazgo indica a lo sumo un bajo riesgo de reacciones alérgicas de la piel.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Enfermedad de Parkinson, parkinsonismo postencefalítico, parkinsonismo de otro origen(con la excepción del Parkinson inducido por otros fármacosla forma de la medicina inducida)

Administración oral:

• Adultos: la dosis diaria depende de la tolerancia y la eficacia y de la gravedad de la enfermedad y, en general se encuentra entre 0,6 y 2 mg, aunque pueden ser mayores dosis necesaria en casos individuales. Por lo general se divide en 3 a 4 dosis más pequeñas que se pueden tomar junto con levodopa y/o otros medicamentos contra el parkinsonismo. En los casos de marcada fluctuación, es recomendable dividir la dosis diaria en porciones.aún más pequeñas.
  En las fases tempranas de parkinsonismo la dosis debe ser la más baja y sólo debe aumentarse lentamente. Esto es particularmente importante en los casos en los que se añade al tratamiento la seleginina, un inhibidor de la monoamino oxidasa B que aumenta y prolonga la disponibilidad de dopamina en los receptores. Después de cada aumento de la dosis, el efecto y la tolerancia deben ser observados durante al menos una semana antes de proceder a un nuevo aumento. Bajo ninguna circunstancia la dosis se debe aumentar más si se producen efectos secundarios
  Generalmente se desarrolla tolerancia hacia algunos de los efectos secundarios (náuseas, dolores de cabeza, cansancio y mareos), por lo que la dosis puede, si es necesario, aumentarse después de que los efectos secundarios hayan desaparecido. En caso de dosis elevadas, cuando más divididas estén estas en dosis más pequeñas, mejor será la tolerancia a la lisurida.
  
  Si la condición clínica del paciente hace necesario un rápido inicio de la efecto de la lisurida, los efectos secundarios mencionados anteriormente pueden ser eliminados por la administración concurrente de domperidona. La necesidad de continuar la medicación con domperidona se debe comprobar después de 4 semanas como máximo.

Prevención de la aparición de la lactancia en el puerperio (ablactacion primaria), galactorrea, amenorrea inducida por prolactina, infertilidad en las mujeres. Prolactinomas.

Ablactacion primaria: cuando esté médicamente indicado, el tratamiento debe ser iniciado, si es posible, inmediatamente después del parto o aborto, pero dentro de las primeras 24 horas. La dosis es de 0.2 mg de lisurida 2 a 3 veces diariamente durante 14 días. Puede ocurrir en casos raros la aparición de la secreción de leche leve después de la discontinuación del tratamiento, pero esta desaparece con la terapia en una semana

Galactorrea; amenorrea inducida por prolactina e infertilidad inducida por prolactina- Se administra la lisurida en comprimidos de 0,2 mg de la forma siguiente: mañana del primer día, ½ , segundo dia mañana y mediodía: ½ - ½ ½ y tercer día mañana, mediodía y tarde: ½- ½-½. El tratamiento de la galactorrea se debe continuar hasta que el flujo de leche ha sido detenido totalmente

En el caso de amenorrea, el tratamiento debe ser continuado (sin parar durante varios meses) hasta que se restauran ciclos normales con períodos menstruales regulares . Dependiendo de cómo es de alto el nivel de prolactina es elevado, o sus efectos, la dosis diaria de lisurida puede necesitar ser aumentada . En este caso, con el fin de lograr mejor tolerancia , aumento de la dosis debe comenzar no antes del 3 º o 4 º día de tratamiento y debe ser dividido en varias dosis únicas

Acromegalia: dependiendo de la tolerancia y del efecto sobre los niveles de hormona de crecimiento, también puede aumentar la dosis a un máximo de 2 mg por día .

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La lisurida está contraindicada en casos de hipersensibilidad al fármaco y a otros derivados del ergot o a cualquiera de los componentes de su formulación. También esta contraindicado en casos de trastornos arteriales periféricos graves e insuficiencia coronaria.

En los pacientes que sufren o sufrieron episodios de psicosis, la indicación clínica debe ser cuidadosamente revisada y los beneficios sopesarse frente a los riesgos, ya que es posibl el deterioro o la recurrencia de los síntomas.

La indicación debe ser considerado con mucho cuidado en los trastornos graves de circulación de las arterias periféricas y del corazón (insuficiencia coronaria).

En raras ocasiones se han observado hipertensión, infarto de miocardio, ataques convulsivos y accidente cerebrovascular (conocidos como síntomas de angiopatía cerebrald post-parto) en combinación con el uso de agonistas dopaminérgicos ergóticos como inhibidores de la secreción de la leche en el puerperio. Si estos eventos ocurren y se sospecha una relación causal con lisurida, es aconsejable detener el tratamiento inmediato para evitar el desarrollo de la hipertensión, dolor de cabeza persistente u otros signos de deterioro del sistema nervioso central.

Se ha descrito una somnolencia excesiva durante el día en los pacientes tratados con lisurida y y episodios de sueño repentino en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, especialmente en pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson. Los pacientes tratados con lisurida deben ser informados de este efecto, debiendo tener precaución al conducir o manejar máquinas. Los pacientes que hayan experimentado somnolencia deben abstenerse de conducir y manejar maquinaria. Por otra parte, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento.

Se debe tener precaución en los pacientes tratados con medicamentos sedantes en combinación con lisurida, debido a que sus efectos sedantes pueden ser potenciados.

La lLisuride es un derivado del cornezuelo de centeno. Después de un uso prolongado de los derivados del ergot, inclu-yendo lisurida, se han detectado cambios inflamatorios de tipo fibrótico. Dado que estos cambios son de comienzo insidioso, los pacientes deben ser monitorizados y, s se sospecha de un trastorno fibrótico, el tratamiento debe ser detenido y el diagnóstico confirmado.

Hay datos limitados (menos de 300 los resultados del embarazo) en el uso de lisurida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva. Como medida de precaución, La lisurida no debe utilizarse durante el embarazo. Cuando se utiliza para el tratamiento de la prolactina inducida por infertilidad, la lisurida debe interrumpirse tan pronto como se sospeche el embarazo.

Cuando no se desea el embarazo, se debe utilizar alguna forma de anticoncepción

La lisurida puede ser excretada en la leche materna. En ausencia de estudios, la lactancia materna no se recomienda en el marco del tratamiento con lisurida.

INTERACCIONES

La fenilpropanolamina no debe administrarse concomitantemente con la lisurida debido al riesgo de vasoconstricción y / o crisis hipertensivas. Tampoco son recomendables las siguientes combinaciones:
- Los neurolépticos y otros antagonistas de la dopamina (por ejemplo, haloperidol, sulpirida,
metoclopramida, clorpromazina): pueden atenuar el efecto de lisurida.
- La domperidona inhibe sólo los efectos periféricos, pero no los efectos centrales de la lisurida y
por lo tanto no tiene influencia en los síntomas de parkinsonismo.
- Los medicamentos con efectos depresores del sistema nervioso central (por ejemplo, benzodiazepinas, antipsicóticos o antidepresivos) o alcohol: los efectos sedantes de lisurida se pueden incrementar.
- Los neurolépticos antipsicóticos (excepto clozapina) debido a un antagonismo mutuo de agonistas dopaminérgicos
y neurolépticos con riesgo de reducción de la eficacia
- Los simpaticomiméticos alfa (de forma oral y nasal) y simpaticomiméticos indirectos. por el riesgo de vasoconstricción y/o crisis hipertensivas
- Los alcaloides del ergot vasoconstrictores debido al riesgo de vasoconstricción y/o crisis hipertensiva.
- Otros alcaloides del cornezuelo de centeno (por ejemplo, metil-ergometrina): la lisuride no deben usarse junto con otros alcaloides del cornezuelo de centeno después del parto y en el puerperio, aunque hasta el momento no se han reportado interacciones.
- Los antiparkinsonianos anticolinérgicos debido a un aumento del riesgo de los trastornos neuropsíquicos.
- Los antihipertensivos: se debe tener especial precaución cuando se prescriba lisuride a las mujeres que han tomado o están tomando medicamentos para el control de la presión arterial.

REACCIONES ADVERSAS

La lisuride muestra unas reacciones adversas similares a las de dopaminérgicos. En el parkinsonismo, la lisuridae se utiliza exclusivamente en combinación con otros fármacos. Sólo está disponible una experiencia muy limitada con lisuride en monoterapia.

La lisuride en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson ha ocasionado las siguientes reacciones: dolores de cabeza, mareos, náuseas, boca seca, cansancio, sudoración y raramente vómitos pueden ocurrir sobre todo al inicio del tratamiento, si la dosis se aumenta demasiado rápidamente o si la dosis es demasiado alta, y si los comprimidos no se toman junto con una comida o un aperitivo. Se han observado bajadas bruscas de la presión arterial (que van al colapso ortostática) y vómitos violentos en casos individuales de especial sensibilidad individual.El sulpiride (hasta 100 mg) se puede administrar por vía intramuscular en el caso de tales reacciones de intolerancia graves.

Estos efectos adversos generalmente no requieren la finalización del tratamiento y pueden ser controlados por reducción de la dosis. En el curso del tratamiento, los efectos adversos generalmente dejan de producirse incluso con dosis marcadamente superiores.

Casi exclusivamente, en pacientes con parkinsonismopueden ocurrir pesadillas, alucinaciones, reacciones paranoides, desorientación y confusión. Estos efectos adversos son más frecuentes en pacientes de edad avanzada, la demencia concurrente (síndrome cerebral orgánico), infecciones agudas, deshidratación y una alta dosis de lisurida y otros medicamentos dopaminérgicos. Los síntomas generalmente se pueden manejar por reducción de la dosis.

Se ha descrito el aumento de peso en algunos pacientes con parkinsonismo . Por lo general, esto se considera un efecto positivo del tratamiento.

E casos aislados después del uso a largo plazo de los agonistas de la dopamina de cornezuelo de centeno, incluyendo la lisuride se han producido desarrollo de la fibrosis pulmonar, fibrosis pleural, derrame, pleuritis, pleurales, pericarditis, derrame pericárdico y la fibrosis retroperitoneal. La dificultad para respirar, una persistente necesidad de toser o altera-ciones de la función renal que se producen en el marco del tratamiento lisuride deben ser investigados aclarada por los procedimientos de diagnóstico apropiados.

En los pacientes tratados con derivados del ergot se han observado valvulopatías cardiacas.

La discinesia es una complicación de largo tratamiento del parkinsonismo con agentes dopaminérgicos, en particular el levodopa. Es necesario la selección cuidadosa de la dosis óptima de los fármacos dopaminérgicos incluyendo la lisuride en pacientes avanzados de la enfermedad de Parkinson que presentan discinesia.

Pueden ocurrir ludopatía, aumento de la libido, hipersexualidad, el gasto o de compra compulsivos, los atracones y el comer compulsivo en pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, incluyendo la lisuride.

Sin embargo, que señalar que algunos de los síntomas clasificados como efectos indeseables pueden ser signos de la enfermedad subyacente.

El lisuride se asocia con somnolencia. Se han descrito episodios de sueño repentino en los pacientes tratados con agonistas dopaminérgicos, especialmente en pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson.

Después de una dosis muy grande de lisurina (p.e 30 comp. de 0.2 mg) se pueden producir reacciones dopaminérgicas graves tales como náuseas, vómitos y vértigo.

En los casos más leves de la sobredosis, pueden administrase dosis orales metoclopramida como antídoto en caso de necesidad (en el parkinsonismo: domperidona) y en casos graves hasta 100 mg de sulpiride intravenoso.

DOPTERIN lisuride en forma de maleato: comp. 0.2 mg

REFERENCIAS

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