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DESCRIPCION La leflunomida es un inhibidor de la síntesis de pirimidina que inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasa humana y ejerce una actividad antiproliferativa. Se utiliza en la artritis reumática como "agente modificador de la enfermedad". Mecanismo
de acción: la leflunomida bloquea la formación de
ácido desoxiribonucleico (ADN) al impedir la síntesis
de novo de la pirimidina. El ADN es importante para las células
en crecimiento, como las del sistema inmunológico, de modo que
la leflunomioda es antiproliferativa. La leflunomida es eficaz tanto
en los modelos animales de artritis como en los de otras enfermedades
autoinmunes y de trasplantes, principalmente si se administra durante
la fase de sensibilización. Los mejores efectos protectores de
la leflunomida en modelos de Farmacocinética: tras su administración oral, la leflunomida se metaboliza a un metabolito activo A77 1726 (M1), que es responsable de prácticamente la totalidad de su actividad in vivo. Esta tranformación tiene lugar mediante un metabolismo hepático de primer paso. Ocasionalmente se detectan niveles plasmáticos de leflunomida en niveles muy bajos. La farmacocinética de la leflunomida ha examinado principalmente las concentraciones plasmáticas de este metabolito activo. Después de la administración oral, los niveles pico del metabolito activo M1, ocurrieron entre 6 - 12 horas después de la administrración Debido a la semi-vida muy larga de M1 (~ 2 semanas), una dosis de carga de 100 mg durante 3 días fue utilizada en los estudios clínicos para facilitar la rápida obtención de los niveles de M1 en estado estacionario. Sin una dosis de carga, se estima que el conseguir las concentraciones plasmáticas en estado estacionario requeriría casi dos meses Las concentraciones plasmáticas resultantes siguientes dos dosis de carga y continuó la dosificación clínica indican que los niveles plasmáticos M1 son proporcionales a la dosis. Parámetros farmacocinéticos de M1 después de la administración de leflunomida en dosis de 5, 10 y 25 mg/día durante 24 semanas a pacientes (n = 54) con artritis reumatoide (media ± DE)
Los parámetros farmacocinéticos de M1 fueron lineales en el rango de dosis de 5 a 25 mg. El efecto clínico de la leflunomida se relaciona con las concentraciones plasmaticas de M1 y con la dosis diaria de leflunomida. Con una dosis de 20 mg/dia, las concentraciones plasmáticas medias de M1 en el estado estacionario son de aproximadamente 35 mg/ml. En el estado estacionario, los niveles plasmáticos son entre 33 a 35 veces los obtenidos con la dosis unica. En comparación con una solución oral, los comprimidos son leflunomida son 80% biodisponibles. La administración concomitante de leflunomida con una comida rica en grasas no tiene un impacto significativo en los niveles plasmáticos M1. El M1 tiene un bajo volumen de distribución (Vss = 0.13 L / kg) y se une extensamente ( > 99,3%) a la albúmina en sujetos sanos. La unión a proteínas es lineal a concentraciones terapéuticas. La fracción libre de M1 es ligeramente mayor en los pacientes con artritis reumatoide y aproximadamente el doble en pacientes con insuficiencia renal crónica; el mecanismo y el significado de estos aumentos son desconocidos. La leflunomida se metaboliza a un metabolito primario (M1) y a muchos otros metabolitos menores. De estos metabolitos menores, sólo la 4-trifluorometilanilina es cuantificable, ocasionando niveles bajos en el plasma de algunos pacientes. El compuesto original, leflunomida, es raramente detectable en el plasma. El sitio específico del metabolismo de leflunomida es desconocido. Los estudios in vivo e in vitro sugieren un papel tanto para la pared gastrointestinal y como el hígado en el metabolismo de este fármaco. No se ha identificado ninguna enzima específica como la principal vía de metabolismo de leflunomida. Los estudios de interacción con cimetidina (inhibidor no específico del citocromo P450) y rifampicina (inductor no específico del citocromo P450), indican que, in vivo, los enzimas CYP están involucrados en el metabolismo de leflunomida solamente en una pequeña parte. El metabolito activo M1 se elimina mediante un metabolismo adicional y una excreción renal posterior, así como por una excreción biliar directa. En un estudio de 28 días de eliminación del fármaco usando una dosis única de compuesto radiomarcado, aproximadamente el 43% de la radiactividad total fue eliminado en la orina y el 48% fue eliminado en las heces. El análisis de las muestras reveló que los metabolitos urinarios principales eran glucurónidos de leflunomida y un derivado de ácido oxalínico de M1. El metabolito fecal primario fue M1. De estas dos vías de eliminación, la eliminación renal es más significativa en las primeras 96 horas, después de lo cual la eliminación fecal comienza a predominar. Cuando la leflunomida se administra por vía intravenosa, el aclaramiento de M1, se estima en 31 ml/hr. La administración de una suspensión oral de carbón activo en polvo o de colestiramina produce un aumento rápido y significativo de la tasa de eliminación y disminución de las concentraciones plasmáticas de M1. Se considera que esto puede deberse a un mecanismo de diálisis gastrointestinal y/o a la interrupción del ciclo enterohepático. La insuficiencia renal crónica que requiere diálisis peritoneal ambulatoria crónica (CAPD) o hemodiálisis, no tuvo un impacto significativo sobre los niveles circulantes de M1. La fracción libre de M1 casi se duplicó, pero el mecanismo de este aumento no se conoce. Se debe tener precaución cuando la leflunomida es administrada a estos pacientes. Insuficiencia hepática: No se han realizado estudios sobre el efecto de la insuficiencia hepática en la farmacocinética del M1 no se han realizado. Sin embargo, dado que la leflunomida es metabolizada en el hígado al metabolito activo, el posible riesgo de aumento de la toxicidad hepática, no se recomienda el uso dee este fármaco e en pacientes con insuficiencia hepática. Toxicidad: La administración repetida de la leflunomida por vía oral a ratones durante un periodo de hasta 3 meses, a ratas y a perros hasta 6 meses y a monos hasta 1 mes, reveló que los órganos diana principales en cuanto a la toxicidad, fueron la médula ósea, sangre, tracto gastrointestinal, piel, bazo, timo y nódulos linfáticos. Los efectos adversos más importantes fueron anemia, leucopenia, disminución del número de plaquetas y panmielopatía, y reflejan el modo básico de acción del compuesto (inhibición de la síntesis de ADN). En ratas y perros, se encontraron cuerpos de Heinz y Howell-Jolly. Se observaron otros efectos adversos en el corazón, hígado, córnea y tracto respiratorio que podrían explicarse como infecciones debidas a la inmunosupresión. La toxicidad en animales se encontró a dosis equivalentes a las dosis terapéuticas humanas. Leflunomida no fue mutagénica. Sin embargo, el metabolito menor TFMA (4-trifluorometilanilina) causó clastogenicidad y mutaciones puntuales in vitro, aunque no se dispone de suficiente información para conocer la posibilidad de que este efecto aparezca in vivo. En un estudio de carcinogénesis en rata, la leflunomida no mostró potencial carcinogénico. En un estudio de carcinogénesis en ratón, se observó un aumento en la incidencia de linfomas malignos en los machos del grupo que recibía la dosis más alta, que se consideró producido por la actividad inmunosupresora de la leflunomida. En el ratón hembra se observó un aumento dosis-dependiente en la incidencia de adenomas bronquiolo-alveolares y de carcinomas de pulmón. La relevancia de estos hallazgos en el ratón respecto al uso clínico de leflunomida es incierta. La leflunomida no fue antigénica en modelos animales. En estudios de toxicidad a dosis repetidas, la leflunomida resultó embriotóxica y teratogénica a dosis en el rango terapéutico humano en ratas y conejos, también se observó que produce reacciones adversas en los órganos reproductores masculinos. La fertilidad no se redujo.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral
Administración oral
Administración oral:
El efecto terapéutico normalmente empieza después de 4 ó 6 semanas y puede mejorar posteriormente hasta los 4 ó 6 meses. No se requiere realizar un ajuste de la dosis en los pacientes con edad superior a 65 años.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Se recomienda monitorizar los niveles de la ALT mensualmente al menos duramte los 6 primeros meses de tratamiento con leflunomida y después cada 6-8 semanas. Si se produjeran elevaciones de la ALT > 3 veces la ULN, el tratamiento debe ser discontinuado. Se debe considerar un tratamiento con colestiramina hasta normalizar la función hepática.  |
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La leflunomida está contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad al principio activo (especialmente con historial previo de sindrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica toxica, eritema multiforme) o a alguno de los componentes de su formulación.
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Antes de iniciar un tratamiento con leflunomida, debe realizarse un recuento hemático completo, incluyendo recuento diferencial de leucocitos y plaquetas, así como cada 2 semanas durante los 6 primeros meses de tratamiento y, posteriormente, cada 8 semanas. En pacientes con anemia, leucopenia y/o trombocitopenia preexistente, así como en pacientes con la función alterada de la médula ósea o aquellos con riesgo de supresión de la médula ósea, es mayor el riesgo de aparición de alteraciones hematológicas. En estos casos, se debe considerar un procedimiento de lavado para reducir los niveles plasmáticos de M1. En el caso de que se produzcan reacciones hematológicas graves, incluyendo pancitopenia, se debe suspender el tratamiento con leflunomida o con cualquier tratamiento concomitante mielosupresor e iniciar un procedimiento de lavado del fármaco. Se han notificado casos de psoriaris pustular y empeoramiento de psoriasis después del uso de leflunomida. Podrá considerarse la retirada del tratamiento teniendo en cuenta la enfermedad y los antecedentes del paciente. En caso de estomatitis ulcerativa deberá suspenderse la administración de leflunomida. Los fármacos con propiedades inmunosupresoras, incluyendo la leflunomida pueden hacer que los pacientes sean más susceptibles a las infecciones, incluyendo infecciones oportunistas. . En caso de que se presentara una infección grave no controlada, podría ser necesario interrumpir el tratamiento con leflunomida, Raramente se han notificado casos de Leucoencefalopatía Progresiva Multifocal (LPM) en pacientes que reciben leflunomida entre otros inmunosupresores. El riesgo de desórdenes linfoproliferativos aumenta con el uso de medicaciones inmunosupresoras incluída la leflunomida. Aunque no se observó un aumento de la incidencia de estos desórdenes en los estudios clíbocs, no puede descartarse que puedan ocurrir. Se deben tomar precauciones. Durante el tratamiento con leflunomida se notificaron casos de enfermedad pulmonar intersticial , en particular en pacientes con antecedentes de la enfermedad. La enfermedad pulmonar intersticial es una alteración potencialmente mortal, que puede aparecer de forma aguda durante la terapia. La aparición de síntomas pulmonares, como tos y disnea pueden ser una razón para interrumpir el tratamiento.
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La leflunomida se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. La leflunomida puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embaradas. La Leflunomida, adminustrrada por vía oral a ratas durante el período de organogenesis en dosis de 15 mg/kg, fue teratogénica produciendo anoftalmía o microoftalmía e hidrocéfalo interno. Esta dosis fue aproximadamentre 1/10 de la utilizada en el ser humano. Con esta dosis la leflunomida causó un descenso del peso corporal materno, una aumento de la mortalidad embrionaria y una disminucion de peso de los fetos supervivientes. En el conejo, el tratamiento con dosis de 10 mg/kg durante el período de organogenesis ocasionó esternones displásicos y fusionados. Las dosis de 1 mg/kg no fueron teratogénicas para las ratas ni para los conejos. Cuando las ratas hembra fueron tratadas con 1.25 mg/kg de leflunomida a partir de 14 días antes del apareamiento y continuando hasta el final de la lactancia, la descendencia mostrado una marcada (mayor que 90%) disminución de la supervivencia postnatal. El nivel de exposición sistémica a 1,25 mg / kg fue de aproximadamente 1/100 el nivel de exposición en humanos basada en el AUC. La leflunomida contraindicada en mujeres que están o puedan estar embarazadas. Las mujeres en edad de procrear deben tomar medidas anticonceptivas adecuadas durante el tratamiento y hasta dos años después del mismo. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto. Los estudios en animales indican que la leflunomida o sus metabolitos pasan a la leche materna. Por tanto, las mujeres en período de lactancia, no deben recibir tratamiento con leflunomida.
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Se han descrito casos de neuropatía periférica en pacientes tratados con leflunomida. La mayoría de las veces la neuropatía desapareció al discontinuar la medicación, pero algunos pacientes mostraron síntomas persistentes. Los pacientes de más de 60 años, los tratados con fármacos neurotóxicos y los diabéticos tinenen un mayor riesgo de desarrollar neuropatía. Si esto ocurriera, el tratamiento con leflunomida debe ser discontinuado.
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INTERACCIONES La administración de colestiramina o carbón activo resulta en un descenso rápido y significativo de las concentraciones de M1 el plasma M1 (el metabolito activo de la leflunomida) . Esta propiedad se utiliza para neutralizar la leflunomida en caso de sobredosis. Puede producirse un aumento de los efectos secundarios cuando leflunomida se administra de forma concomitante con sustancias hepatotóxicas. En un pequeño estudio de la asociación de leflunomida con metotrexato, se observó en 5 de 30 pacientes una elevación de 2 a 3 veces en las enzimas hepáticass. Todas las elevaciones se resolvieron, con la continuación de ambos fármacos en dos casos y tras la interrupción del tratamiento con leflunomida en los otros 3. En estudios in vitro, se observó que M1 puede causar aumentos que van desde 13 hasta 50% en la fracción libre del diclofenaco y del ibuprofeno cuando se utilizan concentraciones en el rango clínico. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida; sin embargo, el uso concomitante de AINEs en los ensayos clínicos no generó interacciones significativas El M1 puede causar aumentos que van desde 13 hasta 50% en la fracción libre de la tolbutamida en concentraciones dentro del rango clínico. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida. Después de la administración concomitante de una dosis única de leflunomida a sujetos tratados con dosis múltiples de rifampicina, se observaron niveles máximos de M1 mas elevados (~ 40%) que cuando se administró solo la leflunomida. Se debe tener precaución si los pacientes han de recibir tanto leflunomida y rifampicina. Estudios in vitro indican que el M1 inhibe la actividad de la isoenzima CYP2C9 del citocromo. En los ensayos clínicos, no se observaron reacciones adversas cuando se administraron concomitantemente leflunomida y AINEs metabolizados por CYP2C9. Se recomienda precaución en la administración de leflunomida junto con otros fármacos metabolizados por CYP2C9 distintos a los AINEs, como fenitoína, warfarina, fenprocumon y tolbutamida. En raras ocasiones se ha comunicado un aumento de INR (International Normalized Ratio) cuando la leflunomida y la warfarina se administraron conjuntamente. No se dispone de datos clínicos sobre la eficacia y seguridad de las vacunaciones durante el tratamiento de leflunomida. Por tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas vivas atenuadas.
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REACCIONES ADVERSAS Las reacciones adversas notificadas frecuentemente (> 1/100 a <1/10) durante el tratamiento con leflunomida son: aumento leve de la presión arterial, leucopenia, parestesia, cefalea, mareo,diarrea, náuseas, vómitos, trastornos de la mucosa oral (por ejemplo, estomatitis aftosa, úlcerasbucales), dolor abdominal, aumento de la caída de cabello, eczema, erupción cutánea (incluyendo erupción maculopapular), prurito, sequedad de piel, tenosinovitis, incremento de creatinfosfoquinasa (CPK), anorexia, pérdida de peso (normalmente insignificante), y astenia. Las reacciones
adversas enumeradas en orden decreciente de gravedad dentro de cada
intervalo de frecuencia han sido:
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Se han notificado casos de sobredosis crónica en pacientes en tratamiento con una dosis diaria de hasta 5 veces la dosis diaria recomendada de leflunomida y casos de sobredosis aguda en adultos y niños. En la mayoría de los casos no se observaron reacciones adversas. Las reacciones adversas fueron dolor abdominal, náuseas,diarrea, elevación de las enzimas hepáticas, anemia, leucopenia, prurito y erupción cutánea. La administración de carbón activo (polvo para suspensión), por vía oral o intubación nasogástrica (50 g cada 6 horas durante 24 horas), ha demostrado que reduce las concentraciones plasmáticas del metabolito activo M1 en un 37% en 24 horas y en un 48% en 48 horas. Estos procedimientos de lavado se podrían repetir si fuera clínicamente necesario.
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PRESENTACION ARAVA, comp 10, 20 y 100 mg de leflunomida Leflunomida Normon, comp. 10 y 20 mg.
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 11 de octubre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de la artritis reumatoide activa:
Se
han descrito serias lesiones hepáticas, incluyendo insuficiencia
hepática fatal en algunos pacientes tratados con leflunomida.
Los pacientes con antecedentes de enfermedades hepáticas agudas
o crónicas o aquellos que se presenten con un valor de la alanina
aminotransferasa (ALT) > 2 x limite superior normal (ULN) no deben
ser tratados con leflunomida.