DESCRIPCION

La lixisenatida es un agonista selectivo del receptor del GLP-1. El receptor de GLP-1 es la diana del GLP-1 nativo, una hormona endógena de tipo incretina que potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa por las células beta pancreáticas.

Mecanismo de acción: La acción de la lixisenatida está mediada por una interacción específica con los receptores del GLP-1 que conduce a un aumento del adenosín monofosfato cíclico (cAMP) intracelular. La Lixisenatida estimula la secreción de insulina cuando aumenta el nivel de glucosa en sangre, pero no en la normoglucemia, lo cual reduce el riesgo de hipoglucemia. Además, suprime la secreción de glucagón. En caso de hipoglucemia, se mantiene el mecanismo de rescate mediante la secreción de glucagón. La lixisenatida administrada una vez al día mejora el control glucémico mediante el efecto inmediato y mantenido de reducir las concentraciones de glucosa postprandial y en ayunas en pacientes con diabetes tipo 2.

Farmacocinética: después de la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la tasa de absorción de lixisenatida es rápida y no se ve afectada por la dosis administrada. La mediana del tmáx es de 1 a 3,5 horas en estos pacientes, con independencia de la dosis y de si se administraban una o múltiples dosis de lixisenatida. No existen diferencias clínicamente relevantes en la tasa de absorción cuando lixisenatida se administra de forma subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo.

La lixisenatida se une moderadamente a las proteínas humanas moderado. El volumen de distribución aparente tras la administración subcutánea de lixisenatida (Vz/F) es de unos 100 L.

La lixisenatida se elimina por filtración glomerular, seguido de reabsorción tubular y posterior degradación metabólica, que da como resultado péptidos de menor tamaño y aminoácidos, los cuales se reincorporan al metabolismo de las proteínas.

Tras la administración de múltiples dosis a pacientes con diabetes tipo 2, la semivida terminal media fue
de aproximadamente 3 h y el aclaramiento aparente medio (CL/F), de unos 35 l/h.

Toxicidad: En los estudios de carcinogenicidad subcutánea de 2 años, se observaron tumores no letales en células C tiroideas en ratas y ratones, que se consideraron causados por un mecanismo no genotóxico mediado por el receptor GLP-1, al que los roedores son particularmente sensibles. En ratas, se observó hiperplasia y
adenoma de células C con todas las dosis y no pudo definirse el nivel sin efectos adversos.

En ratones, estos efectos ocurrieron para un nivel de exposición 9,3 veces superior a la dosis terapéutica en humanos. En ratones no se observaron carcinomas de células C y en ratas aparecieron carcinomas para una exposición unas 900 veces superior a la dosis terapéutica en humanos. En un estudio de carcinogenicidad subcutánea, de 2 años de duración, en ratones, se observaron 3 casos de adenocarcinoma de endometrio en el grupo de dosis media, con un aumento estadísticamente significativo correspondiente a un nivel de exposición de 97 veces. No se demostró ningún efecto relacionado con el tratamiento.

Los estudios en animales no indicaron efectos lesivos directos con respecto a la fertilidad de machos y
hembras en ratas.

Se observaron lesiones reversibles testiculares y epididimales en perros tratados con lixisenatida. No se
observaron efectos relacionados sobre la espermatogénesis en hombres sanos. En estudios de desarrollo
embriofetal se observaron, malformaciones, retraso en el crecimiento, retraso en la osificación y efectos
esqueléticos en ratas a todas las dosis (5 veces el ratio de exposición comparado con la exposición en
humanos) y en conejos a altas dosis (32 veces el ratio de exposición comparado con la exposición en
humanos) de lixisenatida. En ambas especies hubo una ligera toxicidad maternal consistente en la
reducción del consumo de alimentos y peso corporal disminuido.

El crecimiento neonatal se redujo en ratas macho expuestas a elevadas dosis de lixisenatida durante los
últimos estadios de la gestación y durante la lactancia, y se observó un ligero incremento de la mortalidad
de la camada.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos para alcanzar el control glucémico, en combinación con medicamentos hipoglucemiantes y/o insulina basal.

Administración subcutánea

• Adultos: se recomienda empezar con una dosis de 10 mg de lixisenamida, una vez al día, durante 14 días. A partir del día 15, se continúa con una dosis fija de 20 mg una vez al día.

La lixisenamida se debe administrar una vez al día, dentro de la hora anterior a la primera comida del día o a la cena. Si se añade lixisenamida a un tratamiento ya establecido con metformina, no deberá modificarse la dosis de este medicamento.
Si se añade Lixisenamida un tratamiento ya establecido con una sulfonilurea, o con una insulina basal, deben considerarse una disminución de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina basal, con el fin de reducir el riesgo de hipoglucemia.

El uso de Lixisenamida no requiere un control específico de la glucosa en sangre. Sin embargo, cuando se administra en combinación con una sulfonilurea o con una insulina basal, puede ser necesario dicho control.

No es necesario ajustar las dosis de lixisenamida en los pacientes con insuficiencia renal o hepática, ni tampoco en los ancianos.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La lixisenamida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación.

El uso de agonistas del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) se ha asociado a riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Debe informarse a los pacientes sobre los síntomas característicos de la pancreatitis aguda: dolor abdominal intenso y persistente. Si hay sospecha de pancreatitis, debe interrumpirse el tratamiento con lixisenatida y, en caso de confirmarse la pancreatitis aguda, no se volverá a instaurar el tratamiento. Debe tenerse precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

La lixisenamida se debe usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada. No se recomienda su uso en pacientes con insuficiencia renal grave o con enfermedad renal en etapa terminal .

Los pacientes que reciben lixisenamida con una sulfonilurea, o con una insulina basal, pueden tener un riesgo mayor de sufrir hipoglucemia. Con el fin de disminuir dicho riesgo, debe contemplarse la reducción de la dosis de la sulfonilurea o de la insulina basal La lixisenamida no debe administrarse con la combinación de una insulina basal y una sulfonilurea debido a un incremento del riesgo de hipoglucemia.

La lixisenamida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo No se dispone de datos suficientes sobre el uso de lixisenamidaen mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y, por lo tanto, no debe utilizarse lixisenamida el embarazo. En su lugar, se recomienda el uso de insulina.

Se desconoce si la lixisenamida se excreta en la leche materna. No debe administrarse este fármaco ia durante la lactancia.

INTERACCIONES

La lixisenatida es un péptido y no se metaboliza por el citocromo P450. La lixisenatida no afecta a la actividad de las isoenzimas del citocromo P450 o a los diversos trasportadores humanos. No se han descrito interacción clínicamente relevantes entre la lixisenamida y otros fármacos.

El retraso en el vaciado gástrico provocado por lixisenatida puede reducir la tasa de absorción de los medicamentos administrados por vía oral. Los pacientes que reciben medicamentos que tienen un índice terapéutico extrecho o medicamentos que requieren una cuidadosa monitorización clínica deben seguirse de cerca, especialmente al iniciar el tratamiento con lixisenatida. Para medicamentos orales que son particularmente dependientes de las concentraciones umbral para la eficacia, como son los antibióticos, debe advertirse a los pacientes que tomen dichos medicamentos como mínimo 1 hora antes o 4 horas después de la inyección de lixisenatida.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas inducidas por la lixisenamida han sido deducidas de estudios realizados en mas de 2.600 pacientes tratados con este fármaco, solo o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o una insulina basal (con o sin metformina, o con o sin una sulfonilurea).

Las reacciones adversas observadas más frecuentemente son náuseas, vómitos y diarrea. Estas reacciones son en su mayoría leves y transitorias. Además, puede presentarse r hipoglucemia (cuando la lixisenamida se administra una sulfonilurea y/o una insulina basal) y cefaleas. Se han notificado reacciones alérgicas en el 0,4% de los pacientes tratados con lixisenamida

Las reacciones adversas, clasificadas por sistema u órganos y frecuentes son:

Al ser la lixisenamida un péptido, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-lixisenatida durante o después de un tratamiento. Después de 76 semanas de tratamiento el 69,8% de los pacientes que recibieron lixisenatida en los estudios controlados con placebo dieron positivo para anticuerpos anti-lixisenamida. Los cambios en la HbA1c desde la situación basal fueron similares tanto en los pacientes que dieron positivo para anticuerpos como en los que dieron negativo.

Se han administrado dosis de hasta 30 mg de lixisenatida dos veces al día a pacientes con diabetes tipo 2, en un estudio de 13 semanas. Se observó un aumento de la incidencia de trastornos gastrointestinales.

En caso de sobredosis, se debe iniciar un tratamiento de soporte apropiado acorde con los síntomas y signos clínicos del paciente.

PRESENTACION

LYXUMIA, Cada dosis (0,2 ml) contiene 10 microgramos (mg) de lixisenatida (50 mg por ml).

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