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DESCRIPCION La liraglutida es un análogo humano del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) producido por tecnología de ADN recombinante en el Saccharomyces cerevisiae, sustituyendo la arginina en posición 34 por un resto de lisina. Además, se añade una cadena de ácido palmítico (C-16) a través de un puente de ácido glutámico al otro residuo de lisina en posición 26. Está indicado en el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 para alcanzar el control glucémico, combinado con metformina o una sulfonilurea, o bien metformina y una tiazolidindiona. Mecanismo de acción: la liraglutida es un análogo de GLP-1 con un 97% de homología de secuencia con el GLP-1 humano que se une al receptor GLP-1 y lo activa. El receptor GLP-1 es la diana del GLP-1, una incretina endógena que potencia la secreción de insulina dependiente de la glucosa en las células beta pancreáticas. A diferencia del GLP-1 regular, la liraglutida tiene un perfil farmacocinético y farmacodinámico en humanos adecuado para su administración una vez al día. Tras la administración subcutánea, el perfil de su acción retardada se basa en tres mecanismos: autoasociación, que tiene como resultado una absorción lenta; unión a la albúmina y una estabilidad enzimática superior con respecto a la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) y a la enzima endopeptidasa neutra (EPN), cuyo resultado es una semivida plasmática prolongada. La acción de la liraglutida es mediada a través de una interacción específica con los receptores GLP-1, lo que produce un aumento del adenosín monofosfato cíclico (cAMP). La liraglutida estimula la secreción de insulina de un modo dependiente de la glucosa. De forma simultánea, la liraglutida disminuye la secreción de glucagón inadecuadamente elevada, también de un modo dependiente de la glucosa. De manera que cuando la glucosa en sangre es elevada, se estimula la secreción de insulina y se inhibe la de glucagón. En cambio, durante la hipoglucemia, la liraglutida disminuye la secreción de insulina y no afecta a la secreción de glucagón. El mecanismo hipoglucemiante también implica un retraso leve en el vaciamiento gástrico. La liraglutida reduce el peso corporal y la masa grasa corporal mediante mecanismos que implican una reducción del apetito y de la ingesta calórica. Farmacocinética: después de la administración por vía subcutánea de liraglutina, su absorción es lenta, alcanzando su concentración máxima a las 8-12 horas tras su administración. La concentración máxima estimada de liraglutida es de 9,4 nmol/l después de una única dosis subcutánea de 0,6 mg de liraglutida. Con dosis de 1,8 mg de liraglutida, la concentración es aproximadamente los 34 nmol/l. La farmacocinética de la liraglutida es lineal dentro de las dosis estudiadas. La biodisponibilidad absoluta de liraglutida tras su administración por vía subcutánea es de aproximadamente un 55%. El coeficiente de variación intraindividual para el AUC de la liraglutida es del 11% con la administración de una única dosis. El volumen de distribución aparente tras la administración por vía subcutánea es de 11-17 L. El volumen medio de distribución tras la administración intravenosa de liraglutida es de 0,07 L/kg. La liraglutida se une ampliamente a las proteínas plasmáticas (>98%). Cuando la liraglutida marcada con [3H] se administró a sujetos sanos, durante las 24 horas siguientes el componente mayoritario en plasma fue la liraglutida intacta. Se detectaron dos metabolitos minoritarios en el plasma (9% y 5% de la radioactividad plasmática total). La liraglutida se metaboliza de un modo similar al de las grandes proteínas sin que se haya identificado un órgano específico como ruta principal de eliminación.Tras una dosis de [3H]-liraglutida, no se detectó liraglutida intacta en orina o heces. Únicamente una proporción menor de la radioactividad administrada se excretó en forma de los metabolitos relacionados con la liraglutida a través dela orina o heces (6% y 5% respectivamente). La radiactividad en la orina y las heces excretada durante los primeros 6-8 días correspondió a tres metabolitos minoritarios. Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica de dos años de duración se observaron tumores no letales en las células C del tiroides en ratas y ratones con todas las dosis utilizadas. Estos tumores no se observaron en monos tratados durante 20 meses. Estos resultados en roedores están provocados por un mecanismo específico no genotóxico mediado por el receptor GLP-1 al que los roedores son especialmente sensibles. La relevancia en humanos es probablemente baja pero no se puede excluir completamente. Los estudios en animales no indicaron efectos directamente nocivos relacionados con la fertilidad, pero sí un leve aumento de las muertes embrionarias tempranas a la dosis más alta. La administración de liraglutida durante el periodo intermedio de gestación provocó una reducción en el peso de la madre y en el crecimiento del feto con efectos no claros sobre las costillas en ratas y en la variación esquelética en el conejo. El crecimiento neonatal se redujo en el caso de las ratas durante su exposición a liraglutida y continuó durante el periodo de destete en el grupo de dosis elevada. Se desconoce si la disminución en el crecimiento de las crías se debe a una reducción en la ingesta de leche debido a un efecto directo del GLP-1 o a una reducción de la producción de leche materna a causa de una disminución de la ingesta calórica.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración subcutánea:
Pacientes de edad avanzada: (> 65 años): no es necesario un
ajuste de dosis en función de la edad. La Insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 60-90 ml/min). La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento aclaramiento de creatinina 30-59 ml/min) es muy limitada y no existe experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 ml/min). No se recomienda el uso de lirglutida pacientes con disfunción renal moderada y grave, incluidos los pacientes con enfermedad renal en etapa terminal. Insuficiencia hepática: actualmente la experiencia terapéutica en pacientes con cualquier grado de insuficiencia hepática es demasiado limitada para recomendar el uso en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave.
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CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS La liraglutida está contraindicada en pacientes con hipersensilidad al fármaco o a cualquiera de los componente de su formulación. La liraglutida no se debe utilizar en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética. El uso de liraglutida se asocia a reacciones adversas gastrointestinales transitorias, como náuseas, vómitos y diarrea. Por otra parte, la experiencia con liraglutida en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal y gastroparesis diabética es limitada, y no se recomienda su uso. El uso de análogos de GLP-1 se ha asociado con el riesgo de pancreatitis, aunque en el caso de la liraglutida se han notificado pocos casos de pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, caracterizada por dolor abdominal intenso y continuo se deberá interrumpirse el tratamiento con liraglutida y otros medicamentos que se contemplen como posibles causantes. La experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase I y II según la New York Heart Association (NYHA) es limitada. No existe experiencia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase III y IV según la NYHA. Se han notificado acontecimientos adversos tiroideos en ensayos clínicos que incluyen aumento de calcitonina en sangre, bocio y neoplasia tiroidea, especialmente en pacientes con enfermedad tiroidea pre-existente. Los pacientes a los que se les administra liraglutida en combinación con una sulfonilurea pueden experimentar episodios de hipoglucemia, siendo necesaria la reducción de la dosis del antidiabético oral. Se han notificado signos y síntomas de deshidratación incluyendo una alteración de la función renal en pacientes en tratamiento con liraglutida. Los pacientes deben tomar precauciones para evitar la pérdida de líquidos.
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La liraglutida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de este fármaco en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado una cierta toxicidad reproductiva, y por lo tanto, la liraglutida no se debe utilizar durante el embarazo, siendo preferible la insulina para mantener el control de la glucemia. Se desconoce si la liraglutida se excreta en la leche materna humana, si bien los estudios realizados en animales han demostrado que la transferencia a la leche de liraglutida es baja. Sin embargo, debido a que la liraglutida puede afectar al crecimiento neonatal, no se recomienda utilizarla durante la lactancia.
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INTERACCIONES La vía metabólica de la liraglutida hace poco probable que pueda interferir con los fármacos que se metabolizan a través de las isoenzimas del citocromo P450. No se ha observado una reducción clínicamente significativa de la absorción de los fármacos que se administran por via oral debido al leve retraso en el vaciamiento gástrico asociado a la liraglutida. Así, aunque la liraglutida reduce las concentraciones plasmáticas máximas de la atorvastatina, lisinopril, anticoceptivos orales, paracetamol, griseofulvina y digoxina, esta reducción no tiene consecuencias clínicas. La liraglutida se une extensamente a las proteínas del plasma, pudiendo desplazar de las mismas a otros fármacos. No se puede excluir una interacción clínicamente significativa con sustancias activas con escasa solubilidad o índice terapéutico estrecho, tales como la warfarina. Al inicio del tratamiento con liraglutida en pacientes estabilizados con warfarina u otros derivados cumarínicos, se recomienda un control frecuente de la INR (Razón Internacional Normalizada).
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REACCIONES ADVERSAS La liraglutida ha sido estudiada en más de 2.500 pacientes que recibieron el fármaco en monoterapia o en combinación con metformina, una sulfonilurea (con o sin metformina) o metformina más rosiglitazona. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia durante los ensayos clínicos fueron los trastornos gastrointestinales: náuseas y diarrea fueron muy frecuentes, mientras que vómitos, estreñimiento, dolor abdominal y dispepsia fueron frecuentes. Estas reacciones adversas gastrointestinales suelen aparecer con mayor frecuencia al comienzo del tratamiento y suelen disminuir una vez transcurridos algunos días o semanas de tratamiento continuado. También fueron frecuentes dolor de cabeza y nasofaringitis. Además, resultó ser frecuente la hipoglucemia, y muy frecuente cuando la liraglutida se utilizó en combinación con una sulfonilurea. Los pacientes mayores de 70 años pueden experimentar más efectos gastrointestinales al ser tratados con liraglutida. Igualmente, los pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 60-90 ml/min) pueden experimentar más efectos gastrointestinales al ser tratados con liraglutida. Como suele ocurre con todos los medicamentos de carácter polipeptídico o protéico, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos antiliraglutida tras el tratamiento con la liraglutida. La formación de anticuerpos no se ha asociado con una reducción en la eficacia de la liraglutida. En el 2% de los pacientes si han reportado reacciones en el lugar de inyección, por lo general leves y que no han provocado la interrupción del tratamiento. Durante los ensayos clínicos a largo plazo con la liraglutida, se han notificado pocos casos (<0,2%) de pancreatitis aguda. Se han descrito acontecimientos adversos tiroideos poco frecuentes caracterizados por neoplasias tiroideas, aumento de la calcitonina en sangre y bocio.
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Se han descrito sobredosis ocurridas durante los estudios clínicos y después de su comercialización. Los síntomas de la sobredosis incluyen naúsea y vómitos severos. En caso de sobredosis se deben tomar medidas de soporte de acuerdo con los síntomas y signos clínicos del paciente.
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PRESENTACIONES VICTOZA, pluma precargada conteniendo 18 mg de liraglutida (6 mg/ml)
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REFERENCIAS
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Monografía
creada el 6 de Junio de
2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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La
liraglutida está indicada en el tratamiento de adultos con diabetes
mellitus tipo 2 para alcanzar el control
glucémico como monoterapia o en combinación con metformina
o una sulfonilurea, o en combinación con metformina y una tiazolidindiona
