DESCRIPCION

La leucovorina es un derivado del ácido fólico, también conocida bajo el nombre de ácido folínico. Se utiliza como antídoto de los fármacos que actúan como antagonistas del ácido fólico. Se utiliza como fármaco de socorro para antagonizar los efectos tóxicos del metotrexato y como coadyuvante en tratamientos oncológicos.

Mecanismo de acción: La leucovorina es una mezcla de los diastereoisómeros del derivado 5-formil del ácido tetrahidrofólico (THF). El compuesto biológicamente activo de la mezcla es el (-) - L-isómero, conocido como factor citrovorum o (-) - ácido folínico. La leucovorina no requiere la reducción por la enzima dihidrofolato- reductasa con el fin de participar en las reacciones que utilizan folatos como una fuente de restos "de un carbono".

La leucovorina (L-5-formiltetrahidrofolato) se metaboliza rápidamente (a través del 5, 10-meteniltetrahidro-folato y seguidamente del 5, 10-metilentetrahidrofolato) a Ll, 5-metiltetrahidrofolato. Este último, 5-MTHF puede a su vez ser metabolizado a través de otras vías de nuevo a 5,10-metilentetrahidrofolato, que se convierte en 5-metiltetrahidrofolato por una reducción irreversible, catalizada por enzimas, utilizando los cofactores FADH2 y NADPH.

La administración de leucovorina contrarresta los efectos terapéuticos y tóxicos de los antagonistas del ácido fólico como el metotrexato, que actúan mediante la inhibición de la dihidrofolato reductasa.

Por el contrario, la leucovorina aumenta los efectos terapéuticos y tóxicos de las fluoropirimidinas utilizadas en la terapia del cáncer, tales como el 5-fluorouracilo. La administración concomitante de leucovorina no parece alterar la farmacocinética en plasma de 5-fluorouracilo. Este se metaboliza a ácido fluorodeoxiuridilico, que se une e inhibe la enzima timidilato sintasa (una enzima importante en la reparación y la replicación del ADN).

La leucovorina se convierte fácilmente en otro folato reducido, el 5,10-metilentetrahidrofolato, que actúa para estabilizar la unión del ácido fluorodeoxiridilico a la timidilato sintasa y de ese modo mejora la inhibición de esta enzima.

Farmacocinética: La farmacocinética después de la administración intravenosa, intramuscular y oral de una dosis de 25 mg de leucovorina ha sido estudiada en voluntarios. Después de la administración intravenosa, los folatos séricos totales reducidos (tal como se mide mediante el ensayo de Lactobacillus casei) alcanzaron un pico de 1.259 ng/ml a a los 10 minutos. Este aumento inicial de folatos reducidos se debió principalmente al compuesto principal 5-formil-THF (medido por el ensayo de Streptococcus faecalis), que alcanzó los 1,206 ng/ml a los 10 minutos. Una fuerte caída en el compuesto inicial y coincidió con la aparición del metabolito activo 5-metil-THF, que se convirtió en la forma circulante predominante del fármaco

La concentración máxima media del 5-metil-THF fue 258 ng / ml y se produjo a las 1,3 horas. La semi-vida terminal para el total de folatos reducidos fue de 6,2 horas. El área bajo la concentración frente a curvas de tiempo (AUCs) para la L-leucovorina), D-leucovorina y 5-metiltetrahidrofolato fueron 28,4 ± 3,5, 956 ± 97 y 129 ± 12 (± mg/min/L , respectivamente. Cuando se utilizó una dosis mayor de DLl-leucovorina (200 mg / m2, se obtuvieron resultados similares. El D-isómero persistió en el plasma en concentraciones que exceden en gran medida loas del L-isómero.

Después de la inyección intramuscular, el pico medio del total de folatos séricos reducidos fue 436 ng/ml (rango 240-725) y se produjo a los 52 minutos. Igual que en la administración IV, la fuerte subida inicial se debió al compuesto original. El pico del 5-formil-THF fue 360 ng/ml y se produjo a los 28 minutos. El nivel del metabolito 5-metil-THF aumentó posteriormente con el tiempo hasta que a las 1,5 horas representaba el 50% del total de los folatos circulantes. El pico media del 5-metil-THF fue de 226 ng/ml y tuv lugar a las a 2,8 horas. La semi-vida terminal del total de folatos reducidos fue de 6,2 horas. No hubo diferencia estadísticament significativa entre las administraciones IM e IV en el AUC para el total de folatos reducidos, el 5-formil-THF, o el 5-metil-THF.

Después de la administración oral de leucovorina reconstituidaen un elixir aromático, la concentración máxima media del total de los folatos reducidos suero fue 393 ng/ml (rango 160-550). El tiempo medio hasta el pico fue de 2,3 horas, y la semi-vida terminal fue de 5,7 horas. El componente principal era el metabolito 5-metiltetrahidrofolato a la que leucovorina se convierte principalmente en la mucosa intestinal. El pico de 5-metil-THF fue 367 ng/ml a las 2,4 horas. El pico del compuesto original fue de 51 ng/ml a las 1,2 horas. El AUC del total de folatos reducidos después de la administración oral de la dosis de 25 mg fue de 92% de la AUC después de la administración intravenosa.

Tras la administración oral, la leucovorina se absorbe rápidamente y se expande el pool de folatos reducidos en el plasma. Con la dosis de 25 mg, casi el 100% del Ll-isómero se absorbe, pero sólo 20% del D-isómero. La absorción oral de leucovorina es saturable a dosis superiores a 25 mg. La biodisponibilidad aparente de leucovorina es del 97% para 25 mg, 75% para 50 mg, y 37% para 100 mg.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Para disminuir la toxicidad y contrarrestar los efectos de la alteración de la eliminación de metotrexato en el osteosarcoma.

Las recomendaciones para leucovorina de rescate se basan en una dosis de metotrexato de 12 a 15 gramos / m2 administrado por infusión intravenosa durante 4 horas. La leucovorina en una dosis de 15 mg (aproximadamente 10 mg / m2) cada 6 horas comienza 24 horas después del comienzo de la infusión de metotrexato. se pueden administrar hasta 10 dosis de leucovorina.

En la presencia de toxicidad gastrointestinal, náuseas o vómitos, leucovorina debe ser administrada parenteralmente. No administrar nunca leucovorina por vía intratecal.

Los niveles de creatinina y metotrexato en suero se deben determinar al menos una vez al día. La administración de leucovorina así como la hidratación y la alcalinización urinaria (pH de 7.0 o mayor) se debe continuar hasta que el nivel de metotrexato es inferior a 5 x 10^-8 M (0,05 micromolar). La dosis de leucovorina debe ser ajustado o leucovorina (leucovorina cálcica) de rescate extendida basa en las siguientes directrices:

Los pacientes que experimentan precozmente un retraso en la eliminación del metotrexato son propensos a desarrollar una insuficiencia renal reversible. Además de unas dosis apropiadas de leucovorina, estos pacientes requieren continuar la hidratación y la alcalinización urinaria, y un estrecho seguimiento de la situación de líquidos y electrolitos, hasta que el nivel de metotrexato en suero ha caído por debajo de 0,05 micromolar y la insuficiencia renal se haya resuelto. La hidratación (3 L/día) y alcalinización urinaria con solución de bicarbonato de sodio deben ser empleados de forma concomitante. La dosis de bicarbonato se debe ajustar para mantener el pH de la orina a 7,0 o mayor.

Algunos pacientes tienen anormalidades en la eliminación del metotrexato o anomalías de la función renal después de la administración de metotrexato, que son importantes, pero menos graves que las anomalías descritas en la tabla anterior. Estas anormalidades pueden o no estar asociados con una toxicidad clínica significativa. Si se observa toxicidad clínica significativa, la leucovorina de rescate debe prorrogarse por un período adicional de 24 horas en los cursos posteriores de terapia. (un total de 14 dosis durante 84 horas). La posibilidad de que el paciente está tomando otros medicamentos que interactúan con metotrexato (por ejemplo, los medicamentos que pueden interferir con la eliminación de metotrexato o unión a la albúmina sérica) siempre debe ser examinada de nuevo cuando se observen anomalías de laboratorio o toxicidad clínica.

Tratamiento de anemias megaloblásticas debido a la deficiencia de ácido fólico cuando la terapia oral no es factible.

Administración oral o parenteral:

• Adultos: hasta 1 mg diario. No hay evidencia de que dosis mayores de 1 mg/día tiene mayor eficacia. Además, la pérdida de folato en la orina se vuelve más o menos logarítmica como la cantidad administrada supera 1 mg.

La leucovorina en combinación con 5-fluorouracilo para prolongar la supervivencia en el tratamiento paliativo de pacientes con cáncer colorrectal avanzado.

Administración intravenosa:

• Adultos: la leucovorina se administra a 200 mg/m2 por inyección intravenosa lenta durante un mínimo de 3 minutos, seguido de 5-fluorouracilo en dosis de 370 mg / m2 por inyección intravenosa. Alternativamente se pueden administrar 20 mg/m2 de leucovorina por inyección intravenosa, seguidos de 5-fluorouracilo a 425 mg / m2 por inyección intravenosa. El 5-fluorouracilo y la leucovorina se deben administrar por separado para evitar la formación de un precipitado.

El tratamiento se repite diariamente durante cinco días. Este curso de tratamiento de cinco días puede repetirse a intervalos de 4 semanas 28 días, por 2 veces y luego repite a intervalos de 4 a 5 semanas (28 a 35 días) siempre que el paciente se ha recuperado completamente de los efectos tóxicos del tratamiento previo.

En curso de tratamiento posterior, la dosis de 5-fluorouracilo se debe ajustar en función de la tolerancia del paciente al l curso de tratamiento previo. La dosis diaria de 5-fluorouracilo debe reducirse en un 20% para los pacientes que experimentan toxicidad hematológica o gastrointestinal moderada en el curso del tratamiento previo, y en un 30% para los pacientes que experimentaron una toxicidad grave. Para los pacientes que no experimentan toxicidad en el curso del tratamiento previo, la dosis de 5-fluorouracilo puede incrementarse en un 10%.

Se han evaluado varias otras dosis y cursos de tratamiento con la leucovorina/-fluorouracilo en pacientes con cáncer colorrectal avanzado; algunos de estos regímenes alternativos también pueden tener eficacia en el tratamiento de esta enfermedad.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La leucovorina es una terapia inadecuada para la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas secundarias a la falta de vitamina B12. Puede ocurrir una remisión hematológica mientras que las manifestaciones neurológicas continúan progresando.

En el tratamiento de la sobredosis accidental de antagonistas del ácido fólico, la leucovorina intravenosa debe administrarse tan pronto como sea posible. A medida que el intervalo de tiempo entre la administración del antifolato (por ejemplo, metotrexato) y leucovorina aumenta de rescate la eficacia de la leucovorina en contrarrestar la toxicidad disminuye. En el tratamiento de la sobredosis accidentales de antagonistas del ácido fólico por vía intratecal no administrar leucovorina por vía intratecal. PUEDE CAUSAR GRAVES DAÑOS O INCLUSO SER FATAL. El seguimiento de la concentración de metotrexato en suero es esencial en la determinación de la dosis óptima y la duración del tratamiento con leucovorina.

La excreción de metotrexato retardada puede ser causada por una acumulación de líquido en el tercer espacio (es decir, ascitis, derrame pleural), insuficiencia renal, o de hidratación inadecuada. Bajo tales circunstancias, pueden estar indicadas dosis más altas de leucovorina o una administración prolongada.

Debido al contenido de calcio de la leucovorina en solución, no más de 160 mg de leucovorina deben ser inyectados por vía intravenosa por minuto (16 ml de una solucióm de 10 mg/ml, o 8 ml de una 20 mg/ml solución por minuto).

La leucovorina aumenta la toxicidad de 5-fluorouracilo. Cuando estos fármacos se administran simultáneamente en el tratamiento paliativo del cáncer colorrectal avanzado, la dosis de 5-fluorouracilo debe ser menor que la que se administra generalmente. Aunque las toxicidades observadas en los pacientes tratados con la combinación de leucovorina / 5-fluorouracilo son cualitativamente similares a los observados en pacientes tratados con 5-fluorouracilo solo, la toxicidad gastrointestinale (especialmente diarrea y estomatitis) se observan con mayor frecuencia y puede ser más grave y de duración más prolongada en los pacientes tratados con la combinación.

En el primer ensayo controlado (ensayo Mayo/NCCTG) , la toxicidad, principalmente gastrointestinal, resultó en 7% de los pacientes cuando fueron tratados con 5-fluorouracilo solo y del 20% cuando fueron tratados con 5-fluorouracilo en combinación con 20 mg/m2 de leucovorina. En el segundo ensayo (Mayo / NCCTG), las hospitalizaciones relacionadas con la toxicidad del tratamiento también ocurrieron con más frecuencia en los pacientes tratados con la leucovorina de dosis baja en combinación de 5-fluorouracilo que en los pacientes tratados con la combinación de dosis alta (11% frente al 3 %). La terapia con leucovorina y 5-fluorouracilo no debe iniciarse o continuarse en pacientes que presentan síntomas de toxicidad gastrointestinal de cualquier gravedad, hasta que esos síntomas hayan desaparecido por completo. Los pacientes con diarrea deben controlarse con especial cuidado hasta que la diarrea se haya resuelto, ya que puede producirse un rápido deterioro clínico con resultado de muerte. En un estudio adicional utilizando altas dosis semanales de 5-fluorouracilo y leucovorina en personas mayores y/o se observó que los pacientes debilitados tenian en mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal grave.

Se han reportado raramente convulsiones y/o síncope en pacientes con cáncer que reciben leucovorina generalmente en asociación con la administración fluoropirimidinas, y con mayor frecuencia en aquellos con metástasis en el SNC o de otros factores predisponentes.

El uso concomitante de leucovorina con trimetoprima-sulfametoxazol para el tratamiento agudo de la neumonía por Pneumocystis carinii en pacientes con infección por el VIH ha sido asociada con mayores tasas de fracaso del tratamiento y una mayor morbilidad.

La leucovorina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Los estudios de reproducción en animales no han sido realizados con leucovorina. Tampoco se conoce si la leucovorina puede producir daño fetal cuando es administrada a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad reproductiva. La leucovorina debe ser administrada a una mujer embarazada solamente si es decididamente necesario.

Se desconoce si este fármaco es excretado en leche humana. Debido a que muchas drogas son excretadas en leche humana, se debe actuar con precaución cuando leucovorina es administrada a una madre lactante. En caso de decidir su uso durante este período se deberá consider ar la posibilidad de suspender la lactancia.

INTERACCIONES

El ácido fólico en grandes cantidades puede contrarrestar el efecto antiepiléptico del fenobarbital, fenitoína y primidona, y aumentar la frecuencia de las convulsiones en pacientes pediátricos susceptibles.

Estudios preliminares en animales y en humanos han demostrado que pequeñas cantidades de leucovorina administrada sistémicamente entran en el líquido cefalorraquídeo principalmente como 5-metiltetrahidrofolato siendo de 1 a 3 órdenes de magnitud menores que las concentraciones de metotrexato después de la administración intratecal habitual de este. Sin embargo, altas dosis de leucovorina pueden reducir la eficacia del metotrexato administrado por vía intratecal.

La leucovorina puede aumentar la toxicidad de 5-fluorouracilo

REACCIONES ADVERSAS

Se ha informado de una sensibilización alérgica, incluyendo reacciones anafilactoides y urticaria, después de la administración de leucovorina tanto oral y parentera. No se han atribuido hay otras reacciones adversas al uso de leucovorina per se.

Cuando se administra con fármacos antineoplásicos, las reacciones adversas que se desarrolla suelen ser dedidas al fármaco antitumoral y no a la leucovorina.

Los siguientes régimenes antitumorales llevan leucovorina como adyuvante:

• Leucovorina + 5-Fluoruracilo: cancer de colon, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello
• Leucovorina + 5-Fluoruracilo + Oxalilplatino: cáncer de colon estadio II y IIB
• Leucovorina + Irinotecan, + 5- Fluorouracilo + Bevacizumab: cáncer colo-rectal metastásico
• Leucovorina + Oxaliplatino + 5- Fluorouracilo + Bevacizumab: cáncer de colon metastásico
• Leucovorina + 5-Fluorouracilo + radioterapia: adenocarcinoma gástrico
• Leucovorina + Irinotecan + 5-Fluorouracilo: adenocarcinoma de esófago
• Leucovorina + Irinotecan + Oxaliplatino + 5- Fluorouracilo: adenocarcinoma pancreático avanzado
• Leucovorina + metotrexato + ciclofosfamida + vincristina + doxocubicina + rituximab: linfoma de Burkitt y leucemia (ALLL3)

PRESENTACIONES

• Leucovorina cálcica RAFFO, vial con 50 mg
• Leucovorina 5 mg/ml Pfizer
• Leucovorina cálcica FILAXIS, amp solución inyectable de 3 mg y 15 mg ; liofilizado 25, 50 y 350 mg

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