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DESCRIPCION La levobupivacaína es el enantiómero (-) de la bupivacaína. La levobupivacaína produce un bloqueo sensorial y motor que es similar al de la bupivacaína. En un estudio doble ciego aleatorizado no hubo diferencia significativa en el tiempo de inicio, la propagación máxima del bloqueo sensorial, o la intensidad del bloqueo motor en los pacientes que recibieron anestesia epidural lumbar con levobupivacaína o bupivacaína. La duración del bloqueo sensorial fue perceptiblemente más larga en el grupo tratado con levobupivacaína 0,75% que en el grupo tratado con levobupivacaína 0,5% o bupivacaína 0,5% g. La levobupivacaína exhibe menos cardiotoxicidad que la bupivacaína. En los estudios con levobupivacaína en voluntarios sanos,este fármaco tiene menos efectos sobre la contractilidad del miocardio, del volumen latido, y de un efecto más débil en el intervalo QTque las mismas dosis de bupivacaína. El umbral para los efectos sobre CNS de la levobupivacaína es más alto que el de la bupivacaína por lo que la levobupivacaína se asocia a menos efectos centrales o periféricos sobre el sistema nervioso. Mecanismo de acción: al igual que otros anestésicos locales, la levobupivacaína bloquea la generación y conducción de los impulsos nerviosos a nivel de la membrana celular. Los anestésicos bloquean localmente la conducción previniendo el aumento transitorio en la permeabilidad de membranas excitables. Los anestésicos locales se unen directamente dentro de la porción intracelular de los canales de sodio voltaje-dependientes. El grado de bloqueo producido por los anestésicos locales depende de cómo se ha estimulado el nervio y de su potencial de membrana en reposo. Los anestésicos locales sólo pueden unirse a los canales de sodio en su forma cargada y cuando los canales de sodio están abiertos. En esta situación, el anestésico local es capaz de unirse más estrechamente y estabilizar el canal de sodio. Las diferencias en el PKA, la solubilidad de lípidos, y el tamaño molecular afectan la capacidad de diversos anestésicos locales para fijarse a los canales del sodio. En general, las fibras nerviosas pequeñas son más sensibles a los anestésicos locales que las fibras nerviosas grandes. Sin embargo, las fibras mielinizadas se bloquean antes que las fibras no-mielinizadas del mismo diámetro. Las fibras autonómicas, las pequeñas fibras C no-mielinizadas ( que median el dolor) y las pequeñas fibras mielinizadas A-delta (que median el dolor y la temperatura) se bloquean antes que las A-gamma, A-beta, o A-alfa (que median el el tacto, presión, músculo y sensaciones posturales). Las pequeñas fibras sensoriales se bloquean preferencialmente puesto que la conducción del nervio se bloquea más fácilmente sobre distancias más cortas y estas fibras tienen potenciales de acción más largos permitiendo que actúe más el anestésico local. Farmacocinética: la levobupivacaína se administra parenteralmente, ya sea como infusión epidural o como un bloqueoo regional. La absorción sistémica de levobupivacaína es dependiente del sitio de la administración, de la dosis, y de la vascularización del tejido. El índice más lento de disociación de la levobupivacaína de las proteínas y del tejido adiposo en el sitio de la inyección distingue la levobupivacaína de otros anestésicos locales. Los niveles máximos em plasma de levobupivacaína se alcanzan aproximadamente 30 minutos después de la administración epidural. Las dosis epidurales de levobupivacaína 150 mg resultan en niveles Cmax de hasta 1,2 µg/ml. La levobupivacaína se une extensamente a las proteínas (> 97%). Cuando los anestésicos locales se absorben en la circulación, se dirigen inicialmente a los pulmones, lo que puede limitar la cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica. La levobupivacaína se metaboliza extensivamente por las isoenzimas hepáticas del citocromo P450 (CYP) 3A4 y 1A2 a desbutil-y 3-hydroxy-levobupivacaína, respectivamente. El metabolito 3-hydroxy sufre la transformación adicional a glucurónido y conjugados sulfatados. La administración concurrente de fármacos que pueden inhibir o inducir estas enzimas puede afectar el metabolismo de la levobupivacaína. La inversión metabólica de la levobupivacaína a (+)-bupivacaína no ha sido observada "in vitro" o "in vivo" . Aproximadamente el 95% de la dosis se recupera en la orina (71%) o heces (24%) dentro de ls 48 horas después de la administración intravenosa. La semi-vida terminal de la levobupivacaína después de la administración intravenosa es de 1,3 horas. No se han realizado estudios específicos en pacientes con enfermedad hepática o renal. No existen pruebas de que la levobupivacaína se acumule en pacientes con insuficiencia renal; sin embargo, algunos metabolitos pueden acumularse ya que son excretados por el riñón. Los cambios en la función hepática pueden afectar adversamente el metabolismo de levobupivacaína y requieren dosis más bajas o un intervalo creciente entre las dosis repetidas. Algunos datos limitados indican que hay algunas diferencias en la farmacocinética con respecto a la edad (es decir, los pacientes < 65, 65-75, y > 75 años); sin embargo, estas diferencias son pequeñas y varían dependiendo del sitio de administración.
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INDICACIONES Y POSOLOGÍA
Administración epidural:
• para anestesia en la cesárea: Administración epidural:
• para la anestesia oftálmica: Administracion regional:
• para la anestesia periférica incluyendo el bloque de nervio del plexo braquial: Adiministracion regional:
• para la anestesia intrabdominal: Administración regional:
• para el dolor post-operatorio (solo o en combinación con fentanilo o clonidina): Administracion epidural: Adultos: 4 — 10 ml/hora (5-25 mg/hora) de levobupivacaína 0 — 0.25% como infusión epidural. • para la anestesia obstétrica durante el parto: Administración epidural:
Límites máximos de dosificación: la dosis de anestésicos locales difiere con el procedimiento anestésico; el área a ser anestesiada; la vascularización de los tejidos; el número de segmentos neuronales que se bloquearán; la intensidad del bloqueo; el grado de relajación muscular requerida; la duración de la anestesia deseada; tolerancia individual; y la condición física del paciente. • adultos: la dosis epidural hasta 375 mg se han administrado de forma gradual a los pacientes durante los procedimientos quirúrgicos. La dosis máxima para el bloqueo intraoperatorio y la analgesia postoperatoria ha sido de 695 mg/24 horas. La dosis máxima administrada como infusión epidural postoperatoria ha sido de 570 mg/24 horas. La dosis máxima administrada como una sola inyección fraccionada ha sido 300 mg para un bloqueo del plexo braquial. La dosis máxima de levobupivacaína en pacientes obstétricos es 150 mg epidural. • niños: no se dispone de información sobre las dosis máximas Pacientes con deterioro renal: no se dispone de pautas específicas para los ajustes de la dosificación en la insuficiencia renal aunque; parece ser que no se necesitan ajustes de dosificación Pacientes con deterioro hepático: la levobupivacaína es metabolizada extensivamente por el hígado. Pueden ser necesarias dosis más bajas de levobupivacaína debido a a los efectos prolongados y a la acumulación sistémica.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES Los anestésicos locales sólo deben ser administrados por un médico entrenado en el diagnóstico y manejo de la toxicidad relacionada con estos fármacos y otras emergencias agudas que puedan surgir de la administración de un bloqueo anestésico regional. Se debe garantizar la disponibilidad inmediata de oxígeno, equipo de resucitación cardiopulmonar y fármacos adecuados así como el personal de apoyo apropiado para el manejo de reacciones tóxicas o emergencias. Cualquier demora en la gestión apropiada puede llevar al desarrollo de acidosis, paro cardíaco y posiblemente muerte. Mientras que realizan los bloqueos con levobupivacaína de debe evitar la administración intravenosa, intraarterial, o intratecal. La administración intravenosa o intraarterial no intencionada puede resultar en un paro cardíaco y puede requerir una reanimación prolongada. Durante la administración epidural, una dosis de la prueba de un anestésico local con un inicio rápido (es decir, lidocaína) se debe administrar inicialmente y el paciente se debe supervisar para determinar una toxicidad sobre el CNS y cardiovascular, así como signos de una administración intratecal inadvertida. La aspiración con una jeringa también debe realizarse antes y durante cada inyección suplementaria en las técnicas de catéter continuo. Puesto que el levobupivacaína no se debe inyectar rápidamente en dosis grandes, no se recomienda en situaciones de emergencia, donde es necesario el inicio rápido de la anestesia quirúrgica. La anestesia regional intravenosa (bloqueo de Bier) no se debe realizar usando levobupivacaína debido a la carencia de la experiencia clínica y al riesgo de alcanzar niveles tóxicos de la sangre. Durante la anestesia de la cabeza y del cuello, incluyendo la anestesia dental y oftálmica, las pequeñas dosis de anestésicos locales pueden producir reacciones adversas similares a la toxicidad sistémica vista con las inyecciones intravasculares inintencionales de dosis más grandes. Los pacientes que reciben anestesia local de la cabeza y del cuello están en el riesgo creciente de toxicidad sobre el CNS debido a la potencial inyección intraarterial del anestésico local con flujo retrógrado a la circulación cerebral. Los pacientes que reciben estos bloqueos deben tener sus sistemas ventilatorios y circulatorios monitoreados estrechamente. Las dosis recomendadas no deben excederse en estos pacientes. Cuando los anestésicos locales se utilizan para el bloqueo retrobulbar durante la cirugía ocular, no se debe confiar en la falta de sensación corneal para determinar si el paciente está listo para la cirugía o no. La carencia de la sensación córnea precede generalmente una aquinesia aceptable del músculo ocular externo. Los anestésicos locales se deben utilizar con precaución en pacientes con hipotensión, hipovolemia o deshidratación, miastenia, shock gravis o enfermedad cardiaca. Los pacientes con la función cardiaca deteriorada, particularmente con bloqueo AV, pueden ser menos capaces de compensar los cambios funcionales asociados a la conducción prolongada AV (es decir, a la prolongación del PR o del QT) causada por los anestésicos locales. Las inyecciones epidural y para el bloqueo regional de levobupivacaína se contraindican en pacientes con: infección o inflamación en el sitio de la inyección, bacteremia, anormalidades de las plaquetas, trombocitopenia < 100000/mm3, tiempo de sangría creciente, coagulopatía incontrolada, o tratamientos con anticoagulantes. La anestesia lumbar y caudal debe ser usada con extrema precaución en pacientes con enfermedades neurológicas, deformidades espinales, sepsis o hipertensión severa. Los pacientes ancianos, especialmente aquellos que reciben tratamiento para la hipertensión, pueden estar en mayor riesgo de sufrir los efectos hipotensores de la levobupivacaína, aunque, en estudios clínicos, no se observó ninguna diferencia en la eficacia y la seguridad en los pacientes de edad avanzada y los pacientes más jóvenes. No se puede descartar una mayor sensibilidad en algunos pacientes de edad avanzada. La levobupivacaína está contraindicada en pacientes con una hipersensibilidad a los anestésicos locales de tipo amida. Debido al metabolismo extenso en el hígado de la levobupivacaína por las isoenzimas 3A4 y 1A2 del citocromo P450 (CYP), se pueden necesitar ajustes de la dosis en pacientes con enfermedad hepática. Además, cualquier afección que afecte el flujo sanguíneo hepático, como la insuficiencia cardíaca congestiva, puede resultar en una mayor toxicidad debido a la disminución del aclaramiento de la levobupivacaína. Debido al metabolismo extenso en el hígado de la levobupivacaína por isoenzimas hepáticos, las fármacos que afectan a estas enzimas pueden interactuar con levobupivacaína. Las dosis repetidas de levobupivacaína pueden causar un aumento significativo en los niveles sanguíneos con cada dosis sucesiva. Puede ser necesaria una disminución de la dosis y/o aumento del intervalo entre dosis.
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La levobupivacaina se clasifica dentro del grupo B de riesgo en el embarazo. Se sabe que los anestésicos locales cruzan la placenta, pero no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. No se ha observado toxicidad en los estudios con animales. La solución del 0,75% de levobupivacaína no está indicada para la anestesia obstétrica durante el parto, siendo la levobupivacaína 0,5% en dosis totales de hasta 150 mg la que pueden ser utilizada para la cesárea. Las inyecciones intravasculares inadvertidas de la solución concentrada de bupivacaína se han asociado a paro cardiaco y muerte maternales. La frecuencia cardíaca fetal debe vigilarse continuamente durante el parto debido a que se ha producido durante la anestesia regional con levobupivacaína un cierto estrés fetal. Durante el parto obstétrico, el posicionamiento apropiado de la paciente puede disminuir la hipotensión materna que puede resultar de la anestesia regional. La inyección del anestésico local se debe realizar con el paciente en la posición decúbito lateral izquierda para desplazar el útero grávido, reduciendo de tal modo al mínimo la compresión aorto-cava. No se recomienda el bloqueo del nervio paracervical con levobupivacaína para la anestesia obstétrica. Utilizar con precaución en las madres que están amamantando porque no se sabe si la levobupivacaína se excreta en leche. La seguridad y eficacia de la levobupivacaína no se han establecido en los niños.
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NTERACCIONES La levobupivacaína es metabolizada por isoenzimas de citocromo P450 (CYP) 3A4 y 1A2. Otros fármacos que afectan a estas isoenzimas y se administran simultáneamente pueden afectar la eficacia de la levobupivacaína. Los agentes que son conocidos inductores de CYP 3A4 o CYP 1A2 como carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, rifabutina y rifampina pueden disminuir la semi-vida de la levobupivacaína. Los innhibidores conocidos de CYP 3A4 o CYP 1A2 como amiodarona, antifúngicos azólicos, cimetidina, ciprofloxacino, claritromicina, diltiazem, eritromicina, indinavir, isoniazida, nefazodona, omeprazol, quinina, ritonavir, saquinavir, algunos ISRS (por ejemplo, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina), venlafaxina y verapamilo, pueden dar lugar a mayores niveles sistémicos de levobupivacaína cuando se administran concurrentemente,ocasionando toxicidad. Pueden ser necesarios ajustes de la dosificación de la levobupivacaína. Los anestésicos locales pueden antagonizarr los efectos de los inhibidores de la colinesterasa al inhibir la transmisión neuronal en el músculo esquelético, especialmente si se utilizan dosis grandes de anestésicos locales. Puede ser necesario el l ajuste de la dosis del inhibidor de la colinesterasa para controlar los síntomas de la miastenia gravis. Los pacientes que reciben IMAOs (incluyendo linezolida) y anestésicos locales pueden tener un mayor riesgo de hipotensión. Es recomendable suspender eñl IMAO 10 días antes de la cirugía que requiera un bloqueo subaracoideo. Las altas dosis de anestésicos locales pueden prolongar y aumentar los efectos de los bloqueadores neuromusculares por un mecanismo desconocido. Los pacientes que reciben agentes antihipertensivos pueden experimentar efectos hipotensos aditivos durante la administración epidural del anestésico local debido a la pérdida de tono compensario en algunos casos. El uso de anestésicos locales con vasodilatadores de inicio rápido, como los nitratos, puede resultar en hipotensión. El uso concomitante de anestésicos locales en dosis bajas (0-0.25%) y agonistas de opiáceos epidurales (por ejemplo, alfentanilo, fentanilo, morfina y sufentanilo) puede aumentar la analgesia y disminuir los requerimientos de dosis de los opiáceos.Los anestésicos locales pueden aumentar los efectos vagales y la depresión respiratoria inducidas por los agonistas opiáceos. No se recomienda el uso de soluciones desinfectantes que contengan metales pesados para la desinfección química y se requieren medidas preventivas si se utilizan desinfectantes metálicos pesados para la desinfección de la piel o de la membrana mucosa antes de la administración anestésica local. Los anestésicos locales pueden causar la liberación de iones metálicos pesados de soluciones desinfectantes, que, si se inyectan con el anestésico, puede causar irritación local grave, hinchazón y edema.
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REACCIONES ADVERSAS Los siguientes eventos adversos ocurrieron en el 5% de los pacientes durante los ensayos clínicos con levobupivacaína: hipotensión (31%), náuseas/vómitos (21% 14%), dolor post-operatorio (18%), fiebre (17%), anemia (12%), prurito (9%), cefalea (7%), estreñimiento (7%), mareos (6%), y distrés a fetal (5%). Al igual que todos los anestésicos locales, la levobupivacaína puede producir una toxicidad significativa sobre el SNC cuando se obtienen altas concentraciones séricas. La toxicidad del SNC ocurre con dosis más bajas y a concentraciones plasmáticas más bajas que las asociadas con toxicidad cardíaca. Los primeros signos de toxicidad del SNC incluyen ansiedad, visión borrosa, depresión, mareos, somnolencia, discurso incoherente, aturdimiento, sabor metálico, náuseas/vómitos, entumecimiento y hormigueo de la boca y los labios, inquietud, escalofríos, tinnitus, temblores y espasmos. La toxicidad inducida por la levobupivacaína puede progresar a lal inconsciencia, depresión respiratoria que lleva a la detención respiratoria, y muerte. La administración intratecal inintencional se ha asociado a apnea, hipotensión severa, y pérdida del conocimiento. En algunos pacientes, los síntomas de la toxicidad del SNC pueden ser menores y transitorios. Los efectos cardíacos de los anestésicos locales se deben a la interferencia de la conducción dentro del miocardio. Los efectos cardíacos se observan con dosis muy altas y usualmente ocurren después del inicio de la toxicidad sobre el SNC. En dosis iguales. la levobupivacaína causa menos toxicidad cardíaca que la bupivacaína Los efectos adversos cardiovasculares inducidos por los anestésicos locales pueden incluir el bloqueo de la conducción A, la prolongación del PR, la prolongación del QT, la depresión del miocardio, la bradicardia del seno, las arritmias cardiacas incluyendo la fibrilación atrial, y la hipotensión. Estos efectos típicamente ocurren con altas concentraciones del fármaco en el plasma. Los efectos cardiovasculares secundarios resultantes de la administración anestésica local deben tratarse con medidas fisiológicas de apoyo generales como la oxigenoterapia, la ventilación asistida y los líquidos intravenosos. Puede ocurrir una sensación de ardor transitoria en el sitio de la inyección de la levobupivacaína. La inflamación o infección preexistente aumenta el riesgo de desarrollar efectos secundarios dermatológicos locales. Los pacientes deben ser monitorizados para una reacción del sitio de la inyección. Durante el parto y la obstetricia, los anestésicos locales pueden causar diversos grados de toxicidad materna, fetal y neonatal. El potencial de toxicidad está relacionado con el procedimiento realizado, el tipo y la cantidad de fármaco utilizado, y la técnica de administración. La frecuencia cardíaca fetal se debe supervisar continuamente porque la bradicardia fetal puede ocurrir en los pacientes que reciben anestesia con levobupivacaína y se puede asociar a acidosis fetal. La hipotensión materna puede resultar de la anestesia regional aunque la posición del paciente puede aliviar este problema. La inyección se debe realizar con el paciente en la posición decúbito lateral izquierda para desplazar el útero grávido, de tal modo reduciendo al mínimo la compresión aorto-cava. La levobupivacaína epidural puede causar disminución de los esfuerzos contractilidad uterinos o de expulsión materna y alterar las fuerzas del parto. Durante el bloqueo epidural caudal o lumbar, puede ocurrir la penetración inintencional en el espacio subaracoideo. Los efectos adversos dependen de la cantidad de fármaco administrado subduralmente y pueden incluir bloqueo espinal de magnitud variable, hipotensión secundaria al bloqueo espinal, pérdida del control intestinal y vesical y pérdida de la sensación perineal y la función sexual.
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PRESENTACION Levobupivacaine Chirocaine® | Chirocaine®. Solucion inyectable al 0.75 y 0.50%
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REFERENCIAS
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Monografía revisada el 22 de agosto de 2016. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina
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Para la anestesia local o regional:
