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DESCRIPCIONLa lovastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la HMG-CoA reductasa, la enzima limitante responsable de la conversión del 3-hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A a mevalonato, un precursor de los esteroles, incluyendo el colesterol. En el hígado se incorporan los triglicéridos y el colesterol a las VLDL y se liberan al plasma para su distribución en los tejidos periféricos. Las lipoproteínas de baja densidad (LDL) se forman a partir de las VLDL y se catabolizan principalmente mediante la elevada afinidad del receptor para la LDL. La lovastatina reduce los niveles plasmáticos de colesterol y de las lipoproteínas inhibiendo en el hígado la HMG-CoA reductasa y la síntesis de colesterol y aumentando en la superficie celular el número de receptores hepáticos para la LDL, lo que da lugar a un incremento de la absorción y el catabolismo de las LDL. La lovastatina reduce la producción de LDL y el número de partículas LDL, y produce un profundo y sostenido aumento en la actividad de los receptores para la LDL, junto con una modificación beneficiosa en la calidad de las LDL circulantes. El fármaco es eficaz en la reducción del colesterol-LDL en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, una población que no responde habitualmente a la medicación hipolipemiante. Mecanismo de acción: la lovastatina es un inhibidor selectivo y competitivo de la hidroximetilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa. La HMG-CoA reductasa es la enzima responsable de la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, el precursor de los esteroles incluyendo el colesterol. La inhibición de la HMG-CoA reductasa reduce las cantidades de mevalonato y por consiguiente los niveles hepáticos de colesterol. Esto redunda en la regulación de los receptores a las LDLs y a una captación de estas lipoproteínas de la circulación, La consecuencia final es la reducción del colesterol asociado a las LDLs.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
El paciente debe seguir una dieta hipocolesterolemiante estándar antes de recibir lovastatina y deberá continuar con ella durante todo el tratamiento. Administración oral:
En los pacientes con hipercolesterolemia leve a moderada se puede iniciar el tratamiento con 10 mg diarios de lovastatina. Si es necesario ajustar la dosis, los ajustes se realizarán a intervalos de al menos 4 semanas hasta alcanzar un máximo de 80 mg diarios, administrados en una sola toma o en dos tomas al día, con el desayuno y la cena. La eficacia de la dosis diaria es ligeramente mayor si se distribuye en dos tomas que si se administra de una vez. Deberá reducirse la dosis de Lovastatina si los niveles LDL-colesterol descienden por debajo de 75 mg/100 ml (1,94 mmol/l), o los niveles de colesterol total descienden por debajo de 140 mg/100 ml (3,6 mmol/l). Tratamiento concomitante: la lovastatina es eficaz sola o en combinación con secuestrantes de ácidos biliares. En pacientes tratados con fármacos inmunosupresores a la vez que con lovastatina, la dosis máxima recomendada es de 20 mg/día (ver Advertencias y precauciones de empleo, Efectos musculares). Dosis
en la insuficiencia renal: la lovastatina una excreción renal significativa,
por lo que, en principio, no es necesario modificar la dosis en pacientes
con insuficiencia renal moderada. Uso en pediatría: no se ha establecido la seguridad y efectividad de lovastatina en niños.
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CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS La lovastatina
está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera
de los componentes del preparado. Tampoco se debe utilizar en pacientes
con enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes no explicadas
de las transaminasas séricas. |
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La lovastatina está contraindicada durante el embarazo, clasificándose dentro de la categoría C de riesgo. La arteriosclerosis es un proceso crónico y, por lo tanto, a suspensión de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debe tener poco impacto en la evolución del tratamiento a largo plazo de la hipercolesterolemia primaria. Sin embargo, el colesterol y otros productos de su vía de biosíntesis son componentes esenciales para el desarrollo fetal, incluyendo la síntesis de esteroides y las membranas celulares. Debido a la capacidad de la lovastatina para disminuir la síntesis de colesterol y, posiblemente de otros productos de las vías de biosíntesis del mismo, puede causar daño fetal cuando se administra a mujeres embarazadas, por lo que su administración está contraindicada durante el embarazo. Se han descrito raramente anomalías congénitas en niños cuyas madres fueron tratadas durante el embarazo con inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La lovastatina puede administrarse a mujeres en edad fértil solamente si la posibilidad de quedar embarazadas es muy remota. Si se produce un embarazo, se suspenderá el tratamiento y se advertirá a la paciente del riesgo potencial para el feto. Lactancia:
no se sabe si la lovastatina se excreta en la leche materna. Puesto
que muchos fármacos se excretan en la leche humana, las pacientes que
tomen este fármaco no deben utilizar la lactancia natural |
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Efectos musculares: se han observado con frecuencia elevaciones ligeras y transitorias de los niveles de creatinfosfoquinasa (CPK) en pacientes tratados con lovastatina, aunque sin significado clínico. También se ha asociado con el tratamiento la aparición de mialgias. En raras ocasiones ha producido miopatía, lo que se debe tener en cuenta en pacientes que presenten mialgias difusas, dolor muscular a la palpación, debilidad muscular y/o elevación marcada de la creatinfosfoquinasa (10 veces el límite superior normal). Se han descrito casos de rabdomiólisis grave con precipitación de insuficiencia renal aguda. El tratamiento con lovastatina se debe interrumpir si aparece una elevación marcada de los niveles de CPK o si se sospecha o se diagnostica miopatía. La mayoría de los pacientes que desarrollaron miopatía, incluyendo rabdomiólisis, estaban recibiendo tratamiento inmunosupresor que incluía ciclosporina, tratamiento concomitante con gemfibrozilo o dosis hipolipemiantes de ácido nicotínico. Algunos de dichos pacientes presentaban insuficiencia renal previa, generalmente como consecuencia de diabetes de larga duración. Se ha descrito rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal, en pacientes graves tratados con eritromicina a la vez que con lovastatina. En pacientes tratados con lovastatina que no recibieron estos tratamientos concomitantemente, la incidencia de miopatía fue aproximadamente del 0,1%. Se desconoce si este mismo fenómeno ocurre con el uso concomitante de lovastatina y otros fibratos. Por lo tanto, deben considerarse cuidadosamente los riesgos y beneficios del uso concomitante de lovastatina con dichos fármacos. En 8.245 pacientes evaluados en una ampliación de los estudios clínicos de lovastatina, ninguno de los pacientes con dosis de 20 mg presentó miopatía, pero sí se produjo en cinco pacientes (<1%), uno con una dosis de 40 mg diarios y cuatro con 40 mg dos veces al día. Casi ninguno (<1%) de los pacientes de este estudio estaba en tratamiento concomitante con ciclosporina, gemfibrozilo o dosis hipolipemiantes de ácido nicotínico. En seis pacientes con trasplantes cardíacos, en tratamiento con inmunosupresores a la vez que con lovastatina, los niveles plasmáticos medios de los metabolitos activos derivados de la lovastatina fueron cuatro veces superiores a los esperados. En este grupo, la respuesta terapéutica fue también proporcionalmente más alta, de acuerdo con la dosis utilizada. Debido a la aparente relación entre elevación de niveles plasmáticos de metabolitos activos derivados de la lovastatina y miopatía, la dosis diaria en pacientes en tratamiento con inmunosupresores no debe exceder los 20 mg/día (ver Posología y forma de administración). Incluso a esta dosis, deben considerarse cuidadosamente los beneficios y riesgos del uso de lovastatina en pacientes tratados con inmunosupresores. El tratamiento con lovastatina se debe interrumpir o suspender temporalmente en pacientes con enfermedad aguda grave indicativa de miopatía o que presenten factores de riesgo que predispongan al desarrollo de insuficiencia renal secundaria o rabdomiólisis, como infección aguda grave, hipotensión, cirugía mayor, traumatismo, alteración metabólica, endocrina o electrolítica grave y convulsiones no controladas. Se debe recomendar a los pacientes que acudan a la consulta prontamente si presentan dolor muscular sin causa justificada, o ligera sensación de dolor o debilidad, particularmente si se acompaña de malestar o fiebre. En los ensayos clínicos no se han observado efectos adversos de la lovastatina sobre el cristalino. En pacientes de edad avanzada la eficacia de la lovastatina parece similar a la observada en adultos mas jóvenes y no se ha observado aumento apreciable de la frecuencia de efectos adversos clínicos o de laboratorio en este grupo de pacientes. Hipercolesterolemia familiar homocigótica: el fármaco ha resultado menos eficaz en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica, posiblemente debido a que estos pacientes no tienen receptores para LDL funcionantes. En estos pacientes homocigóticos parece que es más probable que la lovastatina cause un aumento de las transaminasas (ver Reacciones adversas). Hipertrigliceridemia:
la lovastatina produce solamente un moderado efecto hipotrigliceridemiante,
por lo que no está indicada cuando la hipertrigliceridemia es la anomalía
de más importancia (por ejemplo, hiperlipemias tipos I, IV y V).
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INTERACCIONESDerivados cumarínicos: cuando se administran concomitantemente lovastatina y anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina puede aumentar en algunos pacientes. Por lo tanto, en pacientes en tratamiento con anticoagulantes se deberá determinar el tiempo de protrombina antes de comenzar el tratamiento con lovastatina y, posteriormente, se deberá someter a los pacientes a los controles recomendados para pacientes en tratamiento con anticoagulantes cumarínicos. Antipirina: puesto que la lovastatina no afecta a la farmacocinética de la antipirina, no son de esperar interacciones con otros fármacos metabolizados por la vía del sistema microsomal hepático. Propranolol: en voluntarios normales, no se han observado interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticas clínicamente significativas con la administración concomitante de dosis únicas de lovastatina y propranolol. Digoxina: en pacientes con hipercolesterolemia, la administración concomitante de lovastatina y digoxina no influyó en la concentración plasmática de digoxina. El verapamil y el diltiazem pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de la simvastatina, lovastatina, atorvastatina, y cerivastatina, que son todas ellas sujstratos para la isoenzima. Se ha publicado un estudio en el que el diltiazem ocasionó un aumento de las concentraciones de lovastatina pero no de la pravastatina. En este estudio el dialtiazem aumentó de forma significativa las concentraciones máximas de la lovastatina y la AUC, pero no afectó su elimninación. Otros tratamientos concomitantes: en estudios clínicos se usó lovastatina juntamente con beta bloqueantes, antagonistas del calcio, diuréticos y antiinflamatorios no esteroideos sin que se evidenciaran interacciones adversas clínicamente significativas.
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Entre las interacciones de la lovastatina con los alimentos destaca su interacción en zumo de pomelo. Esta fruta contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos. La coadministración de lovastatina con cantidades no muy grandes de zumo de pomelo (< 250 ml/dia) aumenta las concentraciones plasmáticas de la lovastatina y, con toda seguridad, elevará igualmente los niveles plasmáticos de la simvastatina, atorvastatina y cerivastatina, todos ellas sustratos de la CYP3A. Debe evitarse el consumo del pomelo durante el tratamiento con las estatinas, incluyendo la simvastatina, con objeto de evitar rabdomiólisis o miopatías.
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La levadura del arroz rojo (Monascus purpureus) contiene varios compuestos que en conjunto se conocen como monacolinas, sustancias que se sabe que ayudan a inhibir la síntesis del colesterol. Una de éstas, el "Monacolin K" es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. El extracto de levadura del arroz rojo se comercializa en varios paises en combinaciòn con vitaminas y minerales como suplemento alimentario. No se recomienda uso de esta levadura en los pacientes tratados con las estatinas, incluyendo la lovastatina
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REACCIONES ADVERSAS
La lovastatina generalmente se tolera bien. La mayoría de las reacciones adversas observadas han sido leves y transitorias. En estudios clínicos controlados, las reacciones adversas producidas con una frecuencia mayor del 1% fueron: flatulencia, diarrea, estreñimiento, náuseas, dispepsia, mareo, visión borrosa, cefalea, calambres musculares, mialgia, rash cutáneo y dolor abdominal. Otros efectos secundarios que ocurrieron en un 0,5 % a 1% de los pacientes fueron: fatiga, prurito, sequedad de boca, insomnio, trastornos del sueño y disgeusia. También se describieron en raras ocasiones casos de miopatía y rabdomiólisis. Desde la comercialización del fármaco se han descrito además las siguientes reacciones adversas: hepatitis, ictericia colestática, vómitos, anorexia, parestesias, trastornos psíquicos incluyendo ansiedad, necrólisis epidérmica tóxica y eritema multiforme, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson. Se ha comunicado en raras ocasiones un aparente síndrome de hipersensibilidad que se manifiesta por uno o varios de los siguientes síntomas: anafilaxia, angioedema, síndrome lupus-like, polimialgia reumática, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, anemia hemolítica, positividad de los anticuerpos antinucleares (ANA), aumento de la velocidad de sedimentación globular (VSG), artritis, artralgia, urticaria, astenia, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, escalofríos, disnea y malestar general. Alteraciones de las pruebas de laboratorio: en raras ocasiones se han comunicado elevaciones marcadas y persistentes de las transaminasas séricas. También se han comunicado otras anomalías de las pruebas de función hepática, incluyendo elevación de la fosfatasa alcalina y bilirrubina. Se han comunicado aumentos de la creatinfosfoquinasa sérica (atribuibles a la fracción no cardiaca de la CPK). Estas elevaciones han sido habitualmente ligeras y transitorias, habiéndose comunicado elevaciones significativas solamente en muy raras ocasiones.
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No se conoce hasta la fecha ningún tratamiento específico para el control de la sobredosificación. Se deben aplicar medidas generales y vigilar la función hepática. Actualmente se desconoce si la lovastatina y sus metabolitos son dializables. Cinco voluntarios sanos tomaron hasta 200 mg de lovastatina en una sola dosis y no sufrieron ningún trastorno de importancia clínica. Se han notificado unos cuantos casos de sobredosificación accidental; ninguno de los pacientes presentó síntomas específicos y todos se recuperaron sin secuelas. La dosis mas alta ingerida ha sido de 5 a 6 g.
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 9 de enero de 2008.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Reducción
de los niveles elevados de colesterol total y LDL-colesterol en pacientes
con hipercolesterolemia primaria que no hayan respondido adecuadamente
a la dieta y otras medidas aisladas:
