DESCRIPCION

La levofloxacina es el isómero L de la ofloxacina, una fluoroquinolona antibacteriana, utilizada en el tratamiento de infecciones producidas por gérmenes sensibles. En comparación con el racémico, la levofloxacina muestra una semi-vida plasmática más larga lo que permite una sola administración al día, siendo además unas dos veces más potente frente a gérmenes gram-positivos y gram-negativos, incluyendo el bacilo tuberculoso. Las Pseudomonas aeruginosas y los enterococos faecalis son sólo moderadamente susceptibles, mientras que la Serratia marcescens es resistente.

Mecanismo de acción: la levofloxacina inhibe la topoisomerasa IV y la DNA-girasa bacterianas. Estas topoisomerasas alteran el DNA introduciendo pliegues super helicoidales en el DNA de doble cadena, facilitando el desenrollado de las cadenas. La DNA-girasa tiene dos subunidades codificadas por el gen gyrA, y actuan rompiendo las cadenas del cromosoma bacteriano y luego pegándolas una vez que se ha formado la superhélice. Las quinolonas inhiben estas subunidades impidiendo la replicación y la transcripción del DNA bacteriano. Las células humanas y de los mamíferos contienen una topoisomerasa que actúa de una forma parecida a la DNA-girasa bacteriana, pero esta enzima no es afectada por las concentraciones bactericidas de las quinolonas.

La levofloxacina muestra un efecto post-antibiótico: después de una exposición a este antibiótico, los gérmenes no pueden reiniciar su crecimiento durante unas 4 horas, aunque los niveles del antibiótico sean indetectables. La levofloxacina ha demostrado ser activa "in vitro" y clínicamente efectiva en una serie de infecciones producidas por muchos gérmenes entre los que se encuentra Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae (incluyendo cepas resistentes a la penicilina), Streptococcus pyogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus sp., Klebsiella pneumoniae, Legionella pneumophila, Moraxella catarrhalis, Proteus mirabilis, y Pseudomonas aeruginosa. La levofloxacina es sólo moderadamente activa frente a Enterococcus faecalis y Pseudomonas aeruginosa y sólo está indicada en el tratamiento de infecciones urinarias originadas por estos microorganismos.

Aunque en algunos casos se ha observado resistencia cruzada entre las fluoroquinolonas, gérmenes resistentes a otras quinolonas pueden ser susceptibles a la levofloxacina.

Farmacocinética: la levofloxacina puede administrarse por vía oral, intravenosa u oftálmica. Después de su administración oral, la levofloxacina se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad del 99%. La absorción no es afectada por los alimentos, aunque las contraciones máximas se retrasan una hora. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan entre 1 y 2 horas después de una dosis oral. Después de dosis múltiples de 500 mg/día a en una sola dosis, el estado de equilibrio ("steady state") se alcanza a las 48 horas y las concentraciones plasmáticas medias oscilan entre un máximo de 5,7 mg/ml y 0,5 mg/ml, concentraciones superiores a las mínimas concentraciones inhibitorias de los gérmenes sensibles. Después de la administración oftálmica sólo una pequeña cantidad de levofloxacina pasa a la circulación sistémica.

La levofloxacina se une entre 24-38% a las proteínas del plasma, sobre todo a la albúmina y se distribuye ampliamente por todo el organismo, con un volumen de distribución entre 89 y 112 litros. En los pulmones las concentraciones son aproximadamente 2-5 veces más altas que las concentraciones plasmáticas. La levofloxacina se metaboliza muy poco siendo eliminada en su mayoría sin alterar en la orina (87% de la dosis). El aclaramiento renal tiene lugar por mediante una secreción tubular activa. La administración concomitante de probenecid ocasiona una reducción del 35% del aclaramiento renal de la levofloxacina lo que sugiere que la secreción tiene lugar en los túbulos proximales.

La semi-vida de eliminación de la levofloxacina es de 6 a 8 horas y aumenta en los pacientes con disfunción renal.

Pacientes geriátricos: no se han observado diferencias significativas en las farmacocinéticas de la levofloxacina en pacientes jóvenes o de edades entre 66 y 80 años. La semivida de eliminación después de una dosis de 500 mg por vía oral fue de 6 horas en los primeros y de 7.6 horas en los segundos, atribuyéndose el pequeño aumento observado en los pacientes mayores a la variación de la función renal. No son, por tanto nececesarios, reajustes de las dosis en función de la edad.

Pacientes pediátricos: no se ha determinado la farmacocinética de la levofloxacina en los niños.

Antibiograma: se recomienda la realización de un test de susceptibilidad mediante el método de la difusión en agar utilizando discos con una carga de 5 mg de levofloxacina. Según los diámetros de los halos de inhibición, los microrganismos se clasifican como:

• sensibles: diámetro del halo de inhibición > 17 mm
• moderadamente sensibles: diámetro del halo de inhibición 14 - 16 mm
• resistentes: < 13 mm

INDICACIONES Y POSOLOGIA

La levofloxacina está indicada en el tratamiento de infecciones ligeras, moderadas y graves en adultos (> 18 años) producidas por cepas susceptibles causales de las siguientes infecciones

• Sinusitis maxilar aguda producida por Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, o Moraxella catarrhalis.
• Broquitis aguda o crónica debida a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, o Moraxella catarrhalis.
• Neumonía debida a Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, o Mycoplasma pneumoniae.
• Infecciones de la piel y de los tejidos blandos incluyendo abscesos, celulitis, furúnculos, impétigo, pioderma, heridas infectadas, etc, producidas por Staphylococcus aureus, or Streptococcus pyogenes.
• Infecciones urinarias debidas a Enterococcus faecalis, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, o Pseudomonas aeruginosa.

Administración oral o i.v.

• Adultos: las dosis usuales son de 500 mg por vía oral cada 24 horas durante un total de 7 a 14 días según la gravedad y características de la infección. En los casos en los que no es posible la vía oral, se utiliza la vía intravenosa, administrando 500 mg en una infusión de 60 minutos, una vez cada 24 horas durante 7 a 14 días.

Para el tratamiento de la conjuntivitis bacteriana:

• Administración oftálmica: se utiliza una solución isotónica al 0.5% de levofloxacina, instilando 1 o 2 gotas cada 2 horas durante los 2 primeros días y luego 1 o 2 gotas, cada 4 horas hasta la erradicación de la infección.

El aclaramiento de la levofloxacina está disminuído en los pacientes con disfunción renal, por lo que estos sujetos requieren un reajuste de las dosis. El fabricante sugiere las siguientes dosis en función del aclaramiento de creatinina (CrCl):

• ClCr entre 50 y 80 ml/min: no se requieren reajustes
• ClCr entre 20 y 40 ml/min: dosis inicial: 500 mg; dosis de mantenimiento, 250 mg cada 24 horas
• ClCr entre 10 y 19 ml/min: dosis inicial: 500 mg; dosis de mantenimiento: 250 mg cada 48 horas
• Diálisis: dosis inicial 500 mg; dosis de mantenimiento: 250 mg cada 48 horas

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

No se han establecido la seguridad y eficacia de la levofloxacina en niños o adolescentes de menos de dieciocho años. Las fluoroquinolonas, incluyendo la levofloxacina, inducen osteocondrosis y artropatías en los animales jóvenes de varias especies. Se desconoce hasta que punto pueden tener este efecto en el ser humano.

La levofloxacina puede ocasionar un aumento de la presión intracraneal y una estimulación del sistema nervioso central que puede degenerar en convulsiones y psicosis tóxica. Por este motivo la levofloxacina se debe utilizar con precaución en los pacientes con enfermedades del sistema nervioso central (enfermedades cerebrovasculares, epilepsia, etc) o en presencia de otros factores de riesgo (tratamiento con otros fármacos que actúan sobre el SNC, disfunción renal, etc) que puedan predisponer a las convulsiones.

La levofloxacina está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a las quinolonas. Se han descrito serios efectos secundarios y reacciones anafilácticas incluso después de la primera dosis de levofloxacina. El fármaco se debe discontinuar si aparece algún síntoma de hipersensibilidad tal como rash cutáneo.

Como ocurre con cualquier agente antibacteriano, la levofloxacina altera la flora intestinal del colon y permite el crecimiento del Clostridium difficile, cuya toxina puede originar una colitis pseudomembranosa, con la correspondiente diarrea.

Las quinolonas han sido asociadas a la ruptura de tendones, por lo que debe discontinuarse la levofloxacina si se desarrolla dolor tendinoso.

Aunque en la levofloxacina es más hidrosoluble que otras quinolonas, debe asegurarse una correcta hidratación del paciente con objeto de prevenir la formación de cristales en la orina, debido a que este fármaco se elimina extensamente por vía renal. Se debe administrar con precaución y ajustar la dosis en los pacientes que tengan un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

Aunque las reacciones de fototoxicidad han sido observadas en raras ocasiones durante el tratamiento con la levofloxacina, se recomienda que los pacientes eviten una excesiva exposición a la luz solar. Si se produce fototoxicidad, el tratamiento debe ser interrumpido.

Se han descrito alteraciones de la glucosa en sangre en diabéticos tratados con agentes hipoglucemiantes orales y levofloxacina. Se recomienda un cuidadoso control de la glucemia si se administra levoflocaxina a diabéticos de tipo I.

La levofloxacina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios controlados durante el embarazo, en las ratas se observó un aumento de la mortalidad fetal y una disminución del peso de los fetos. Por lo tanto la levofloxacina sólo se administrará si los beneficios para la madre superan los riesgos potenciales para el feto.

Es muy probable que la levofloxacina se excrete en la leche materna ya que el racémico, la ofloxacina, lo hace. Debe evitarse la administración del levofloxacina durante la lactancia por las artropatías que las quinolonas ocasionan en varias especies animales. Debe considerarse la discontinuación del pecho o el paso a una lactancia artificial.

INTERACCIONES

Las quinolonas forman quelatos con los cationes divalentes y trivalentes. La absorción de la levofloxacina puede ser reducida de manera considerable si se administra concomitante con medicamentos que contenga sales de aluminio, calcio, magnesio, o de cinc, especialmente sí la administración se hace al mismo tiempo o en un plazo inferior a 60 minutos.

Algunos de los fármacos que interfieren con la absorción de levofloxacina son los antiácidos, el sucralfato, el salicilato de magnesio, las multivitaminas o cualquier medicamento que contenga como excipiente estearato de magnesio. Se desconoce si el subsalicilato de bismuto interfiere con la biodisponibilidad de la levofloxacina.

Algunas quinolonas inhiben el aclaramiento de hepático de la cafeína, por lo que se recomienda disminuir al máximo el consumo de café o de bebidas que contengan esta sustancia durante el tratamiento con levofloxacina.

La administración concomitante de warfarina y quinolonas puede ocasionar un aumento del tiempo de protrombina y del INR. Se recomienda vigilar estrechamente los pacientes estabilizados con warfarina que reciban al mismo tiempo levofloxacina. Esta interacción puede ocurrir 2 a 16 días después de iniciarse el tratamiento con la quinolona, aumentando el riesgo de episodios de sangrado.

Aunque en un estudio en voluntarios la administración de levofloxacina no afectó los parámetros fármacocinéticos de una dosis intravenosa de teofilina, algunas quinolonas reducen el aclaramiento de la teofilina aumentando sus niveles plasmáticos con el correspondiente riesgo de toxicidad. Por este motivo, la levofloxacina se debe administrar con precaución en los pacientes que se encuentren con un tratamiento a base de teofilina.

El uso concomitante de ciclosporina y fluoroquinolonas puede ocasionar un aumento de las concentraciones plasmáticas de ciclosporina. Sin embargo, un estudio en voluntarios sanos demostró que la levofloxacina no afectaba de forma significativa los parámetros fármacocinéticos de la ciclosporina. Por lo tanto no se requieren en reajustes en las dosis en los pacientes tratados con este inmunosupresor. Tampoco se han observado interacciones significativas entre la levofloxacina y la digoxina.

Cuando se administran cimetidina o probenecid a pacientes tratados con levofloxacina se observa un aumento del área bajo la curva y de la semi-vida de la levofloxacina. Estos cambios no tienen, sin embargo, un gran significado clínico y no requieren un reajuste de la dosis.

La administración concomitante de fármacos antiinflamatorios no esteroídicos puede aumentar el riesgo de una estimulación del sistema nervioso central.

No se ha estudiado específicamente la fármacocinética de la levofloxacina cuando se administra simultáneamente procainamida. Sin embargo se sabe que el racémico, la ofloxacina, reduce el aclaramiento renal de la procainamida. Después de dosis únicas de procainamida las concentraciones máximas de este fármaco aumentan desde 4,8 a 5,8 mg/ml, probablemente debido a que la ofloxacina impide la secreción renal tubular de la procainamida. Esta interacción es también posible con la levofloxacina.

La levofloxacina no debe utilizarse conjuntamente con fármacos antiarrítmicos de la clase IA (como la procainamida o la quinidina) o de la clase III (como la aminodarona, butilida y sotalol). Otras medicaciones que pueden prolongar el intervalo QT si se administra en conjuntamente con la levofloxacina son los antidepresivos triciclícos, algunas medicaciones antipsicóticas (fenotiazinas, haloperidol, pimozida, risperidona y serpindol), astemizol; bepridil; bromperidol; cisaprida; claritromicina; diltiazem; disopiramida; dolasetron; encainida; eritromicina; flecainida; probucol; terfenadina; terodilina; sparfloxacina; tocainida; y verapamil entre otros.

Las quinolonas y los retinoides no deben ser utilizados conjuntamente ya que puede potenciarse la mutua fototoxicidad.

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia total de efectos adversos observados durante los estudios clínicos controlados con la levofloxacina asciende al 6,2%. Los más frecuentes son náusea/vómitos (8.7%), diarrea (5.4%), cefaleas (5.4%) y constipación (3,1%). La cefalea también es frecuente cuando la levofloxacina se administra por vía oftálmica. Otros efectos adversos observados en menos del 1% de los pacientes han sido insomnio (2,9%), mareos (2,5%), dolor abdominal, (2%),dispepsia (2%), rash maculopapular (1,7%), vaginitis (1,8%), flatulencia y (1,6%) y dolor abdominal (1,4%). En un 3,7%, el tratamiento con levofloxacina tuvo que ser abandonado debido a reacciones adversas.

Las quinolonas pueden aumentar la presión intracraneal y estimular el sistema nervioso central ocasionando temblores, ansiedad, confusión, alucinaciones, paranoia, depresión, pesadillas, insomnio y a veces (< 0,3% ) convulsiones. Estas reacciones adversas pueden ocurrir incluso después de la primera dosis del fármaco, aunque suelen estar asociadas a las concentraciones más altas.

Reacciones adversas graves y a veces fatales han sido descritas en casos de hipersensibilidad en pacientes tratados con quinolonas (por ejemplo síndrome Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica). Otras reacciones alérgicas pueden ser neumonitis alérgica, choque anafiláctico, eritema multiforme y anemia hemolítica. En caso de aparecer cualquier síntoma de alergia se debe discontinuar inmediatamente la levofloxacina.

Como ocurre con todos los antibióticos, la levofloxacina altera la flora intestinal pudiendo aparecer colitis pseudomembranosa como consecuencia de un crecimiento excesivo del Clostridium difficile. Por este motivo en casos de diarrea se debe considerar la presencia de colitis pseudomembranosa.

Se han descrito casos de ruptura de tendones en pacientes tratados con quinolonas (tendón de Aquiles, tendones de las manos y articulaciones del hombro que han sido unilaterales o bilaterales). Entra dentro de lo posible una reacción adversa de este tipo en el caso de la levofloxacina.

Raras veces se ha observado fototoxicidad en el caso de la levofloxacina, pero esta reacción adversa es relativamente frecuente con las fluoroquinolonas. Los pacientes deberán evitar una exposición excesiva a la luz solar.

Algunas anormalidades de laboratorio observadas después de un tratamiento con levofloxacina incluyen eosinofilia y leucopenia.

La inyección intravenosa rápida del levofloxacina puede producir hipotensión. Esta reacción adversa se previene administrando el fármaco por infusión intravenosa a largo de 60 minutos.

Después de la administración de levofloxacina oftálmica se han comunicado cefaleas, deterioro transitorio de la visión fiebre, irritación ocular (ardor), dolor y malestar en los ojos, faringitis y fotofobia. Otros efectos adversos menos frecuentes han sido reacciones alérgicas, blefaredema, prurito ocular y xeroftalmia.