LEUPROLIDE EN VADEMECUM

	DESCRIPCION El leuprolide es un análogo sintético de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Este fármaco se administra por inyección y se utiliza como un antagonista hormonal en el tratamiento del cáncer de próstata o cáncer de mama, así como en el tratamiento de la endometriosis. La sustitución de dos aminoácidos en la hormona natural origina una actividad más sostenida y un mejor control hormonal de los carcinomas. La formulación depot de leuprolide está indicada en el tratamiento de leiomiomas uterinos, endometriosis y cáncer de próstata avanzado. Mecanismo de acción: el leuprolide origina una castración farmacológica y priva de testosterona y de estrógenos a los tumores hormono-dependientes. Durante un tratamiento corto o intermitente, el leuprolide tiene la misma acción estimulante que la LHRH, pero el tratamiento crónico suprime la liberación de gonadotropinas de la glándula pituitaria y reduce la síntesis de esteroides del ovario y de los testículos. En el varón, esta actividad interrumpe la producción de testosterona en los testículos, y en la mujer inhibe la producción ovárica de estrógenos. En los pacientes con endometriosis, este estado hipoestrogénico alivia el dolor sintomático de la enfermedad y reduce el número de lesiones del endometrio. La administración de leuprolide produce inicialmente una superproducción de las hormonas estimulante del folículo (FSH) y luteinizante (LH) que actúan reactivamente sobre la próstata o la mama, pero con el tiempo, esta reacción se atenúa consiguiéndose la castración completa en 1-2 semanas. Farmacocinética: el leuprolide se administra subcutánea o intramuscularmente. El leuprolide subcutáneo se absorbe rápida y completamente con una biodisponilidad del 94%. Después de una inyección intramuscular, los niveles máximos se alcanzan a las 4 horas. En el caso de inyección depot, cada semana se absorbe entre el 20 y el 25% de la dosis administrada. Una vez absorbida, se encuentran elevadas concentraciones del fármaco en el hígado, la glándula pineal, los riñones y los tejidos de la pituitaria. La unión a las proteínas del plasma humano "in vitro" es el 43-49%. Como la hormona natural, el leuprolide es metaboilizado en la pituitaria anterior y en el hipotálamo. La semi-vida de eliminación es de unas 3 horas.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata: Administración subcutánea: Adultos; en varios estudios clínicos se ha utilizado la dosis de 1 mg/dia s.c. Administración intramuscular (forma depot): Adultos: se ha comprobado la efectividad de una dosis de 3.75 mg i.m cada 28 días durante 28 semanas. Dado que la hiperplasia de próstata es una condición reversible si se discontinúa el tratamiento, este debe proseguirse todo el tiempo que sea necesario. Tratamiento paliativo del cáncer de próstata avanzado (cuando la cirugía o la terapia estrogénica no están indicados o son inaceptables): Administración subcutánea: 1 mg/día Administración intramuscular (forma depot) : 7.5 mg (inyección i.m. depot) una vez al mes o 22.5 mg cada 3 meses (84 días) o 30 mg cada 4 meses (16 semanas). Tratamiento del cáncer de mama: Administración subcutánea: 1 mg s.c. una vez al día Administración intramuscular (forma depot) : 7.5 mg (inyección i.m. depot) una vez al mes o 22.5 mg cada meses (84 días) o 30 mg cada 4 meses (16 semanas). Tratamiento de la endometriosis: Administración subcutánea: 1 mg s.c. una vez al día Administración intramuscular (forma depot) : 7.5 mg (inyección i.m. depot) una vez al mes o 22.5 mg cada meses (84 días) o 30 mg cada 4 meses (16 semanas). Tratamiento de la pubertad central precoz idiopática o neurogénica en niños de 8 a 9 años: Intramuscular o subcutánea (suspensión): Niños de > 37.5 kg: 0.3 mg/kg, o un mínimo de 15 mg, i.m. o s.c. en forma de una dosis única repetida cada 4 semanas Niños de 25 a 37.5 kg: 0.3 mg/kg, o un mínimo de 11.25 mg i.m. o s.c. en forma de una dosis única repetida cada 4 semanas Niños de < 25 kg: 0.3 mg/kg, o un mínimo de 7.5 mg i.m. o s.c. en forma de una dosis única repetida cada 4 semanas Administración subcutánea (solución): 50 µg/kg s.c. una vez al día. Si la respuesta no fuera satisfactoria, las dosis se pueden ir aumentando a razón de 10 µg/kg/dia Tratamiento preoperatorio de la anemia debida a un leiomioma uterino (fibroide) en combinación con un suplemento de hierro: Administración intramuscular Adultos: 3.75 mg i.m. una vez al mes o 11.25 mg i.m. cada 3 meses en combinación con un suplemento de hierro. La duración recomendada del tratamiento es de 3 meses. El retratamiento dependerá de los resolución de los síntomas- Tratamiento de los síntomas inespecíficos asociados al síndrome premenstrual: Administración subcutánea: Adultos: 0.5—1 mg s.c. una vez al día Debido al perfil de reacciones adversas (osteoporosis, enfermedad coronaria prematura) se considera el leuprolide como un fármaco de tercera línea para el tratamiento del síndrome premenstrual. No se requiere un reajuste de la dosis en los pacientes con disfunción hepática.
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La formulación de leuprolide puede contener alcohol bencílico, y por lo tanto, los pacientes alérgicos a esta sustancia pueden desarrollar una reacción alérgica, presentando eritema e induración en el lugar de la inyección. En el tratamiento del carcinoma prostático, el leuprolide puede producir ocasionalmente un empeoramiento de los síntomas tales como dolor osteogénico o parálisis con posibles complicaciones fatales. Los pacientes con riesgo de estos síntomas paradójicos son los que muestran metástasis espinales. Los pacientes con un cáncer de próstata grave, en los que es esencial un rápido alivio sintomático, deberán ser tratados con precaución por la posibilidad de estos efectos exacerbados. Los pacientes con obstrucción del tracto urinario o con lesiones medulares pueden mostrar un empeoramiento de los síntomas durante la primera semana de tratamiento. En el tratamiento de la endometriosis, el leuprolide interrumpe la menstruación. Las pacientes que mantengan su ciclo o experimenten un adelanto de las hemorragias durante el tratamiento con leuprolide deberán informar a su médico. El fármaco no se debe administrar a mujeres con disfunción uterina o hemorragias vaginales sin diagnosticar. El leuprolide debe ser administrado con precaución en las mujeres con osteoporosis. El tratamiento con este fármaco aumenta el riesgo de pérdida de densidad ósea.
	El leuprolide pertenece a la categoría X de riesgo durante el embarazo y no debe ser administrado a mujeres embarazadas ya que podría provocar un aborto espontáneo. Tampoco se debe administrar este fármaco durante la lactancia.
	INTERACCIONES Aunque no se han comunicado interacciones del leuprolide con otros fármacos, el tratamiento con andrógenos o estrógenos está relativamente contraindicado, dado que estos fármacos podrían contrarrestar los efectos terapeúticos del leuprolide. Como precaución y hasta que existan datos suficientes, se recomienda no administrar con el leuprolide los fármacos que causan hiperprolactinemia (como algunos antipsicóticos, la cimetidina, la metildopa, la metoclopramida y la reserpina), ya que la hiperprolactinemia disminuye los receptores pituitarios a la hormona liberadora de gonadotropinas. La dehidroepiandrosterona, DHEA podría tener algún efecto sobre tratamientos hormonales dada la complejidad de sus efectos. Parece prudente no adminstrar DHEA con leuprolide ya que podría interferir con el tratamiento.
	Algunas plantas medicinales o terapias alternativas pueden tener un efecto sobre la función hipotálamo-hipofisiaria o sobre las concentraciones de hormonas, interfiriendo con el tratamiento con leuprolide. Por ejemplo, la Cimicifuga racemosa, puede suprimir la hormona leuteinizante y antagonizar los tratamientos enfocados a incrementar la producción de gonadotropinas.
	REACCIONES ADVERSAS Los efectos secundarios más frecuentes asociados al tratamiento con leuprolide incluyen los síntomas menopaúsicos (50%), especialmente los sofocos y la diaforesis. Estos síntomas pueden ocurrir tanto en hombres como en mujeres y se deben a la disminución de los estrógenos que induce este fármaco. Los sofocos remiten usualmente de forma espontánea y no rquieren que se interrumpa el tratamiento. Las mujeres premenopaúsicas desarrollan amenorrea. Como resultado de la disminución de la producción de testosterona, aproximadamente el 20% de los hombres muestran atrofia testicular durante el tratamiento con leuprolide. Algunos (2%) desarrollan impotencia y un 3% muestra ginecomastia. En ocasiones también se ha observado una disminución de la líbido. Otras reacciones adversas que se han comunicado durante el tratamiento con leuprolide incluyen rash, urticaria, reacciones de fotosensibilización, hipotensión, leucopenia, neuropatía periférica, embolismo pulmonar, molestias articulares (artralgia, mialgia), cefaleas, alteraciones del sueño y disnea. Al iniciarse un tratamiento con leuprolide se estimula inicialmente la hipófisis para que libere gonadotropinas, causando un empeoramiento de los signos y síntomas asociados a enfermedades hormono-dependientes como el carcinoma prostático o la endometriosis. Esta exacerbación suele ser pasajera y se manifiesta en un aumento del dolor osteogénico y ocasionalmente en síntomas del tracto genitourinario (disuria, hematuria, incontinencia, espasmos de vejiga, dolor prostático, inflamación del pene e infecciones del tracto urinario). Los efectos del leuprolide sobre el sistema nervioso central incluyen mareos, vértigo, insomnio, desordenes neuromusculares y cefaleas (10%).
	PRESENTACION GINECRIN DEPOT 3.75 mg (ABBOTT CIENTIFICA) PROCRIN VIAL: 2.8 mL (ABBOTT) PROCRIN DEPOT: 7.5 mg/vial (ABBOTT) PROCRIN 22.5 mg/vial (ABBOTT)
	REFERENCIAS Oesterling JE. LHRH agonists. A nonsurgical treatment for benign prostatic hyperplasia. J Androl 1991;12:381—8. Eri LM, Tveter KJ. A prospective, placebo-controlled study of the luteinizing hormone-releasing hormone agonist leuprolide as treatment for patients with benign prostatic hyperplasia. J Urol 1993;150:359—64. Catalona WJ. Management of cancer of the prostate. N Engl J Med 1994;331:996—1004. Smith S, Schiff I. The premenstrual syndrome - diagnosis and management. Fertility and Sterility 1989;52:527—43. Demopoulos RI, Mesia AF. Effects of leuprolide acetate on treatment of leiomyomata--clues to mechanisms of action. Adv Anat Pathol 1998 Mar 5:2 129-36 Mesia AF, Williams FS, Yan Z, Mittal K. Aborted leiomyosarcoma after treatment with leuprolide acetate. Obstet Gynecol 1998 Oct 92:4 Pt 2 664-6 Adjei AL, Hsu L: Leuprolide and other LH-RH analogues. Pharm Biotechnol 1993 5: 159-99
	Monografía revisada el 2 de abril de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).