DESCRIPCION

El ketazolam es una benzodiazepina de larga duración utilizada por vía oral como anxiolítico y antiespástico.

Mecanismo de acción: las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbicas, tálamo, hipotálamo del sistema nervioso central y puede producir todo tipo de depresión del SNC incluyendo la sedación y la hipnosis, así como la relajación del músculo esquelético, y una actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente indica que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través de la fijación del ácido gamma-aminobutírico al receptor complejo (GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos en los subtipos de receptores específicos denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones de ansiolíticos y sedantes. Otros subtipos específicos del receptor de benzodiazepina están acoplados a los receptores de GABA-A. Tres tipos de receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 están situados en el cerebelo y la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal, y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación del receptor BNZ1 es un mediador del sueño mientras que el receptor de BNZ2 afecta a la relajación muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinación motora, y la memoria. Las benzodiazepinas se unen inespecíficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en última instancia, modulan los efectos de GABA. A diferencia de los barbitúricos que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongación del tiempo en el que los canales de cloruro están abiertos, benzodiazepinas aumentan los efectos de GABA mediante el aumento de la afinidad del GABA para el receptor de GABA. La unión de GABA al sitio abre el canal de cloruro lo que resulta en una membrana celular hiperpolarizada que impide aún más la excitación de la célula.

La acción ansiolítica de las benzodiazepinas puede ser un resultado de su capacidad para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la inhibición de las vías mono-y polisinápticas. Las benzodiazepinas también pueden deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente.

Los estudios en animales sobre las acciones anticonvulsivas sugieren que las benzodiazepinas aumentan la inhibición presináptica de las neuronas, limitando de este modo la propagación de la actividad eléctrica, a pesar de que no inhiben la descarga del foco anormal.

Las benzodiazepinas alivian el insomnio mediante la disminución de la latencia de sueño y el aumento de la continuidad del mismo y el tiempo total de sueño a través de sus efectos sobre el GABA. 

Farmacocinética: después de su administración oral, el ketazolam es bien absorbido, en su mayor parte como fármaco inalterado, el cual es rápidamente demetilado a metabolitos activos como el N­desmetil­ketazolam. Una pequeña proporción del ketazolam es transformada en diazepam que es, a su vez, metabolizado a su N­desmetil­metabolito. El Diazepam libre aparece en solo muy pequeñas cantidades.

Después de una dosis oral de 30 mg de Ketazolam, la Cmax del N­desmetil metabolito en la sangre es de 193,7 mg/ml, con
una Tmax de 12 horas. La semivida de eliminación del ketazolam está comprendida entre 6 y 25 horas. Sus N­desmetil metabolitos tienen una semivida de 52 horas de media, con bastante variabilidad interindividual.

Los metabolitos del ketazolam se distribuyen en todos los tejidos y penetran rápidamente en el sistema nervioso central. Las concentraciones encontradas en el cerebro son generalmente más altas que las correspondientes concentraciones en sangre. Atraviesa la placenta y se excreta por la leche materna. La unión a proteínas séricas es cerca del 93%.

La excreción se realiza principalmente por la orina como metabolitos (2­OH metabolitos, oxazepam, etc.) conjugados con el
ácido glucurónico.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de los estados de ansiedad patológicos que no puedan ser controlados por otros tratamientos no
farmacológicos

Administración oral

• Adultos (mayores de 18 años): la dosis efectiva para el tratamiento de la ansiedad varía de 15 a 60 mg cada 24 horas; es generalmente administrada en una sola dosis por la noche antes de acostarse, pero puede ser dividida en varias dosis durante 24 horas. Se recomienda iniciar el tratamiento con dosis de 15 mg, que puede ser incrementada dependiendo de la respuesta al tratamiento. En muchos casos, una dosis de 30 mg antes de acostarse es efectiva.

Tratamiento de la espasticidad asociada a los accidentes vasculares cerebrales, traumatismos espinales, síndrome cervical, rigidez de la encefalitis, etc

Administración oral

• Adultos (mayores de 18 años): la dosis efectiva para el tratamiento de la ansiedad varía de 15 a 60 mg cada 24 horas;

La duración del tratamiento debe ser lo más corta posible. Se deberá evaluar al paciente a intervalos regulares, considerando la necesidad de continuar el tratamiento, especialmente en aquellos pacientes libres de síntomas. De forma general, la duración total del tratamiento no debe superar las 8­12 semanas, incluyendo la retirada gradual del mismo.

CONTRAINDICIONES Y PRECAUCIONES

El ketazolam está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al ketazolam y a las benzodiazepinas. También está contraindicada en pacientes con miastenia grave, debido a que la actividad relajante muscular de las benzodiacepinas puede producir un empeoramiento de la enfermedad, con aumento de la fatiga muscular. También está contrandicado en la insuficiencia respiratoria severa y en la apnea del sueño.

No se debe administrar ketazolam a pacientes con insuficiencia hepática severa debido al riesgo asociado de encefalopatía ni en el glaucoma de angulo estrecho. Como todas las benzodiazepinas en ketozolam tiene un cierto efecto anticolinérgico que puede aumentar la presión intraocular y agravar la enfermedad.

El uso prolongado y las dosis elevadas de las benzodiazepinas puede producir dependencia psíquica o física. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones.

Las benzodiacepinas pueden producir intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos. Además puede aparecer insomnio de rebote y ansiedad si el fármaco se retira brucamente. Después de un uso continuado durante algunas semanas, puede detectarse un cierto grado de pérdida de eficacia con respecto a los efectos hipnótico

Las benzodiazepinas, incluyendo el ketazolam, pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.

Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de la enfermedad psicótica. En la ansiedad asociada a la depresión se han observado episodios de manía e hipomanía con riesgo de suicidio.

El ketazolam puede ocasionar reacciones fotosensibilidad en pacientes sensibles. No se recomienda la exposición al sol

El ketazolam se metaboliza a través de enzimas hepáticas y puede inducir determinadas enzimas como la sintetasa de ácido delta-aminolevulínico, que puede dar lugar a aumento de porfirinas, lo que provoca la exacerbación de la porfiria. Deberamn tomarse precauciones si se adminitra este fármaco a pacientes con porfiria-

El ketazolam se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Otras benzodiazepinas atraviesan la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiacepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre.

Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiacepinas durante el embarazo. El uso de benzodiacepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación.

Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, por lo que se debería evitar su uso. La posibilidad de que una mujer en tratamiento pueda quedarse embarazada y de interrumpir el tratamiento en el caso de que se haya producido el embarazo debe considerarse.

El ketazolam se excreta con la leche materna. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiacepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.

INTERACCIONES

El alcohol etílico puede potenciar los efectos depresores del ketozolam sobre el sistema nervioso central. Este efecto ha sido comprobado con otras benzodiazepinas como el clorazepato, el diazepam, el nitrazepam y otras benzodiazepinas.

La administración concomitante de ketazolam con fármacos depresores del SNC, incluyendo los agonistas opiáceos, butorfanol, nalbufina, pentazocina, fenotiazinas, barbitúricos, algunos H1-bloqueadores (por ejemplo, bromfeniraminae, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, prometazina, trimeprazina), entacapona, anestésicos generales, tramadol, antidepresivos tricíclicos u otros ansiolíticos, sedantes e hipnóticos pueden potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, aumento de la sedación o depresión respiratoria) de cualquiera de los agentes.

Los anticonceptivos orales pueden aumentar los efectos de ketazolam ya que inhiben el metabolismo oxidativo, lo que aumenta las concentraciones séricas de la benzodiazepina administrada concomitantemente.  Los pacientes bajo tratamiento anticonceptivo oral deben ser vigilados cuidadosamente para detectar un aumento de la respuesta al ketazolam  

Los betabloqueantes (metoprolol, propranolol) pueden aumentar lo niveles plasmáticos de las benzodiazepinas, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

Algunas otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) han mostrado una disminución de su aclaramiento y aumento de la semivida plasmática, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por posible inhibición de su metabolismo cuando se han administrado con disulfiram

Se ha registrado una inhibición del efecto antiparkinsoniano, por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos cuando algunas benzodiazepinas han sido administradas con el levodopa.

El flumazenil y las benzodiazepinas poseen efectos farmacológicos opuestos. El flumazenil se utiliza específicamente para revertir las acciones de las benzodiazepinas. Los médicos deben tener en cuenta que la duración de la acción de algunas benzodiazepinas puede ser mucho más larga que la de flumazenil y que puede ser necesario repetir las dosis de flumazenil-

Las sustancias que actúan sobre el SNC, incluyendo los barbitúricos y agentes psicofarmacológicos, pueden interactuar con la valeriana, Valeriana officinalis. Estas interacciones son probablemente de naturaleza farmacodinámica, o como resultado de mecanismos de acción aditivos. La posibilidad de interacciones farmacodinámicas de ansiolíticos, sedantes, hipnóticos con la valeriana aconsejan evitar el uso de esta planta.

REACCIONES ADVERSAS

Como con otras benzodiazepinas las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir: Somnolencia, embotamiento afectivo, reducción del estado de alerta, confusión, fatiga, cefalea, mareo, debilidad muscular, ataxia o diplopia. Estos fenómenos ocurren predominantemente al comienzo del tratamiento y generalmente desaparecen con la administración continuada. Pueden ocurrir ocasionalmente otras reacciones adversas tales como alteraciones gastrointestinales, cambios en la libido o reacciones cutáneas. La utilización de benzodiazepinas puede desenmascarar una depresión existente.

Al utilizar benzodiazepinas o compuestos similares, pueden aparecer reacciones paradójicas como intranquilidad, agitación,
irritabilidad, agresividad, delirio, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otras
alteraciones de la conducta. Dichas reacciones pueden ser severas y aparecen más frecuentemente en niños y ancianos.

La administración del ketazolam, incluso a dosis terapéuticas, puede conducir al desarrollo de dependencia física: la
supresión del tratamiento puede conducir al desarrollo de fenómenos de retirada o rebote. También puede producirse dependencia psíquica y se han comunicado casos de abuso

Al igual que ocurre con otras benzodiazepinas, la sobredosis no representa una amenaza vital a no ser que su administración se combine con otros depresores centrales (incluyendo alcohol).

La sobredosificación con benzodiazepinas se manifiesta generalmente por distintos grados de depresión del sistema
nervioso central, que pueden ir desde somnolencia hasta coma. En casos moderados, los síntomas incluyen somnolencia,
confusión y letargia, mientras que en casos más serios, pueden aparecer ataxia, hipotonía, hipotensión, depresión respiratoria, raramente coma y muy raramente muerte.

Tras una sobredosis de benzodiazepinas, debe inducirse el vómito (antes de una hora) si el paciente conserva la
consciencia o realizarse un lavado gástrico. Si el vaciado gástrico no aporta ninguna ventaja, deberá administrarse carbón activado para reducir la absorción. Puede usarse el flumazenilo como antídoto.

PRESENTACIONES

SEDOTIME, ketazolam, caps con 15, 30 y 45 mg.

REFERENCIAS

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