El ketorolac es un fármaco anti-inflamatorio no esteroídico que también posee propiedades analgésicas y antipiréticas. Químicamente, se asemeja a la indometacina y al tolmetin. El ketorolac está indicado como analgésico para el alivio a corto plazo del dolor. Cuando se administra sistémicamente su eficacia analgésica y el comienzo del efecto son similares a los de la morfina, pero acompañados de menos efectos secundarios, en particular somnolencia, naúseas y vómitos. El ketorolac se administra igualmente por vìa oral y, en algunos países existe una solución oftalmica que se utiliza en el tratamiento de la conjuntivitas alérgica primaveral y el dolor e inflamación subsiguientes a una cirugía oftálmica.

Mecanismo de acción: Los efectos antiinflamatorios de ketorolac pueden ser consecuencia de la inhibición periférica de la síntesis de prostaglandinas mediante el bloqueo de la enzima ciclooxigenasa. Las prostaglandinas sensibilizan los receptores del dolor, y su inhibición se cree que es responsable de los efectos analgésicos del ketorolac. La mayoría de los AINEs no modifican el umbral del dolor ni afectan a las prostaglandinas existentes, por lo que el efecto analgésico es más probablemente periférico. La antipiresis puede ocurrir a través de la dilatación periférica causada por una acción central sobre el hipotálamo. Esto se traduce en un flujo creciente de la sangre cutánea y pérdida subsiguiente de calor. Otros efectos debidos a la inhibición de las prostaglandinas son la disminución de la citoprotección de la mucosa gástrica, las alteraciones de la función renal, y la inhibición de la agregación plaquetaria. El ketorolac presenta una débil actividad como bloqueante anticolinérgico y alfa-adrenérgico.

Las gotas oftálmicas de ketorolac reducen la prostaglandina E2 en el humor acuoso secundaria a la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas. No causa efectos significativos sobre la presión intraocular.

Farmacocinética: El ketorolac se administra por vía oral, parenteral, o como una solución oftálmica. Las dosis parenterales y orales ocasionan perfiles farmacocinéticos similares. La absorción es rápida y completa, pero la forma intramuscular se absorbe más lentamente. Los alimentos disminuyen la velocidad, pero no la extensión de la absorción con la dosis oral.

La biodisponibilidad tras la administración oral es del 80 al 100%. Después de la administración oftálmica, la absorción sistémica es pequeña y las concentraciones séricas mínimas, pero detectables. Las concentraciones plasmáticas máximas después de la inyección intramuscular y de la administración oral se alcanzan a los 30-60 minutos y 1 hora, respectivamente. Después de la inyección intramuscular, el inicio de la analgesia se produce en 10 minutos, con una duración de acción de 6-8 horas. Tras la administración oral, la analgesia se produce en 30-60 minutos, con una duración de acción de 6-8 horas.

El ketorolac no parece distribuirse ampliamente. Se une en más del 99% a las proteínas del plasma. Este fármaco atraviesa la placenta y se distribuye en la leche materna en pequeñas cantidades. La semi-vida es de 3,5-9,2 horas en adultos jóvenes y 4,7-8,6 horas en los ancianos. La semi-vida puede prolongarse hasta 10 horas en pacientes con insuficiencia renal, siendo necesario un reajuste de la dosis.

El ketorolac se metaboliza por hidroxilación en el hígado para formar p-hidroxiketorolac, que tiene una potencia de menos del 1% del fármaco original. También se elimina por conjugación con ácido glucurónico. El ketorolac y sus metabolitos se excretan principalmente en la orina (91%), y el resto se elimina en las heces.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Para el tratamiento a corto plazo del dolor moderado incluyendo dolor en los huesos, dolor dental, artralgia, mialgia:

Administración ía intramuscular o intravenosa (en una sola dosis de tratamiento:):

• Adultos <65 años > = 50 kg: 60 mg IM o IV 30 mg.
• Adultos <50 kg, > = 65 años, y / o aquellos con función renal reducida: 30 mg IM o 15 mg IV.
• Adolescentes y niños 2-16 años: existe información limitada de este grupo de edad. Se han propuesto dosis de 0.4-1 mg/kg IM o IV. En un estudio que comparaba ketorolac y morfina para el dolor postoperatorio, la dosis media de ketorolac fue de 0,4 mg/kg IV

Administración intravenosa o intramuscular (dosis múltiples de tratamiento):

• Adultos < 65 años> 50 kg: 30 mg IM/IV cada 6 horas. La dosis máxima es de 120 mg/día. La terapia sistémica se debe administrar por no más de 5 días.
• Adultos > 65 años, < 50 kg, o aquellos con función renal reducida: 15 mg IM/IV cada 6 horas. La dosis máxima es de 60 mg / día. El tratamiento sistémico no debe prolongarse más de 5 días.
• Adolescentes, niños y bebés de 6 meses a 19 años: La seguridad no ha sido establecida. Se han descrito dosis habituales de mantenimiento de 0,5 mg / kg (rango de 0,17 a 1 mg / kg) cada 6 horas IM o IV. Se sugiere que las dosis sean bajas al principio y sean escaladas cuidadosamente.

Administración oral (terapia de continuación de IM/IV solamente):

• Adultos < 65 años: 20 mg por vía oral como primera dosis oral en los pacientes que recibieron una dosis única de 60 mg IM, una sola dosis de 30 mg IV, o 30 mg de dosis múltiples IM/IV . La dosis oral inicial debe ser seguida de 10 mg por vía oral cada 4-6 horas. La dosis máxima no debe exceder los 40 mg/día PO. La terapia sistémica se debe administrar por no más de 5 días.
• Adultos < 50 kg, > 65 años, y/o aquellos con función renal reducida: 10 mg por vía oral como primera dosis oral en pacientes que recibieron una dosis única de 30 mg IM dosis, o una dosis única IV de 15 mg, o 15 mg IM de dosis múltiples. La dosis oral inicial debe ser seguida de 10 mg por vía oral cada 4-6 horas.La dosis máxima no debe exceder los 40 mg/día PO. La terapia sistémica se debe administrar por no más de 5 días.
• Adolescentes y niños: El uso seguro y eficaz, no ha sido establecida.

Tratamiento de agudos, dolor de cabeza severo, incluida la migraña:

Administración intramuscular o intravenosa (en una sola dosis de tratamiento):

• Adultos <65 años: En diversos estudios, se han utilizado dosis de 60 mg de ketorolac intramuscular o 30 mg IV. Estudios independientes comparando ketorolac IM a la meperidina IM sugieren que el ketorolac debe ser administrada en una dosis única de 60 mg IM para el tratamiento de la migraña aguda.

Reducción del dolor ocular y fotofobia después de la cirugía refractiva incisional:

Administración oftálmica

• Adultos y niños > = 12 años: Una gota (0,25 mg) de solución oftálmica se instila en el ojo operado (s) cuatro veces al día como sea necesario para aliviar el dolor y fotofobia, hasta 3 días después de la cirugía.

Tratamiento de la conjuntivitis alérgica estacional:

Administración oftálmica

• Adultos y niños > = 12 años: Una gota (0,25 mg) de solución oftálmica se instila en el ojo operado (s) cuatro veces al día como sea necesario para aliviar el dolor y fotofobia, hasta 3 días después de la cirugía.

Tratamiento de la inflamación ocular postoperatoria después de la cirugía de cataratas:

Administración oftálmica:

• Adultos y niños > 12 años: Una gota de la solución oftálmica al 0,5% instilada en el ojo afectado (s) cuatro veces al día comenzando 24 horas después de la cirugía, y continuando durante 14 días.

Límites máximos de dosis:

• Adultos > 50 kg: 120 mg/día IV o 40 mg / día PO por no más de 5 días.
• Adultos de <50 kg y / o con aclaramiento de creatinina <30 ml / min: 60 mg / día IV o 40 mg / día PO por no más de 5 días.
• Ancianos: 60 mg/día IV o 40 mg/día PO por no más de 5 días.
• Adolescentes: el uso seguro y eficaz no se ha establecido (terapia sistémica).
• Niños: El uso seguro y eficaz, no ha sido establecida.

Pacientes con insuficiencia hepática: no se han publicado ajustes de la dosis en la insuficiencia hepática. Sin embargo se recomienda precaución cuando se usa ketorolac en esta población de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal: CrC l> = 30 ml/min: no es necesario ajustar la dosis. Aclaramiento de creatinina <30 ml / min: reducir las dosis máximas sistémicas en un 50%. La seguridad de ketorolaco en pacientes con creatinina sérica> 5 mg / dl no se ha establecido.

CONTRAINDICACIONES

El uso crónico de ketorolac puede provocar gastritis, úlcera con o sin perforación y/o sangrado, que pueden ocurrir en cualquier momento, a menudo sin síntomas anteriores. Por lo tanto, ketorolac está contraindicado en pacientes con antecedentes de enfermedad gastrointestinal activa incluyendo la úlcera péptica, colitis ulcerativa, o hemorragia gastrointestinal. Deben ser monitorizados de cerca los pacientes fumadores y/o alcohólicos.

La administración oral de ketorolac sólo debe precribirse como terapia de continuación de la terapia parenteral. El uso de ketorolac más de 5 días aumenta el riesgo de efectos adversos y no se recomienda.

Ketorolac debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática. Se han descrito reacciones hepáticas severas durante el tratamiento con ketorolac, y los pacientes con insuficiencia hepática tienen un mayor riesgo de estas complicaciones. Pueden producirse igualmente elevaciones en las pruebas de la función hepática. El ketorolac debe ser descontinuado si las enzimas hepáticas elevadas persisten o empeoran, o si aparecen signos o síntomas de enfermedad hepática.

La mayoría de los AINEs, incluyendo el ketorolac, se metabolizan en el hígado y su acumulación, en caso de ocurrir, aumenta el riesgo de toxicidad. El ketorolac y sus metabolitos se excretan por vía renal, pudiendo producirse una acumulación de los mismos en pacientes con insuficiencia renal, con el consiguiente aumento del riesgo de una potencial toxicidad renal. El ketorolac no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal o deshidratación avanzada y debe utilizarse con precaución en pacientes con enfermedad renal. Como con otros AINEs, el ketorolaco puede precipitar una insuficiencia renal a través de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. Los pacientes con enfermedad renal, enfermedad hepática, insuficiencia cardíaca congestiva, diabetes mellitus, lupus eritematoso sistémico, tratados con diuréticos o fármacos nefrotóxicos o con deshidratación o depleción de volumen, así como los ancianos están en mayor riesgo de esta reacción.

Algunas condiciones tales como edema periférico, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión o pueden exacerbarse con el tratamiento con ketorolac, porque la retención de líquidos se ha observado en algunos pacientes.

El ketorolac no se recomienda en pacientes que han experimentado una reacción de hipersensibilidad grave a la aspirina y otros los salicilatos, con síntomas tales como angioedema, rinitis grave, broncoespasmo o shock, ya que se produce aproximadamente un 5% de sensibilidad cruzada que entre la aspirina y los AINEs. Las reacciones leves a la aspirina no son contraindicaciones para la terapia con ketorolac. Los pacientes pólipos nasales, asma, urticaria y reacciones alérgicas inducidas por aspirina tienen el mayor riesgo de broncoconstricción o anafilaxiso y no deben recibir el ketorolac. El ketorolac debe utilizarse con precaución en pacientes con coagulopatía preexistente debido al efecto del fármaco sobre la función plaquetaria y la respuesta vascular a las hemorragias. El ketorolac está contraindicado en pacientes con un trastorno de la coagulación (por ejemplo, diátesis hemorrágica, hemostasia incompleta) o con enfermedad cerebrovascular.

Los AINEs deben utilizarse con precaución en pacientes con inmunosupresión o neutropenia tras la quimioterapia mielosupresora. Los AINEs pueden enmascarar los signos de infección, como fiebre o dolor en los pacientes con supresión de la médula ósea.

El ketorolac está contraindicado como analgésico profiláctico antes de una cirugía mayor, para su uso durante la cirugía, o durante el parto. Las inyecciones intramusculares deben administrarse con precaución a los pacientes que recibieron ketorolac. En efecto, las inyecciones intramusculares pueden causar sangrado, moretones o hematomas debido a los efectos secundarios del ketorolac sobre las plaquetas. Si se presentan estos síntomas, el ketorolac IM debe ser retirado. Los tratamientos dentales se deben realizar antes de iniciar el tratamiento ketorolac, debido al riesgo potencial incrementado de sangrado. Los pacientes deben ser instruidos en la correcta higiene bucal.

El ketorolac está contraindicado para administración epidural o intratecal, debido a su contenido de alcohol de la preparación parenteral.

El uso de los AINEx durante la segunda mitad del embarazo no se recomienda debido a posibles efectos adversos para el feto resultante de inhibición de las prostaglandinas, como el cierre prematuro del ductus arterioso, disfunción renal, disfunción de las plaquetas, sangrado gastrointestinal y perforación.

El ketorolac se clasifica dentro de categoría de riesgo D durante el tercer trimestre y debe usarse durante el primer y segundo trimestre sólo cuando sea claramente necesario. La preparación oftálmica de ketorolaco se clasifica dentro de la categoría C. Sin embargo, debido a que una pequeña cantidad de solución oftálmica se absorbe sistémicamente, el uso durante la última etapa del embarazo debe ser evitado. El ketorolac se distribuye en la leche materna en pequeñas cantidades. Se recomienda precaución al usar ketorolac durante la lactancia debido a los posibles efectos adversos para el lactante de la inhibición de las prostaglandinas inducida por AINEs.Sin embargo, no ha habido problemas documentados durante la lactancia con la preparación oftálmica .

La solución oftálmica de ketorolac contiene cloruro de benzalconio, que puede ser absorbido por los lentes de contacto blandas. Por lo tanto, esta formulación está contraindicada en los pacientes que utilicen uso de lentes de contacto blandas.

INTERACCIONES

Es posible un aumento de los efectos adversos gastrointestinales son posibles si el ketorolac se usa con otros AINEs, etanol, corticosteroides o salicilatos. Además, la administración concomitante de salicilatos y ketorolac se ha traducido en una reducción de la unión a proteínas y un aumento del doble de los niveles plasmáticos de ketorolac.

Debido a que los AINEs pueden causar sangrado gastrointestinal, inhibir la agregación plaquetaria, y prolongar el tiempo de sangrado, se puede observar efectos aditivos en los pacientes tratados con antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes o agentes trombolíticos cuando se inicia un tratamiento con ketorolac.

No se ha observado una interacción clínicamente significativa entre el ketorolac y la warfarina, a pesar de se que se ha reportado una prolongación del tiempo de protrombina con la administración simultánea de AINE warfarina y otros AINES. Por lo tanto, se recomienda durante y poco después del uso concomitante de ketorolaco y la warfarina una estrecha vigilancia sobre los niveles de la protrombina.

El ajo, Allium sativum, el jengibre, Zingiber officinale, y el ginkgo, Ginkgo biloba, también tienen efectos clínicamente significativos sobre la agregación plaquetaria que llevan a a un aumento potencial del riesgo de sangrado cuando se usan con AINEs.

Un mayor riesgo de sangrado puede ocurrir cuando se utilizan AINEs con agentes que causan trombocitopenia clínicamente significativa debida a la disminución de la agregación plaquetaria.

Puede ocurrir interacciones notables con agentes antineoplásicos mielosupresores, globulina antitimocítica y cloruro de estroncio-89.

La administración concomitante de cidofovir y AINES está contraindicada debido a la posibilidad de aumentar la nefrotoxicidad. Los AINEs se debe suspender 7 días antes de comenzar cidofovir.

Las concentraciones de litio pueden aumentar el tratamiento con ketorolac, con el consiguiente aumento de la toxicidad. Los niveles de litio deben ser monitorizados cuidadosamente en pacientes que reciben tratamiento con ketorolac.

La administración concomitante de ketorolac con probenecid puede aumentar las concentraciones plasmáticas del antiinflamatorio debido a una a disminución de su aclaramiento. La semi-vida de eliminación del ketorolac casi se duplica durante la administración concomitante de probenecid. No se recomienda el uso simultáneo de estos agentes.

El ketorolac inhibe las prostaglandinas renales y puede potenciar la nefrotoxicidad de la ciclosporina.

Los AINEs pueden reducir la eliminación de metotrexato, lo que resulta en niveles de metotrexato elevados y prolongados en suero. Se han producido complicaciones graves o mortales cuando los AINEs se administraron a pacientes que recibieron altas dosis de metotrexato. La función renal debe ser monitorizada durante la terapia inicial o cuando la dosis de AINEs aumenta.

Los AINEs pueden disminuir los efectos diuréticos, natriuréticos y antihipertensivos de los diuréticos mediante la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. La administración concomitante de AINE con diuréticos, especialmente triamterene, también puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal secundaria a la disminución del flujo sanguíneo renal.

El ketorolac parenteral reduce el efecto diurético de la furosemida en un 20%. Los pacientes deben ser monitorizados para detectar cambios en la eficacia de su tratamiento con diuréticos y los signos y síntomas de insuficiencia renal.

El uso concomitante de ketorolac y medicamentos ahorradores de potasio, como el triamterene o la espironolactona, puede provocar hiperpotasemia. El ketorolac puede reducir la eficacia de otros agentes antihipertensivos tales como los beta-bloqueantes y los inhibidores de le ECA, tal vez como resultado de su efecto sobre la síntesis de prostaglandinas renales.

El ketorolac parenteral puede aumentar el efecto relajante muscular de los relajantes no despolarizantes del músculo esquelético. Aunque este efecto no ha sido confirmado en ensayos clínicos controlados, se debe tener precaución durante la administración concomitante de ketorolac con estos agentes.

Los datos preclínicos sugieren que los agentes que inhiben la síntesis de prostaglandinas, como los AINEs podría disminuir la eficacia de la terapia fotodinámica con verteporfina o porfímero.

La indometacina, y posiblemente otros AINEs, pueden reducir el efecto hipotensor de los inhibidores de la ECA. Estos fármacos reducen la presión arterial y aumentan la excreción urinaria de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática. Estos efectos pueden ser abolidos como consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas endógenas por los AINEs en sujetos con bajos niveles de renina. En algunos pacientes con la función renal comprometida tratados con AINEs, la administración conjunta de inhibidores de la ECA (por ejemplo, enalapril y lisinopril) puede resultar en un mayor deterioro de la función renal. Estos efectos suelen ser reversibles. Se recomienda, por tanto la monitorización de la presión arterial y de la función renal cuando un AINE se administre a un paciente que está tomando un inhibidor de la ECA.

En un estudio retrospectivo, las mujeres que toman AINEs concomitantemente con alendronato tenían un riesgo 70% mayor de desarrollar un evento adverso GI, como úlcera gástrica. En contraste, el tratamiento concomitante con corticosteroides no se asoció con un mayor riesgo de efectos adversos gastrointestinales

REACCIONES ADVERSAS

El ketorolac está indicado sólo para uso a corto plazo (hasta 5 días) en el tratamiento del dolor moderadamente grave. La administración oral de ketorolac sólo se prescribir como continuación de la terapia parenteral. El uso de ketorolac más de 5 días aumenta el riesgo de efectos adversos. Los efectos adversos más frecuentemente reportados son gastrointestinales, como dolor abdominal (13%), dispepsia (12%) y náuseas/vómitos (12%). Menos frecuentes son la diarrea (9.3%), estreñimiento, estomatitis, y flatulencia (1.3%). La mayoría de estas reacciones se producen con más frecuencia con la administración oral que con la administración IM. Las reacciones graves gastrointestinales se presentan en menos del 1% de los pacientes e incluyen gastritis, úlcera péptica, sangrado gastrointestinal y perforación del tracto digestivoI. El riesgo de reacciones adversas gastrointestinales aumenta en los ancianos o en pacientes que reciben medicamentos de más de 5 días.

La incidencia de sangrado también puede verse afectada por el ketorolac, debida la disminución de la agregación plaquetaria. También se han comunicado hemorragias postoperatorias. En diciembre de 1993, las autoridades francesas suspendieron el uso de ketorolac parenteral debido a esta reacción adversa

Las reacciones hematológicas incluyen púrpura, trombocitopenia y anemia. Una disminución transitoria de la hemoglobina y hematocrito ha sido reportada con otros AINEs. Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse a intervalos regulares en pacientes que tienen concentraciones de hemoglobina inicialmente bajo. Además, la concentración de hemoglobina y el hematocrito se debe determinar si se presentan signos o síntomas de anemia.

Las reacciones adversas sobre SNC se presentan en el 23% de los pacientes que recibieron ketorolac. El dolor de cabeza es el efecto más frecuente (17%). También son frecuentes los mareos o somnolencia (3-14%)s. Otros efectos adversos sobre el SNC son mucho menos comunes. Raras veces se ha comunicado dolor de cabeza en pacientes tratados con ketorolaco oftálmico.

La sudoración ocurre en un 1-3% de los pacientes tratados con ketorolac IM. Las erupciones cutáneas (sin especificar) ocurren con mayor frecuencia con la administración oral (1-3%), y el prurito es común tanto en la administración por vía oral y IM (3-9%). La dermatitis exfoliativa ocurre con poca frecuencia (<1%), pero si se presenta obliga a la discontinuación del fármaco. En el l 1-3% de los pacientes que toman AINEs se han reportado rash maculopapular y urticaria. Otras reacciones dermatológicas menos frecuentes, incluyen erupción cutánea ampollar y necrólisis epidérmica tóxica.

La insuficiencia renal asociada con la administración oral incluye la insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda y nefritis (<1%). El deterioro de la función renal puede ser consecuencia de la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. Se han reportado azotemia transitoria y la aumento de la creatinina sérica en un 2-3% de los pacientes que reciben tratamientos a a largo plazo por vía oral. Los AINEs se asocian con efectos adversos renales, incluyendo necrosis papilar renal, síndrome nefrótico, hematuria, proteinuria y nefritis intersticial. La incidencia de estas reacciones es baja, pero pueden ser graves.

La elevación de las enzimas hepáticas tiene lugar hasta en un 15% de los pacientes tratados con AINEs. Se han observado elevaciones de más de tres veces el límite superior de lo normal en menos de 1% de los pacientes que recibieron ketorolac. Anormalidades de la función hepática o hepatotoxicidad clínica se han reportado en menos del 1% de los pacientes. El ketorolac debe ser descontinuado si las enzimas hepáticas elevadas persisten o empeoran, o si presentan signos o síntomas de enfermedad hepática

Se ha reportado edema periférico en el 3.9% de los pacientes tratados con ketorolac. El ketorolac debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva u otras enfermedades que predisponen a la retención de líquidos.

Los efectos adversos más frecuentes tras la administración oftálmica de ketorolac son dolor ocular transitorio que consiste en escozor y ardor en la instilación, lo que ocurre en aproximadamente el 20% de los pacientes. Otros efectos adversos que ocurren en el 1-10% de los pacientes incluyen irritación ocular, reacciones alérgicas, infección ocular superficial, queratitis superficial, inflamación ocular, edema corneal, e iritis. Otras reacciones adversas reportadas raramente con el uso de ketorolac oftálmico incluyen visión borrosa, infiltrados corneales, úlcera corneal, y la xeroftalmía (sequedad ocular).

PRESENTACIONES

KETOROLACO TROMETAMOL ABAX, amp. 30 mg/ml

KETOTOLACO TROMETAMOL DOMAC. amp. 30 mg/ml, comp. 10 mg

TORADOL, amp. 30 mg/ml, comp. 10 mg/ml

ACULAR: sol. oftálmica al 0.5%

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